Review
© 2008 Instytut Psychiatrii i Neurologii
Pacjenci po udarze niedokrwiennym mózgu nale¿¹ do grupy o podwy¿szonym ryzyku ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (¯ChZZ). Grupê szczególnego ryzyka stanowi¹ pacjenci z niedow³adami koñczyn dolnych, nie bêd¹cy w sta-nie siê poruszaæ. Wed³ug ró¿nych danych problem ten do-tyczy od 10 do 50% pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu. Istnieje szereg metod laboratoryjnych i obrazowych stosowanych w celu wykrycia zakrzepicy ¿y³ g³êbokich, jak: flebografia, badanie ultrasonograficzne, pletyzmogra-fia, magnetyczny rezonans j¹drowy (MRI), ocena poziomu D-dimerów. Wczesne wykrycie, prawid³owo przeprowa-dzona profilaktyka i wdro¿one odpowiednie leczenie u tych pacjentów zmniejszaj¹ ryzyko zatorowoci p³ucnej. PATOFIZJOLOGIA
Podane przez Virchowa w 1858 roku 3 g³ówne przyczy-ny zakrzepicy: uszkodzenie ciaprzyczy-ny naczynia, zwolnienie przep³ywu krwi i zwiêkszona krzepliwoæ krwi s¹ ci¹gle uwa¿ane za przyczynê formowania zakrzepów w naczyniach
w naczyniach ¿ylnych [1]. Zakrzepy sk³adaj¹ siê g³ównie z w³ókien fibryny, krwinek czerwonych i p³ytek krwi. Formo-wanie zakrzepów w ¿y³ach rozpoczyna siê zazwyczaj od kie-szonek zastawek i narasta w kierunku proksymalnym. U 50% pacjentów w ci¹gu 3 miesiêcy nastêpuje samoistna rekanali-zacja poprzez lizê zakrzepu [2]. U pacjentów po pierwszym w ¿yciu epizodzie zakrzepicy ¿y³ g³êbokich ryzyko roczne ponownego wyst¹pienia zakrzepicy wynosi 515% z ³¹cz-nym prawdopodobieñstwem po 4 latach 25%.
ZAKRZEPICA ¯Y£ G£ÊBOKICH KOÑCZYN DOLNYCH
Od lat 70. ubieg³ego wieku do chwili obecnej opubliko-wano szereg danych potwierdzaj¹cych, ¿e zakrzepica ¿y³ g³êbokich (Z¯G) jest zjawiskiem czêstym u pacjentów po udarze mózgu. Sporód tej grupy szczególnym ryzykiem obci¹¿one s¹ osoby z niedow³adami koñczyn i unieruchomio-ne. Wed³ug niektórych autorów, oceniaj¹cych poziom radio-aktywnie znaczonego fibrynogenu czêstoæ wystêpowania
Profilaktyka przeciwzakrzepowa
i leczenie ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
u pacjentów z udarem mózgu
Venous thromboembolism prevention and treatment in stroke patients JAN BEMBENEK1, 2
Z: 1. Katedry i Zak³adu Farmakologii Dowiadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2. II Kliniki Neurologicznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawa
STRESZCZENIE
Cel. ¯ylna choroba zatorowo zakrzepowa (¯ChZZ) to powa¿ne powik³anie unieruchomienia po udarze mózgu. Znajomoæ jej obja-wów pozwala wczenie wdro¿yæ odpowiednie leczenie. Artyku³ ten ma na celu przedstawiæ aktualne pogl¹dy dotycz¹ce tego zagadnienia. Pogl¹dy. Istnieje wiele metod diagnostycznych laboratoryjnych i obrazowych stosowanych w wykrywaniu ¿ylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. W prewencji tego powik³ania udaru mózgu stosowanych jest wiele metod farmakologicznych i mechanicznych. Leczenie ¯ChZZ wymaga znajomoci prawid³owych schematów postêpowania. Od czasu pierwszych artyku³ów, które pojawi³y siê w latach 70-tych XX wieku do chwili obecnej opublikowano szereg nowych dotycz¹cych tej problematyki u pacjentów po udarze mózgu.
Wnioski. U pacjentów po udarze mózgu nale¿y rozwa¿yæ mo¿liwoæ wyst¹pienie powik³añ zakrzepowo-zatorowych. Prawid³owe stosowanie metod profilaktycznych, wczesne wykrywanie i prawid³owe leczenie powik³añ zakrzepowo-zatorowych zmniejsza miertelnoæ. SUMMARY
Background. Venous thromboembolism (VTE) is a serious complication of immobilization after stroke. Knowledge about VTE symptoms is necessary to initiate early treatment. The aim of this article is to overview recent approaches to this issue.
Views. Many methods, including laboratory tests and imaging techniques, are used in VTE diagnostics. Both pharmacological and mechanical methods are used in the prevention of this post-stroke complication. The treatment of VTE requires knowledge of appropriate management procedures. Since the first articles that appeared in the 1970s many new papers on VTE in post-stroke patients have been published.
Conclusions. In stroke patients the risk of VTE complication should be considered. Adequate prevention methods, early detection and proper treatment of venous thromboembolic complications reduce mortality rate.
S³owa kluczowe: zakrzepica ¿y³ g³êbokich / udar mózgu / profilaktyka / leczenie Key words: deep vein thrombosis / stroke / prevention / treatment
zakrzepicy u pacjentów z pora¿eniem po³owiczym bêd¹cym wynikiem udaru mózgu siêga 50% [3, 4]. W badaniach przeprowadzonych przy u¿yciu magnetycznego rezonansu j¹drowego sugerowano wystêpowanie zakrzepicy u 42% pacjentów w przeci¹gu 3 tygodni od udaru mózgu. Badania w których wykorzystywano ultrasonografiê dopplerowsk¹ w celu wykrycia Z¯G, sugeruj¹ mniejsz¹ czêstoæ wystê-powania Z¯G oko³o 10% [5].
Ciekawe wyniki przedstawili autorzy badania przeprowa-dzonego w 2006 roku w Singapurze [6]. Do badania kwalifi-kowano chorych: (1) z udarem niedokrwiennym rozpozna-nym do 48 godzin od pocz¹tku objawów przez neurologa na podstawie objawów klinicznych i badania tomografii kompu-terowej (CT) lub MRI, (2) niedow³ad koñczyny dolnej w ska-li udarowej NIH≥1. W badaniu udzia³ wziê³o 49 mê¿czyzn i 62 kobiety. Pacjentów bada³o 3 radiologów za pomoc¹ uciskowego testu USG Dopplera ¿y³ koñczyn dolnych w cza-sie od 01.06.2002 do 31.12.2002. Badania przeprowadzano w przedziale 710 dni od udaru i w 2530 dni po uda-rze niedokrwiennym mózgu. Z¯G wykryto u 30% pacjen-tów w przedziale 710 dni od udaru i u 45% pacjenpacjen-tów w 2530 dni po udarze niedokrwiennym mózgu.
ZATOROWOÆ P£UCNA
Najpowa¿niejszym powik³aniem Z¯G, którego mo¿na unikn¹æ, jest zatorowoæ p³ucna (ZP) [7, 8]. Objawiaj¹ca siê klinicznie zatorowoæ p³ucna wystêpuje z ró¿n¹ czêsto-ci¹ wed³ug przeprowadzonych prospektywnych badañ od 1 do 16% pacjentów z udarem niedokrwiennym. [8, 9]. Obecnie szacuje siê, ¿e u 2% pacjentów hospitalizowanych z powodu udaru mózgu wystêpuje zatorowoæ p³ucna [10]. Jak podaje Wardlaw i wsp. u 50% pacjentów, którzy umie-raj¹ z powodu udaru mózgu, wykazano cechy ZP w bada-niach autopsyjnych [1]. Trudno jest jednak oceniæ jak czêsto i na ile ZP przyczyni³a siê do mierci tych pacjentów. Now-sze badania wskazuj¹ na mniejsz¹ czêstoæ wystêpowania zatorowoci p³ucnej u pacjentów umieraj¹cych z powodu udaru mózgu rzêdu 27% [11].
Od czasu publikacji czêci z tych artyku³ów zmieni³ siê jednak sposób postêpowania z pacjentem po udarze niedo-krwiennym mózgu. Przegl¹daj¹c pimiennictwo dotycz¹ce Z¯G czytelnik mo¿e natkn¹æ siê na okrelenia proksymal-na, czy dystalna. Je¿eli Z¯G dotyczy ¿y³ poni¿ej ¿y³y pod-kolanowej, to wówczas mówimy o zakrzepicy dystalnej, z kolei powy¿ej tej ¿y³y, mówimy o zakrzepicy w odcinku proksymalnym. Wielu autorów zalicza do grupy zakrzepi-cy odcinka proksymalnego, tak¿e wystêpuj¹c¹ w chorobach nowotworowych miednicy ma³ej i jamy brzusznej zakrze-picê ¿y³y g³ównej dolnej oraz zakrzezakrze-picê ¿y³ g³êbokich miednicy ma³ej.
Najwiêksze ryzyko zatorowoci p³ucnej zwi¹zane jest z zakrzepic¹ odcinka proksymalnego, która nawet w 36% mo¿e prowadziæ do ZP. Najczêciej do wyst¹pienia ZP do-chodzi pomiêdzy 2 a 4 tygodniami od udaru mózgu. Nasi-lenie objawów klinicznych zale¿y od liczby i kalibru na-czyñ zajêtych przez materia³ zatorowy. Objawami, które powinny zawsze kierowaæ mylenie w kierunku podejrze-nia ZP to: pojawienie siê wczeniej nie wystêpuj¹cej dusz-noci lub zaostrzenia przewlek³ej, kaszel, krwioplucie, ból
w klatce piersiowej, który mo¿e mieæ dwojaki charakter albo jest to ból op³ucnowy (k³uj¹cy, nasilaj¹cy siê przy ruchach klatki piersiowej i przy g³êbokim oddychaniu) albo ból wieñcowy, który wystêpuje w okolicy przedsercowej. Innymi doæ czêstymi objawami s¹ omdlenia i zas³ab-niêcia. W badaniu przedmiotowym stwierdza siê tachykar-diê, tachypnoe, cinienie rozkurczowe krwi <90 mmHg. W przypadku podejrzenia ZP powinno siê wykonaæ bada-nia obrazowe. W wykonanym badaniu RTG klatki piersio-wej mo¿emy siê spodziewaæ powiêkszenia sylwetki serca, niedodmy, uniesienia przepony, obecnoci p³ynu w op³uc-nej, rzadziej zubo¿enia rysunku p³uc, zawa³u p³uca, obrzê-ku p³uc. Takie wyniki mog¹ nasuwaæ podejrzenie zatoru i powinny sk³aniaæ do dalszej diagnostyki.
Jedn¹ z podstawowych metod stosowan¹ w celu rozpo-znawania zatorowoci p³ucnej jest arteriografia p³ucna. Ju¿ w jednorazowej projekcji mo¿na stwierdziæ ubytki w prze-p³ywie lub ca³kowite jego zamkniêcie, a wynik ujemny pozwala jednoznacznie na odst¹pienie od leczenia przeciw-zakrzepowego.
Scyntygrafia p³uc jest obecnie najczêciej wykonywa-nym badaniem w diagnostyce zatorowoci p³ucnej. Jest mniej inwazyjna ni¿ arteriografia, a przy prawid³owym wy-niku daje bardzo zbli¿one wartoci diagnostyczne.
Tomografia komputerowa, rozumiana jako angio-TK lub spiralna tomografia komputerowa jest bardzo obiecu-j¹cym badaniem. Badanie to jest szczególnie przydatne w orodkach, które nie maj¹ mo¿liwoci wykonywania scyntygrafii. Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e ujemny wynik nie pozwala jednoznacznie na odst¹pienie od leczenia przeciw-zakrzepowego.
W badaniu EGK, w przypadku zatorowoci p³ucnej mo-¿emy siê spodziewaæ wyd³u¿enia odstêpu P-Q i bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia. Z badañ laborato-ryjnych wa¿ne w diagnostyce zatorowoci jest oznaczenie stê¿enia D-dimerów. Ich prawid³owe stê¿enie z wysokim prawdopodobieñstwem wyklucza mo¿liwoæ wie¿ego pro-cesu zakrzepowego.
Generalnie saturacja krwi jest obni¿ona, ale pamiêtaæ nale¿y, ¿e nawet do 20% pacjentów mo¿e mieæ prawid³ow¹ saturacjê krwi.
Przy podejrzeniu ZP zawsze nale¿y wykonaæ badania w kierunku Z¯G. Pamiêtaæ nale¿y, ¿e pacjent z niskim prawdopodobieñstwem ZP, brakiem obecnoci Z¯G i bra-kiem objawów w badaniach obrazowych p³uc ma niskie prawdopodobieñstwo ZP.
DIAGNOSTYKA
Z¯G i ZP cechuje niewiele swoistych objawów, a roz-poznawanie na podstawie objawów klinicznych nie powinno mieæ miejsca. Niekiedy zgon spowodowany zatorem têtnicy p³ucnej jest pierwszym objawem Z¯G.
Do czynników ryzyka, które nale¿y uwzglêdniæ podej-rzewaj¹c u pacjenta Z¯G, zalicza siê:
d³ugotrwa³e unieruchomienie starszy wiek
udar mózgu lub pora¿enie
przebyta Z¯G w przesz³oci oty³oæ
¿ylaki
obecnoæ cewnika w ¿yle g³ównej niewydolnoæ serca
ci¹¿a i stosowanie estrogenów zespó³ nerczycowy
Znane s¹ te¿ zaburzenia homeostazy usposabiaj¹ce do wyst¹pienia Z¯G:
dysfibrynogenemia
opornoæ na aktywowane bia³ko C (czynnik V Leiden) obecnoæ przeciwcia³ antyfosfolipidowych
(antykar-diolipinowych i antykoagulantu toczniowego) zmniejszone stê¿enie plazminogenu i jego aktywatorów niedobór lub dysfunkcja antytrombiny II, bia³ka C,
bia³ka S lub kofaktora II heparyny hiperhomocysteinemia
ma³op³ytkowoæ immunologiczna zale¿na od hepa-ryny (HIT)
choroby mieloproliferacyjne, takie jak nadp³ytkowoæ pierwotna i czerwienica prawdziwa.
U niektórych pacjentów czynniki ryzyka mog¹ siê su-mowaæ i u tych pacjentów nale¿y zachowaæ szczególn¹ ostro¿noæ.
Diagnostyka ¯ZG nale¿y do bardzo trudnych, gdy¿ nie-kiedy przebiega ona ca³kowicie bezobjawowo, a objawy, nawet je¿eli wyst¹pi¹, s¹ niespecyficzne. Wydaje siê, ¿e przypadki objawowej Z¯G mog¹ stanowiæ czubek góry lodowej tego problemu.
Je¿eli chodzi o objawy kliniczne to nale¿y do nich zali-czyæ:
obrzêk koñczyny ból spoczynkowy bolesnoæ uciskow¹
objaw Homansa (ból w czasie grzbietowego zgiêcia stopy)
objaw Mozesa (znacznie napiêta i bolesna czêæ koñ-czyny dolnej)
zmiana zabarwienia skóry koñczyny (zaczerwienienie) nadmierne wype³nienie ¿y³ z uk³adu powierzchownego Sporód badañ obrazowych, z³otym standardem na-dal pozostaje zaproponowane przez Rabinova i Paulina badanie flebograficzne. Jest ono punktem odniesienia dla innych metod, jednak¿e ograniczenia takie jak: inwazyjnoæ tego badania, znaczny koszt i niemo¿noæ powtarzania spra-wia, i¿ nie mo¿e to byæ metoda monitorowania skutecz-noci leczenia.
Badaniem, które wychodzi z u¿ycia jest pletyzmografia impedancyjna. W badaniu tym ocenia siê zmiany impedancji elektrycznej zwi¹zane z obecnoci¹ skrzepliny w naczyniu. Niewystarczaj¹ca czu³oæ tej metody w wykrywaniu zakrze-picy odcinka zarówno proksymalnego, jak i dystalnego spra-wia, ¿e stosuje siê j¹ niezwykle rzadko.
Bardzo du¿¹ czu³oæ i swoistoæ w badaniu Z¯G od-cinka proksymalnego wykazuje MRI, jednak¿e znaczny
koszt wyklucza jego zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. Pamiêtaæ tak¿e nale¿y, ¿e jego przydatnoæ i zna-czenie w wykrywaniu Z¯G nie zosta³y jeszcze w pe³ni po-twierdzone [12].
Oznaczanie poziomu D-dimerów, bêd¹cych produktami degradacji fibrynogenu jest bardzo czu³ym, ale ma³o spe-cyficznym testem w diagnostyce Z¯G [13]. Pamiêtaæ na-le¿y, ¿e stê¿enie D-dimerów mo¿e byæ podwy¿szone tak¿e w innych przypadkach jak: stan zapalny, nowotwór, czy po zabiegach operacyjnych. Jednak¿e wed³ug aktualnej wiedzy badanie to mo¿e byæ u¿ywane w celu potwierdze-nia Z¯G a jego czu³oæ sprawia, ¿e podwy¿szone wartoci D-dimerów mog¹ byæ wskazówk¹ do podjêcia decyzji o wykonaniu badañ obrazowych [14, 15]. Stê¿enie D-di-merów <500 ng/mL wyklucza z du¿ym prawdopodobieñ-stwem zarówno Z¯G, jak i ZP.
Wysoce przydatna do wykrywania zakrzepicy zloka-lizowanej w miednicy ma³ej i jamie brzusznej jest tomo-grafia komputerowa. Badanie to umo¿liwia ró¿nicowanie tzw. starych skrzeplin od nowych. Przy u¿yciu tomo-grafii komputerowej mo¿na tak¿e niejednokrotnie wykazaæ przyczynê zakrzepicy: np. ucisk na naczynie przez guz lub torbiel.
Badaniem dostatecznie czu³ym i swoistym w wykrywa-niu Z¯G a tak¿e nieinwazyjnym, tanim i powtarzalnym jest u pacjentów symtomatycznych badanie tzw. Doppler du-plex [16]. Badanie to stanowi skojarzenie dwuwymiarowej ultrasonografii z wykorzystaniem zjawiska Dopplera i zna-kowania przep³ywu krwi przy u¿yciu koloru. W wykrywa-niu Z¯G wykorzystuje siê tak¿e ocenê podatnoci naczyñ ¿ylnych na ucisk, jaki badaj¹cy wywo³uje uciskaj¹c g³o-wic¹ na naczynie poprzez skórê. Badanie to jest coraz czê-ciej i chêtniej wykonywane, gdy¿ cechuje je czu³oæ rzêdu 97100% i specyficznoæ rzêdu 9899% w wykrywaniu za-krzepicy odcinka proksymalnego [17]. U pacjentów obja-wowych jest to badanie wystarczaj¹co czu³e i co wa¿ne po-wtarzalne, a z racji nieinwazyjnoci staje siê ono badaniem z wyboru wykonywanym w celu potwierdzenia diagnozy Z¯G [18]. Pamiêtaæ jednak nale¿y, ¿e u asymtomatycznych pacjentów czu³oæ tego badania jest szacowana od 42% do 70%. Dok³adnoæ badania ultrasonograficznego w wykrywa-niu zakrzepicy odcinka dystalnego jest mniejsza czu³oæ wynosi oko³o 70%, a specyficznoæ oko³o 60%. Mniejsza czu³oæ niesie ryzyko fa³szywie negatywnych wyników ba-dañ, podczas gdy mniejsza specyficznoæ mo¿e byæ przy-czyn¹ niepotrzebnego w³¹czania leczenia.
Nale¿y pamiêtaæ, i¿ wczesne rozpoznanie i prawi-d³owe leczenie s¹ podstaw¹ do unikniêcia odleg³ych na-stêpstw, takich jak zespó³ pozakrzepowy, czy nawroty Z¯G w przysz³oci.
PROFILAKTYKA
Istniej¹ dwie grupy metod profilaktyki Z¯G: fizyczne i farmakologiczne.
Do metod fizycznych zaliczyæ nale¿y aktywnoæ fizycz-n¹, noszenie poñczoch elastycznych o stopniowanym ucis-ku (TED) i stosowanie aparatów powoduj¹cych sekwencyj-nie powtarzany, przerywany ucisk pneumatyczny koñczyn dolnych.
Od wielu lat znany jest fakt mniejszej liczby powik³añ zakrzepowo-zatorowych u pacjentów wczenie uruchamia-nych po zabiegach chirurgiczuruchamia-nych. Z pewnoci¹ prawid³o-woæ ta dotyczy tak¿e pacjentów po udarach mózgu.
Stosowanie poñczoch uciskowych o stopniowanym ucisku wi¹¿e siê z mniejsz¹ iloci¹ powik³añ zakrzepowo zatorowych. Opublikowano co najmniej 2 systematyczne przegl¹dy randomizowanych badañ klinicznych potwier-dzaj¹ce ich skutecznoæ u pacjentów w okresie oko³oopera-cyjnym [19, 20]. W opublikowanym przez Wellsa i wsp. w 1994 roku przegl¹dzie autorzy wskazuj¹ na redukcjê ry-zyka Z¯G u pacjentów operowanych o 68% (95% przedzia³ ufnoci 5373%). Agu i wsp. stwierdzaja 53% (95% prze-dzia³ ufnoci 383%) redukcjê zatorowoci p³ucnej sporód 1466 pacjentów zakwalifikowanych do 12 badañ.
Badañ dotycz¹cych stosowania poñczoch uciskowych u pacjentów po udarze mózgu jest niewiele. Opublikowano tylko jedno badanie dotycz¹ce tego problemu [21]. W tym ma³ym jednoorodkowym badaniu 98 pacjentów podzielo-no na 3 grupy: poddawanych rutypodzielo-nowej opiece, rutypodzielo-nowa opieka plus poñczochy Kendall TED i rutynowa opieka plus poñczochy Brevett TX. W trakcie randomizacji u 9 z 97 pa-cjentów (9%) wykryto zakrzepicê badaniem USG Doppler, a u kolejnych piêciu wykryto Z¯G w przedziale 59 dni. U tych 14 z 97 (14%) pacjentów wykryto Z¯G w przeci¹gu 10 dni od udaru. Sporód tych piêciu pacjentów, u których Z¯G wykryto po randomizacji, 4 nale¿a³o do grupy nie stosuj¹cej poñczoch uciskowych. 15 sporód 65 pacjen-tów przydzielonych do grupy nosz¹cej poñczochy pe³nej d³ugoci (od kostki do pachwiny) i 10 sporód 32 pacjen-tów nie nosz¹cych poñczoch zmar³o lub mia³o wykryt¹ badaniem USG Doppler zakrzepicê (OR 0,66, 95% prze-dzia³ ufnoci 0.261.70). Niestety to badanie by³o zbyt ma³e aby pokazaæ istotn¹ statystycznie ró¿nicê pomiêdzy grupami stosuj¹cymi poñczochy elastyczne lub nie. Ko-nieczne s¹ wiêc dalsze badania oceniaj¹ce skutecznoæ poñ-czoch uciskowych w zapobieganiu Z¯G u pacjentów po udarze mózgu.
Pamiêtaæ jednak nale¿y, ¿e stosowanie poñczoch uci-skowych ma pewne ograniczenia: nie mo¿na ich stosowaæ u pacjentów z chorobami têtnic obwodowych, cukrzyc¹ i neuropati¹ obwodow¹, gdy¿ u tych pacjentów istnieje ryzyko wyst¹pienia martwicy skóry wymagaj¹cej w skraj-nych przypadkach amputacji koñczyny. U pacjentów z nie-trzymaniem moczu stosowanie poñczoch mo¿e wi¹zaæ siê z dyskomfortem.
Proponowane jest tak¿e ³¹czne stosowanie poñczoch uciskowych i heparyn drobnocz¹steczkowych, w celu pre-wencji Z¯G u pacjentów po udarze mózgu. Niektórzy z auto-rów popieraj¹ ten schemat [22], podczas gdy inni nie [23].
Zarówno w USA jak i Europie Zachodniej coraz popu-larniejsze staje siê stosowanie aparatów powoduj¹cych se-kwencyjnie powtarzany, przerywany ucisk pneumatyczny koñczyn dolnych, u pacjentów po operacjach. Aparat ten oddzia³uje na uk³ad ¿ylny poprzez cinienie uzyskane wskutek napompowania mankietu obejmuj¹cego koñczynê. Ucisk pocz¹tkowo ma miejsce wokó³ kostki, potem pod-udzia, a w koñcu uda. Zarówno wysokoæ cinienia, jak i czas trwania poszczególnych faz podlegaj¹ regulacji i maj¹ na celu przesuwanie krwi dorodkowo. Kompresja me-chaniczna koñczyn zwiêksza aktywnoæ trombolityczn¹.
Zastosowanie tej metody ³¹cznie z poñczochami o stopnio-wanym ucisku i heparyn¹ zwiêksza jej efektywnoæ, co wy-kazano w badaniu Kamrana i wsp. [24].
Zastosowanie sekwencyjnie powtarzanego przerywane-go ucisku pneumatyczneprzerywane-go koñczyn dolnych u pacjentów po udarach mózgu jest jeszcze s³abo przebadane, jakkol-wiek w wytycznych EUSI znalaz³y one swoje miejsce jako korzystne w profilaktyce Z¯G.
Nale¿y tak¿e pamiêtaæ o w³aciwym nawadnianiu pa-cjentów po udarze mózgu, gdy¿ od dawna znane jest zwiêk-szone ryzyko zakrzepicy u pacjentów odwodnionych. Od czasu badania Kellyego i wsp. mamy jednak konkretne dowody na zwiêkszon¹ czêstoæ wystêpowania Z¯G u pa-cjentów po udarze mózgu, którzy nie byli w³aciwie na-wadniani od momentu przyjêcia do szpitala [25]. Jest to bardzo istotny element w profilaktyce Z¯G, gdy¿ jak poka-zuj¹ wyniki badania Brandstatera i wsp. zakrzepica rzadko tworzy siê wczeniej ni¿ w dwa dni od udaru, a najczêciej w ci¹gu kolejnych kilku dni [26]. Nale¿y tak¿e pamiêtaæ, ¿e stosowanie leków przeciwobrzêkowych (moczopêdne, mannitol) zwiêksza ryzyko powstania Z¯G.
Doustne antykoagulanty i standardowe heparyny s¹ od dawna stosowanymi metodami w profilaktyce Z¯G i ZP, jednak¿e koniecznoæ przeliczania dawki na wagê pacjenta i monitorowanie czasu APTT sprawi³y, ¿e zaczêto siê za-stanawiaæ nad mo¿liwoci¹ zast¹pienia tej metody stoso-waniem heparyn drobnocz¹steczkowych (LMWH Low-Molecular-Weight Heparin). Pierwsz¹ prac¹, w której porównano bezporednio stosowanie heparyn niefrakcjo-nowanych (UFH unfractioned heparine) z LMWH by³o badanie Hillboma i wsp. [27]. Du¿ym badaniem potwier-dzaj¹cym skutecznoæ LMWH w profilaktyce ¯ZG u pa-cjentów z udarem, opublikowanym w Stroke w 2006 roku przez Dienera i wsp. by³o badanie PROTECT [28]. W ba-daniu udzia³ wziê³o 545 pacjentów, z których 272 otrzymy-wa³o heparynê drobnocz¹steczkow¹ certoparynê, a 248 he-parynê niefrakcjonowan¹. Jako pierwotny punkt koñcowy okrelono wyst¹pienie incydentów zakrzepowo-zatorowych. Pierwotny punkt koñcowy wyst¹pi³ u 17 pacjentów (7,0%) stosuj¹cych certoparynê i 24 pacjentów (9,7%) pacjentów stosuj¹cych heparynê niefrakcjonowan¹. W 2007 roku w Lancet ukaza³a siê praca Shermana i wsp. [29], w której porównywano skutecznoæ enoksaparyny versus heparyna niefrakcjonowana w prewencji powik³añ zakrzepowo-zato-rowych u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu. W badaniu udzia³ wziê³o 1762 pacjentów enoksa-parynê otrzymywa³o 666 pacjentów, a heenoksa-parynê niefrak-cjonowan¹ 669. Wykazano, ¿e enoksaparyna redukowa³a ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych w sposób istot-ny statystycznie w porównaniu do heparyistot-ny niefrakcjono-wanej (ryzyko wzglêdne [RR] 43%, ró¿nica 7.9%. 95% CI 11.6 do 4.2). Powik³ania krwotoczne wystêpowa³y w obu grupach chorych z podobn¹ czêstoci¹ (enoksapary-na 69 [8%], hepary(enoksapary-na niefrakcjonowa(enoksapary-na 71 [8%]). LMWH w profilaktyce Z¯G u pacjentów po udarze nie-dokrwiennym mózgu maj¹ ju¿ ugruntowan¹, potwierdzon¹ wynikami badañ pozycjê. Wed³ug najnowszych (opubli-kowanych w maju 2007 w Stroke) wytycznych American Heart Association dotycz¹cych postêpowania z pacjentami po udarze niedokrwiennym mózgu, u pacjentów le¿¹cych powinno siê stosowaæ podskórnie podawane
antykoagulan-ty w celu prewencji Z¯G [30]. Jest to zalecenie klasy 1A. Autorzy jednoczenie wskazuj¹, ¿e nie jest znany optymal-ny czas w³¹czenia profilaktyki.
Tak¿e leki z grupy bezporednich inhibitorów trombiny, takie jak Ximelagatran, mog¹ pe³niæ rolê w profilaktyce Z¯G. Na razie mamy jednak zbyt ma³o danych dotycz¹-cych ich skutecznoci u pacjentów po udarze mózgu [31].
Stosowanie dekstranu w prewencji Z¯G u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu jest praktykowane w nie-których orodkach. Brak jest jednak dowodów w postaci wyników du¿ych badañ klinicznych przeprowadzonych metod¹ randomizacji, które by wskazywa³y na jego skutecz-noæ w tej grupie pacjentów.
Bardzo ciekawe s¹ opublikowane w 2007 roku wyniki badania The Womens Health Study [32], do którego w³¹-czone drog¹ randomizacji zosta³o 39 876 kobiet w wieku? 45 lat, które przyjmowa³y dziennie 600 IU witaminy E po-chodz¹cej z naturalnego ród³a lub placebo co drugi dzieñ. Prospektywnie oceniano udokumentowane wyst¹pienia ¯ChZZ (pod postaci¹ Z¯G lub ZP) i Z¯G (nie bêd¹cej skut-kiem przebytego zabiegu operacyjnego, urazu czy wykry-tego procesu nowotworowego). By³ to drugorzêdowy punkt koñcowy tego badania. W czasie redniego czasu trwania katamnezy trwaj¹cej 10,2 lat Z¯G wyst¹pi³a u 482 kobiet: 213 z grupy przyjmuj¹cej wit. E i 269 z grupy placebo. Oznacza³o to znacz¹c¹ redukcjê ryzyka 21% (ryzyko wzglêdne 0,79; 95% CI, 0,66 do 0,94; p = 0,010). W pod-grupie pacjentów, u których stwierdzano ¯ChZZ przed ran-domizacj¹ do badania (3%) redukcja ryzyka wynios³a 44% (ryzyko wzglêdne 0,56; 95% CI, 0,31 do 1,00; p = 0,048), podczas gdy u kobiet bez wczeniejszej ¯ChZZ redukcja ryzyka wynios³a 18% (ryzyko wzglêdne 0,82; 95% CI, 0,68 do 0,99; P=0,040). Dane te mog¹ sugerowaæ korzyæ z przyj-mowania profilaktycznie witaminy E w prewencji ¯ChZZ. LECZENIE
W przypadku wyst¹pienia zakrzepicy w ¿y³ach koñczyn dolnych, a zw³aszcza odcinka proksymalnego (¿y³a pod-kolanowa, udowe i biodrowe) nale¿y przyst¹piæ niezw³ocz-nie do leczenia, gdy¿ zakrzepica tego w³aniezw³ocz-nie odcinka jest ród³em oko³o 90% przypadków zatorowoci p³ucnej. W leczeniu powinno siê stosowaæ LMWH jeden raz dzien-nie 150200 U/kg m.c. antagonisty czynnika Xa. Tak samo skuteczne jest podawanie 2 razy dziennie (co 12 godzin) 100 U/kg m.c. antagonisty czynnika Xa [33]. U pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu leczenie drobnocz¹-steczkow¹ heparyn¹ powinno siê utrzymaæ do 2 tygodni od jego wyst¹pienia. Pamiêtaæ nale¿y o ograniczeniach w sto-sowaniu heparyn drobnocz¹steczkowych brak efektyw-noci u pacjentów z du¿¹ iloci¹ tkanki t³uszczowej, prze-ciwwskazanie u pacjentów z niewydolnoci¹ nerek.
Istnieje tak¿e mo¿liwoæ leczenia heparyn¹ niefrakcjo-nowan¹, jednak ze wzglêdu na krótki czas jej dzia³ania po-winno siê j¹ podawaæ we wlewie ci¹g³ym w dawce 18 j.m./ kg m.c/godz., co stanowi ok. 30000 j.m./kg m.c/dobê. Wlew ci¹g³y poprzedza siê bolusem 5000 j.m. i.v. W celu oceny skutecznoci leczenia powinno siê monitorowaæ APTT (czas czêciowej tromboplastyny po aktywacji), który po-winien mieciæ siê w przedziale 1,52,3. W trakcie leczenia
powinno siê tak¿e kontrolowaæ morfologiê krwi i liczbê p³ytek. Nale¿y jednak pamiêtaæ o zwiêkszonym ryzyku po-wik³añ krwotocznych w trakcie stosowania heparyn nie-frakcjonowanych w stosunku do drobnocz¹steczkowych, st¹d te ostatnie powinny byæ zalecane jako pierwszego rzutu u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu.
W podtrzymywaniu leczenia przeciwzakrzepowego sto-suje siê antykoagulanty doustne. Powinno siê je w³¹czaæ u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu nie wcze-niej ni¿ po 714 dniach od zachorowania. W trakcie pierw-szych 5 dni ich stosowania podaje siê je ³¹cznie z heparyn¹. W pierwszej dobie stosowane dawki to 68 mg, w drugiej 4 mg. Od trzeciej doby rozpoczyna siê monitorowanie wskanika INR w celu oceny skutecznoci leczenia. Zale-cana wartoæ to przedzia³ 2,03,0.
Za³o¿enie filtra do ¿y³y g³ównej dolnej nie zmniejsza miertelnoci i jest skuteczne jedynie w krótkoterminowej prewencji zatorowoci p³ucnej. Filtry te s¹ trombogenne i mog¹ powodowaæ zakrzepy, st¹d ich u¿ycie powinno byæ ograniczone do pacjentów z nawracaj¹c¹ zatorowoci¹ p³ucn¹, przeciwwskazaniami do leczenia antykoagulacyj-nego lub przewlek³ym nadcinieniem p³ucnym bêd¹cym efektem zatorowoci p³ucnej [34]. W trakcie profilaktyki d³ugoterminowej, po 56 dniach stosowania LMWH po-winno siê w³¹czyæ leczenie antagonistami witaminy K tak, aby utrzymaæ INR docelowy w przedziale 2,03,0, przez okres 3 miesiêcy, co zabezpiecza 95% pacjentów przed nawrotami a jednoczenie ryzyko krwawienia jest na po-ziomie 1% [35].
NAWROTY ZAKRZEPICY
Nawroty zakrzepicy wystêpuj¹ ze redni¹ czêstoci¹ 5,5% w okresie 3 miesiêcy [36]. Co ciekawe, lokalizacja zakrzepicy ma wp³yw na czêstoæ nawrotów. Doukets i wsp. przeprowadzili badanie, w trakcie którego obserwowali 1149 pacjentów z zakrzepic¹ ¿y³ g³êbokich koñczyn dol-nych potwierdzon¹ badaniem USG lub wenograficznym. Zakrzepicê u pacjentów podzielili na 3 kategorie: podko-lanow¹ (tylko ¿y³a podkolanowa), udow¹ (¿y³a udowa po-wierzchowna lub wspólna), biodrowo-udow¹ (¿y³a bio-drowa lub udowa). Wszyscy pacjenci w 1 lub 2 dniu od wykrycia zakrzepicy otrzymywali leczenie przeciwzakrze-powe acenokumarol, utrzymywane przez 3 miesi¹ce. INR utrzymywano w przedziale 2,03,0. Ca³kowita czêstoæ nawrotów po 3 miesi¹cach wynosi³a 5,5%, a w poszczegól-nych grupach: podkolanowa 5,1%, udowa 5,3%, biodrowo-udowa 11,8%. Jak wynika z tej pracy miejsce wyst¹pienia zakrzepicy ma wp³yw na czêstoæ nawrotów.
W diagnostyce nawrotów zakrzepicy, powinno siê ba-daæ poziom D-dimerów. Jednak ten rodzaj badania ocenio-no tylko w jednej próbie [37]. Niew¹tpliwie przydatnym badaniem do wykrywania nawrotów zakrzepicy jest bada-nie USG. Niestety u 50% pacjentów po przebytej zakrzepi-cy zmiany w proksymalnych ¿y³ach mog¹ siê utrzymywaæ do 1 roku. W takiej sytuacji potrzebny jest do porównania poprzedni wynik badania. Je¿eli natomiast w badaniu USG metod¹ uciskow¹ pojawi siê nowy segment nie poddaj¹cy siê uciskowi, mo¿e to wiadczyæ o nawrocie zakrzepicy. W przypadkach w¹tpliwych lub gdy wynik badania jest
negatywny, lub gdy wystêpuje wysokie ryzyko kliniczne u pacjenta z niediagnostycznym wynikiem badania koniecz-ne jest wykonanie wenografii. Obecnie czekamy na wyniki badañ dotycz¹ce alternatywnych metod diagnostycznych, takich jak wenografia MRI i wenografia CT.
ZESPÓ£ POZAKRZEPOWY
Zespó³ pozakrzepowy wystêpuje u 1/3 pacjentów po pierwszorazowej zakrzepicy ¿y³ koñczyn dolnych, otrzy-muj¹cych standardowe leczenie przeciwzakrzepowe [38, 39]. Najczêciej rozwija siê on w przeci¹gu pierwszych 2 lat [40]. Jego objawy to: obrzêk, ból i zmiany na skórze. Czynnikami ryzyka s¹: nawrót w to¿stronnej koñczynie i zajêcie proksymalnych ¿y³. Zespó³ pozakrzepowy zwykle nie przebiega ciê¿ko. W przeprowadzonym badaniu kohor-towym ³¹czna iloæ ciê¿kich nawrotów wynosi³a 8% w prze-ci¹gu 5 lat [40]. Wyniki 2 badañ [38, 39] wskazuj¹ na mo¿li-woæ redukcji ryzyka zespo³u pozakrzepowego u pacjentów z pierwszorazow¹ proksymaln¹ zakrzepic¹ ¿y³ g³êbokich koñczyn dolnych poprzez zastosowanie krótkich poñczoch uciskowych (od kostki do kolana 3040 mmHg w okoli-cach kostki). Wydaje siê, ¿e ka¿dy pacjent po przebyciu za-krzepicy ¿y³ koñczyn dolnych powinien nosiæ krótkie poñ-czochy, przez okres 2 lat. Nowe wytyczne odnonie wtórnej profilaktyki pozakrzepowej, powinny wnieæ wyniki koor-dynowanego przez orodek w Edynburgu badania CLOTS. PODSUMOWANIE
¯ylna choroba zakrzepowo-zatorowa u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu jest nierzadkim i powa¿-nym powik³aniem unieruchomienia. Pamiêtaæ nale¿y, ¿e czêsto mo¿e ona sprawiaæ trudnoci diagnostyczne, ponie-wa¿ objawy tej choroby s¹ nieswoiste. Stosowanie profi-laktyki przeciwzakrzepowej pozwoli ograniczyæ czêstoæ jej wystêpowania, a wczesne w³¹czenie leczenia zmniejsza ryzyko powik³añ. Na chwilê obecn¹ obiecuj¹ce wydaje siê stosowanie profilaktyki przy pomocy ³¹cznego stosowania kilku ró¿nych metod, jak poñczochy uciskowe ró¿nej d³u-goci, heparyny, czy aparaty powoduj¹ce sekwencyjnie po-wtarzany, przerywany ucisk pneumatyczny. Konieczne s¹ jednak nowe badania, przeprowadzone na du¿ych grupach chorych, metod¹ randomizacji, które poka¿¹, jakimi meto-dami powinno siê prawid³owo zapobiegaæ Z¯G, a w przy-padku jej wyst¹pienia, jak prowadziæ leczenie przeciwza-krzepowe kiedy je w³¹czaæ i jak d³ugo kontynuowaæ. PIMIENNICTWO
1. Virchow R. Die cellularpathologie in ihrer begrundung auf physiologische und pathologische gewebsleher. Berlin: Hirsch-wald A, 1858.
2. Killewich PA, Betford GR, Beach KW, Strandness DE Jr. Spontaeus lysis of deep vein thrombi: rate and outcome. J Vasc Surg. 1989; 9: 8997.
3. Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of the legs after strokes. Part 1. Incidence and predisposing fac-tors. BMJ. 1976; 1: 11781181.
4. Cope C, Tyrone MR, Skversky NJ. Phlebographic analysis of the incidence of thrombosis in hemiplegia. Radiology. 1973; 109: 5814.
5. Oczkowski WJ, Ginsberg JS, Shin A, Panju A. Venous throm-boembolism in patients undergoing rehabilitation for stroke. Arch Phys Med Rehabili. 1992; 73: 712716.
6. Deidre A, Huey BP, Meng ChW, Hui MCh, Christopher PLHCh. Deep vein thrombosis following ischemic stroke among Asians. Cerebrovasc Dis. 2006; 22: 245250.
7. Bounds JV, Wiebers DO, Whisnant JP, Okazaki H. Mechanism and timing of deaths from cerebral infarction. Stroke. 1981; 12 (4): 474477.
8. Gubitz G, Counsell C, Sandercock P, Signorini D. Anticoagu-lants for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library Issue 3. Oxford: Update Software; 2000.
9. Davenport RJ, Dennis MS, Wellwood I, Warlow CP. Compli-cations following acute stroke. Stroke. 1996; 27: 415420. 10. McCarthy ST, Turner J. Low-dose subcutaneous heparin in
the prewention of deep vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age & Ageli. 1986; 15: 8588. 11. Svigelj V, Steblaj S, Grad A. Low dose subcutaneous heparin
decreases mortality from pulmonary embolism in patients with ischemic stroke. Neurologia Croatica. 1991; 40: 2329. 12. Moody AR. Direct imaging of deep-vein thrombosis with
mag-netic resonance imaging. The Lancet. 1997; 350: 1073. 13. Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron MJ. D-Dimer
testing in suspected venous thromboembolism: an update. O J Med. 1997; 90: 437442.
14. Harvey RL, Roth EJ, Yarnold PR, Durham JR, Green D. Deep vein thrombosis in stroke. The use of plasma D-dimer level as a screening test in the rehabilitation setting. Stroke. 1996; 27: 15161520.
15. Bernardi E, Prandoni P, Lennsing AWA, Agnelli G, Guazzza-loca G, Scannapieco G et al. D-dimer testing as adjunct to ultra-sonography in patients with clinically supected deep vein throm-bosis: prospective cohort study. BMJ. 1998; 317: 10371040. 16. Lensing AW, Prandoni P, Brandjes D, Huisman PM, Vigo M,
Tomasella G, Krekt J, Wouter Ten Cate J, Huisman MV, Büller HR. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med. 1989; 320: 342345. 17. Quintawalla R, Larini P, Miselli A, Mandrioli R, Ugolotti U,
Pattacini C, Pini M. Duplex ultrasound diagnosis of sympto-matic proximal deep vein thrombosis of lower limbs. Eur J Radiol. 1992; 15: 3236.
18. Baxter GM. The role of ultrasound in deep venous thrombosis. Clinical Radiology. 1997; 52: 13.
19. Wells PS, Lensing AWA, Hirsh J. Graduated compression stockings in prewention of postoperative venous thromboem-bolism: a metaanalysis. Arch Intern Med. 1994; 154: 6772. 20. Muir KW, Watt A, Baxter G, Grosset DG, Lees KR.
Randomised trial of graded compression stockings for preven-tion of deep-vein thrombosis after acute stroke. Q J Med. 2000; 93: 359364.
21. Agu O, Hamilton G, Backer D. Graduated compression stock-ings in the prevention of venous thremboembolism. Br J Surg. 1999; 86: 9921004.
22. Harold P. Effective prophylaxis for deep vein thrombosis after stroke. Low-dose anticoagulantion rather than stockings alone: for. Stroke. 2004; 35: 29112912.
23. Dennis MS. Effective prophylaxis for deep vein thrombosis after stroke. Low-dose anticoagulantion rather than stockings alone: against. Stroke. 2004; 35: 29122913.
24. Kamran S, Downey D, Ruff R. Pneumatic sequential compres-sion reduces the risk of deep vein thrombosis in stroke patients. Neurology. 1998; 50 (6): 16831688.
25. Kelly J, Hunt BJ, Lewis RR, Swaminathan R, Moody A, Seed PT, Rudd A. Dehydration and venous thromboembolism after acute stroke. Q J Med. 2004; 97: 293296.
26. Brandstater ME, Roth EJ, Siebens HC. Venous thromboembo-lism in stroke: literature review and impilcations for clinical practise. Arch Phys Rehabil. 1992; 73: 379391.
27. Hillbom M, Erilä T, Sdotaniemi K, Tatlisumak T, Sarna S, Kaste M. Enoxaparin vs heparin for prevention of deep-vein thrombosis in acute ischaemic stroke: a randomized double-blind study. Acta Neurol Scand. 2002; 106: 8492.
28. Diener HCh, Ringelstein E, von Kummer R, Langraf H, Koppenhagen K, Harenberg J, Rektor I, Csányi A, Schneider D, Klingelhöfer J, Brom J, Weidinger G. for the PROTECT Trial Group. Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischaemic stroke with Low-Molecilar-Weigh Heparin Certoparin Results of the PROTECT Trial. Stroke. 2006; 37: 139144. 29. Sherman DG, Albers GW, Bladin C, Fieschi C, Gabbai AA,
Kase CS, ORiordan W, Pineo GF, on behalf of the PREVAIL Investigators. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous throm-boembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison. Lancet. 2007; 369: 134755.
30. Adams HP, Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell Ch, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EFM. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the Ameri-can Heart Association/AmeriAmeri-can Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. 2007; 38(5): 16551711. 31. Victor G. Ximelagatran promises and concerns. JAMA. 2005;
293: 736739.
32. Glynn RJ, Ridker PM, Goldhaber SZ, Zee RYL, Buring JE. Effects of Random Allocation to Vitamin E Supplementation on the Occurrence of Venous Thromboembolism Report From the Womens Health Study. Circulation. 2007; 116: 14971503. 33. Van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for initial treatment of venous thromboem-bolism (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2003; 1: CD003074.
34. Kyrle A, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet. 2005; 356: 12651274.
35. Van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose sub-cutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractioned heparin for venous thromboembolism (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD001100. 36. Douketis JD, Crowther MA, Foster GA, Ginsberg JS. Does the
Location of Thrombosis Determine the Risk of Disease Recur-rence in Patients with Proximal Deep Vein Thrombosis? Am J Med. 2001; 110: 515519.
37. Rathbum SW, Whitsett TL, Raskob GE. Negative D-Dimer result to exclude recurrent deep venous thrombosis: a manage-ment trial. Ann Intern Med. 2004, 141: 839845.
38. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal thrombosis. Lancet. 1997, 349: 759762.
39. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, Tormene D, Mosena L, Pagnan A, Girolami A. Below-knee elastic compresion stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomised, controlled trial. Ann Inter med. 2004; 141: 249256.
40. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, Cattelan AM, Polistena P, Bernardi E, Prins MH. The long-term clinical course of acute deep vein thrombosis. Ann Intern Med. 1996; 125: 17.
Nades³ano: 09.04.2008. Zrecenzowano: 28.04.2008. Przyjêto: 12.05.2008. Adres: Jan Bembenek, II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii,