enalapryl + lerkanidypina – unikatowe
połączenie sprawdzonego doświadczenia
z nowoczesnością?
Is enalapril with lercanidipine a unique combination of tested experience with novelty?
dr hab. n. med. Jacek Lewandowski, lek. Marta Zygmunt
Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
“Copyright by Medical Education”
WPROWADZENIE
Choroby układu sercowo-naczyniowego są obecnie naj-częstszą przyczyną zgonów Polaków. W 2014 r. stanowiły 45,1% ogólnej liczby zgonów, w tym 40,3% zgonów męż-czyzn i aż 50,3% zgonów kobiet [31]. Jednym z najistot-niejszych czynników ryzyka rozwoju schorzeń układu krążenia pozostaje nadciśnienie tętnicze (NT), dlatego też dobra kontrola ciśnienia tętniczego jest niezmien-nie przedmiotem żywej dyskusji środowisk medycznych oraz jednym z podstawowych celów lekarzy praktyków. Od lat leczenie hipotensyjne opiera się na 5 grupach leko-wych – są to: β-adrenolityki, diuretyki, antagoniści wap-nia, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptora dla angiotensyny II. Wytyczne określają rów-nież preferowane, dopuszczalne i niezalecane połączenia lekowe. Jedną z terapii skojarzonych, zaliczanych do pre-ferowanych połączeń o wysokiej skuteczności klinicznej, jest wspólne użycie inhibitora konwertazy angiotensyny oraz antagonisty wapnia. Przykład połączenia obu grup leków stanowi preparat zawierający enalapryl i lerkanidy-pinę.
ENALAPRYL
Enalapryl należy do inhibitorów konwertazy angioten-syny. Lek hamuje działanie układu
renina–angiotensy-na–aldosteron (RAA) przez zmniejszenie aktywności angiotensyny II, a także potencjalizuje działanie brady-kininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń i zmniejsza całkowity opór obwodowy. Enalapryl to prolek, hydro-lizowany do enalaprylatu, którego najwyższe stężenie w osoczu osiągane jest po blisko 6–8 h od podania do-ustnego, a działanie hipotensyjne utrzymuje się przez ok. 24 h. Jednoznacznymi przeciwwskazaniami do jego stosowania są: ciąża, hiperkaliemia, obustronne zwężenie tętnic nerkowych (lub zwężenie tętnicy nerkowej do je-dynej czynnej nerki) i obrzęk naczynioruchowy. Lek nie jest też zalecany u kobiet w wieku rozrodczym. Oprócz działania hipotensyjnego dołączenie enalaprylu do tera-pii zmniejszało w badaniach śmiertelność i redukowało objawy u chorych z zastoinową niewydolnością serca (badanie CONSENSUS), a także zmniejszało częstość hospitalizacji oraz występowania objawów niewydolno-ści serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (badanie SOLVD).
LERKANIDYPINA
Lerkanidypina to antagonista wapnia trzeciej generacji, o silnych właściwościach lipofilnych, co skutkuje powol-niejszym początkiem i dłuższym czasem działania niż w przypadku innych pochodnych dihydropirydynowych. Lek cechuje również silna wybiórczość w stosunku do
ka-nałów wapniowych typu L, obecnych w mięśniach gład-kich naczyń. Działanie hipotensyjne polega na zmniejsze-niu całkowitego oporu obwodowego dzięki rozszerzazmniejsze-niu łożyska naczyniowego. Uznaje się, że lerkanidypina nie powoduje odruchowej tachykardii ani kompensacyjnej aktywacji układu współczulnego. Notowanych jest sto-sunkowo niewiele działań niepożądanych, z których naj-częstsze to: obrzęki wokół kostek, zaczerwienienie twarzy, zawroty i bóle głowy. Według wytycznych ESC z 2013 r. dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego nie ma jed-noznacznych przeciwwskazań do stosowania antagoni-stów wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, choć leki te nie są zalecane u chorych z niewydolnością serca lub tachyarytmią, a także z zaawansowaną niewydolno-ścią nerek lub wątroby. Pomimo tego, że lerkanidypina jest lekiem „młodszym” niż enalapryl, to ma na swoim koncie wiele badań wskazujących na korzyści z jej stosowania. I tak w badaniu ELYPSE udowodniono wysoką skutecz-ność hipotensyjną leku i jego dobrą tolerancję u chorych z nadciśnieniem tętniczym leczonych w ramach pod-stawowej opieki zdrowotnej. Podobne wyniki uzyskano w badaniu AGATE [20], w którym dodatkowo skutecz-ność i dobrą tolerancję leku potwierdzono w podgrupach zarówno starszych, jak i młodszych pacjentów. Skuteczne działanie hipotensyjne lerkanidypiny u chorych z nadci-śnieniem tętniczym i przewlekłą niewydolnością nerek opisano w badaniu ZAFRA [23], w którym zaobserwowa-no również korzystny wpływ leku na profil lipidów. POŁĄCZENIE
W przeciwieństwie do tradycyjnych strategii farmakote-rapii NT, zalecających ostrożne włączanie jednego leku i stopniowe zwiększanie jego dawki, najnowsze wytycz-ne dotyczące terapii nadciśnienia wskazują na zasadność rozpoczynania terapii od razu od 2 leków hipotensyjnych. Takie postępowanie jest wskazane zwłaszcza w przypad-ku nadciśnienia tętniczego u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, a także u pacjentów, u których konieczna będzie większa redukcja nadciśnienia tętni-czego albo z powodu wysokich wyjściowych wartości ci-śnienia, albo ze względu na zalecane niższe wartości do-celowe ciśnienia tętniczego wynikające ze współistnienia innych schorzeń (np. w cukrzycy).
W przypadku leczenia skojarzonego formułuje się m.in. następujące wymagania [12]: lek złożony powinien być skuteczny u dużej liczby pacjentów, mieć silniejsze
działa-nie hipotensyjne niż monoterapia poszczególnymi skład-nikami przy jednoczesnym nie gorszym od nich profilu działań niepożądanych i tolerancji pacjentów. Uzasadnie-niem leczenia skojarzonego są wyniki badań pokazujące, że monoterapia jest skuteczna jedynie u 20–40% pacjen-tów. Przy zastosowaniu 2 substancji leczniczych można również wykorzystać odmienne punkty uchwytu i me-chanizmy działania leków z poszczególnych grup. Pozwa-la to na jednoczesne wielotorowe działanie hipotensyjne, zwłaszcza u pacjentów z licznymi obciążeniami (takimi jak: cukrzyca, otyłość, zaburzenia gospodarki lipidowej, przewlekła choroba nerek), u których przyczyny nadci-śnienia są złożone. Jednoczesne wykorzystanie różnych mechanizmów działania pozwala również na zmniejsze-nie lub uniknięcie działań zmniejsze-niepożądanych wynikających ze stosowania dużej dawki pojedynczej substancji. Dzięki wykorzystaniu substancji o odmiennej farmakokinetyce można korygować niepożądaną zmienność ciśnienia tęt-niczego w ciągu doby.
Do zalet terapii skojarzonej zalicza się m.in. krótszy czas do osiągnięcia dobrej kontroli ciśnienia tętniczego, a jak się okazuje, czas ten również stanowi czynnik ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych [2]. Naj-częściej włączenie leku złożonego obniża koszty terapii nadciśnienia tętniczego, co może być jednym z elemen-tów poprawiających współpracę chorych w zakresie far-makoterapii.
Połączenie lerkanidypiny i enalaprylu powoduje skutecz-ną redukcję ciśnienia tętniczego. Porównywano efekt hipotensyjny omawianego połączenia nie tylko z mono-terapią poszczególnymi składnikami oraz placebo, lecz także z innymi terapiami skojarzonymi. Na przykład w zestawieniu z połączeniem enalaprylu i felodypiny [24] stwierdzono wprawdzie podobną skuteczność hipoten-syjną, jednak skojarzenie enalaprylu i lerkanidypiny zna-cząco słabiej pobudzało układ współczulny, co mierzono referencyjną metodą mikroneurografii. Zaobserwowano też zwiększenie insulinowrażliwości u badanych cho-rych z nadciśnieniem tętniczym powiązanym z otyłością. Z kolei w innych porównaniach [1, 11] wykazano prze-wagę połączenia lerkanidypiny i enalaprylu nad alterna-tywnymi połączeniami zarówno jednej, jak i drugiej skła-dowej z hydrochlorotiazydem.
Ograniczeniem leczenia skojarzonego może być brak pewności, który ze składników jest odpowiedzialny za
wystąpienie ewentualnych działań niepożądanych. Trud-ność może również wynikać z narastania skutków ubocz-nych z powodu zmian farmakokinetyki składników zwią-zanych z pogarszaniem się u pacjenta wydolności nerek, wątroby czy serca. Dostępność preparatów złożonych w postaci tabletek o konkretnych proporcjach obu leków nie powinna utrudniać leczenia ze względu na szeroki dostęp preparatów o różnych proporcjach obu składni-ków.
Jak wspomniano, połączenie inhibitora konwertazy an-giotensyny z antagonistą wapnia może skutkować zmniej-szeniem nasilenia działań niepożądanych wynikających z naczyniorozszerzającego wpływu tego ostatniego. Ob- rzęk wokół stawów skokowych w trakcie stosowania po-chodnych dihydropirydyny stanowi skutek preferencyj-nego poszerzania się tętniczek na obwodzie, co z kolei zwiększa gradient ciśnień między tętniczymi i żylnymi naczyniami włosowatymi i prowadzi do przechodzenia płynu poza łożysko naczyniowe. Użycie inhibitora ACE dzięki hamowaniu układu RAA powoduje zmniejszenie oporu zawłośniczkowego, co z kolei skutkuje normaliza-cją ciśnienia wewnątrz naczyń włosowatych i zapobiega tworzeniu obrzęków [16]. Bardzo ważne jest również to, że stosowanie leków złożonych w porównaniu z prepa-ratami podawanymi oddzielnie istotnie zwiększa wspo-minaną już współpracę z chorymi, poprawia jakość życia pacjentów i w efekcie wpływa na lepszą kontrolę ciśnie-nia tętniczego, mniejsze ryzyko powikłań i – wreszcie – wydłuża życie osób leczonych w ten sposób.
SPRAWDZONE DOŚWIADCZENIE I NOWOCZESNOŚĆ
To tytułowe sformułowanie może być dobrym odzwier-ciedleniem 2 podstawowych celów stawianych przed skojarzoną terapią hipotensyjną. Sprawdzone doświad-czenie dotyczy przede wszystkim samej skuteczności ob-niżania ciśnienia tętniczego przez opisywane połączenie leków, natomiast nowoczesność można rozumieć jako jego korzystny wpływ na inne czynniki ryzyka lub obcią-żenia metaboliczne, współistniejące z nadciśnieniem. I tak w przypadku lerkanidypiny [7, 12] opisywane są jej właściwości przeciwmiażdżycowe, polegające na hamo-waniu proliferacji i migracji komórek mięśniówki gład-kiej naczyń, a także działanie nefroprotekcyjne wynikają-ce z rozszerzania zarówno tętniczki doprowadzająwynikają-cej, jak
i odprowadzającej kłębuszka nerkowego. W badaniach na grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzy-cą typu 2 przyjmujących lerkanidypinę zaobserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej oraz glu-kozy na czczo, a także poprawę tolerancji gluglu-kozy i co najmniej neutralny, a niekiedy korzystny wpływ na profil lipidowy. W jednym z badań opisano przewagę lerkani-dypiny nad ramiprylem w zakresie zmniejszania mikroal-buminurii u diabetyków leczonych hipotensyjnie. Z kolei w przypadku enalaprylu opisywane były: zapobieganie rozwojowi mikroalbuminurii i korzystny wpływ na wy-dolność nerek u chorych z cukrzycą, a także hamowanie postępującego pogrubienia kompleksu intima-media w tętnicach szyjnych. Niektóre prace donoszą także o za-pobieganiu aktywacji płytek krwi w procesie miażdżycy. UNIKATOWOŚĆ
Trudno uznać połączenie enalaprylu i lerkanidypiny za unikatowe, bowiem dobrze zbadano efektywność klinicz-ną i profil tolerancji połączenia inhibitorów konwertazy i antagonistów wapnia, m.in. amlodypiny z peryndopry-lem, amlodypiny z benazepryz peryndopry-lem, i porównanie tych kom-binacji leków z lekami z innych grup (odpowiednio β-ad-renolityk z diuretykiem w badaniu ASCOT czy ACE-I z diuretykiem w badaniu ACCOMPLISH) [7]. Istnieją też badania porównujące leczenie złożone lerkanidypiną i enalaprylem z placebo oraz z monoterapią poszczegól-nymi składnikami. Do tytułu leczenia unikatowego po-trzebne byłyby badania porównujące to konkretne połą-czenie lekowe z innymi kombinacjami leków z tych grup, jednak dotychczas takich badań nie opublikowano. Na podstawie wcześniej cytowanych badań można domnie-mywać, że enalapryl i lerkanidypina wykazują w połącze-niu podobną skuteczność do połączeń innych przedsta-wicieli obu grup leków.
Leczenie skojarzeniem enalaprylu i lerkanidypiny jest dobrze tolerowane przez pacjentów. Mniej niż 5% cho-rych odstawiło to połączenie lekowe z powodu działań niepożądanych [9]. Najczęściej stwierdza się kaszel, przy-pisywany działaniu enalaprylu. Występuje on u ok. 5% leczonych. Zawroty głowy obecne były u 2,4% pacjentów, a bóle głowy – u 2,7%. W jednym z badań zawroty gło-wy gło-występowały u 8,5% przyjmujących placebo, a tylko u 4,2% chorych otrzymujących kombinację lekową. Cie-kawe, że jedynie u 1,5% chorych wystąpiły obrzęki obwo-dowe, co jest wartością zdecydowanie niższą niż
w przy-padku innych antagonistów wapnia. W jednym z badań tolerancję leczenia połączeniem enalaprylu z lerkanidy-piną aż 97% chorych określało jako dobrą i bardzo dobrą. PODSUMOWANIE
Terapia skojarzona z użyciem inhibitora konwertazy angiotensyny oraz antagonisty wapnia wydaje się jed-ną z bardziej skutecznych i lepiej tolerowanych przez pacjentów terapii hipotensyjnych i może mieć korzyst-ny wpływ na współistniejące obciążenia metaboliczne pacjenta, stanowiące razem z nadciśnieniem tętniczym istotną grupę czynników ryzyka chorób układu sercowo- -naczyniowego. Samo połączenie lerkanidypiny i enala-prylu wpisuje się w powyższą charakterystykę, jest sku-teczne hipotensyjnie, wykazuje dodatkowe działanie kli-niczne – protekcyjne i jest dobrze tolerowane.
Wkład autorów/Authors’ contributions: Lewandowski J.: 10%; Zygmunt M.: 90%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wyma-ganiami dla czasopism biomedycznych
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr hab. n. med. Jacek Lewandowski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
STRESZCZENIE
Nadciśnienie tętnicze to istotny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Jednym ze sposobów osiąg- nięcia zadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego jest terapia skojarzona. W artykule omówiono połączenie inhibitora ACE i blokera kanału wapniowego na przykładzie enalaprylu i lerkanidypiny jako dwóch leków, które nie tylko są efek-tywne w działaniu hipotensyjnym, ale też mogą przynosić dodatkowe korzyści metaboliczne.
Słowa kluczowe: enalapryl, lerkanidypina, nadciśnienie tętnicze, terapia skojarzona
AbSTRACT
Hypertension is a significant risk factor of cardiovascular diseases. One of the ways to achieve satisfactory blood pres-sure control is combination therapy. We discuss a combination of ACE inhibitor and calcium channel blocker based on an example of enalapril and lercanidipine as two representative drugs which are not only effective in their hypo-tensive activity, but also may offer some additional metabolic benefits.
Piśmiennictwo:
1. Agrawal R., Marx A., Haller H.: Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with un-controlled hypertension. J. Hypertens. 2006; 24(1): 185-192.
2. Antza C., Stabouli S., Kotsis V.: Combination therapy with lercanidipine and enalapril in the management of the hypertensive patient: an update of the evidence. Vasc. Health Risk Manag. 2016; 12: 443-451.
3. Barrios V., Escobar C., De La Figuera M. et al.: High doses of lercanidipine are better tolerated than other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62(5): 723-728.
4. Barrios V., Escobar C., Echarri R.: Fixed combinations in the management of hypertension: perspectives on lercanidipine – enalapril. Vasc. Health Risk Manag. 2008; 4(4): 847-853.
5. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al.: Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press. 2002; 11(2): 95-100.
6. Borghi C., Cicero A.F.: Rationale for the Use of a Fixed-Dose Combination in the Management of Hypertension. Clin. Drug Investig. 2010; 30(12): 843- -854.
7. Borghi C., Santi F.: Fixed combination of lercanidipine and enalapril in the management of hypertension: focus on patient preference and adherence. Patient Prefer. Adherence 2012; 6: 449-455.
8. Cicero A.F., Gerocarni B., Rosticci M., Borghi C.: Blood pressure and metabolic effect of a combination of lercanidipine with different antihypertensive drugs in clinical practice. Clin. Exp. Hypertens. 2012; 34(2): 113-117.
9. Chatzikyrkou C., Haller H., Menne J.: Efficacy and safety of fixed-dose Lercanidipine-Enalapril for the treatment of hypertension. Clinical Medicine. Therapeutics 2009; 1: CMT-S2315.
10. Consensus Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1987; 316(23): 1429-1435.
11. De Ciuceis C., Salvetti M., Rossini C. et al.: Effect of antihypertensive treatment on microvascular structure, central blood pressure and oxidative stress in patients with mild essential hypertension. J. Hypertens. 2014; 32(3): 565-574.
12. Grassi G.: Lercanidipine/enalapril combination in the management of obesity-related hypertension. Integr. Blood Press. Control. 2016; 9: 69-77. 13. Jamerson K.A., Nwose O., Jean-Louis L. et al.: Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves
superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am. J. Hypertens. 2004; 17(6): 495-501.
14. Januszewicz A., Prejbisz A.: Vademecum diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego. Poradnik dla lekarza praktyka. Medycyna Praktyczna, Kraków 2016.
15. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. et al.: Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hyperten-sives. Am. J. Hypertens. 2002; 15(11): 932-940.
16. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al.: Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema. Am. J. Med. 2011; 124(2): 128-135.
17. Mancia G., Coca A., Chazova I. et al.: Effects on office and home blood pressure of the lercanidipine-enalapril combination in patients with Stage 2 hypertension: a European randomized, controlled clinical trial. J. Hypertens. 2014; 32(8): 1700-1707.
18. Mancia G., Omboni S., Chazova I. et al.; FELT Study Group: Effects of the lercanidipine–enalapril combination vs. the corresponding monotherapies on home blood pressure in hypertension: evidence from a large database. J. Hypertens. 2016; 34(1): 139-148.
19. McInnes G.T.: Antihypertensive drugs in combination: additive or greater than additive? J. Hum. Hypertens. 2007; 21(12): 914-916.
20. Poncelet P., Ribstein J., Goullard L. et al.: Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris) 2004; 53(3): 123-130.
21. Puig J.G., Calvo C., Luurila O. et al.: Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo-controlled, randomized, crossover study with four ABPM. J. Hum. Hypertens. 2007; 21(12): 917-924.
22. Pruijm M.T., Maillard M.P., Burnier M.: Patient adherence and the choice of antihypertensive drugs: focus on lercanidipine. Vasc. Health Risk Manag. 2008; 4(6): 1159-1166.
23. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005; 27(1): 73-80.
24. Seravalle G., Brambilla G., Pizzalla D.P. et al.: Differential effects of enalapril–felodipine versus enalapril–lercanidipine combination drug treatment on sympathetic nerve traffic and metabolic profile in obesity-related hypertension. J. Am. Soc. Hypertens. 2016; 10(3): 244-251.
25. SOLVD Investigators: Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejec-tion fracejec-tions. N. Engl. J. Med. 1992; 327(10): 685-691.
26. Tocci G., Palano F., Pagannone E. et al.: Fixed-combination therapies in hypertension management: focus on enalapril/lercanidipine. Expert Rev. Car-diovasc. Ther. 2009; 7(2): 115-123.
27. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al. (red.): Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego 2015.
28. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al.: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46(2): 386-392.
29. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al.: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med. 2009; 122(3): 290-300.
30. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehy339.
31. Wojtyniak B., Goryński P. (red.): Sytuacja zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2016.
