Artyku³ przegl¹dowy Review
Dane na temat rozwa¿nego korzystania (prudent use) z leków przeciwdrobnoustrojowych (antimicrobial drugs), w tym chemioterapeutyków wzglêdnie anty-biotyków, w terapii i metafilaktyce chorób zwierz¹t, zw³aszcza wiñ, przedstawiono w poprzednich publi-kacjach (20, 38, 39). Uwzglêdnia³y one, w zwi¹zku z doæ czêsto nadmiernym stosowaniem antybiotyków, ryzyko zmniejszania siê ich skutecznoci w przeciw-dzia³aniu infekcjom bakteryjnym u zwierz¹t i ludzi. Informowa³y te¿ o wydanym w 2006 r. zakazie ich sto-sowania w charakterze stymulatorów wzrostu w cho-wie zcho-wierz¹t rzenych.
Celem obecnego artyku³u jest omówienie danych na temat immunomoduluj¹cego dzia³ania leków przeciw-drobnoustrojowych na organizm zwierzêcy. Pojêcie to obejmuje immunosupresjê i immunostymulacjê, co w pierwszym przypadku oznacza obni¿enie, a w dru-gim podwy¿szenie, w nastêpstwie ich stosowania, sprawnoci odpornoci wrodzonej i nabytej w ochro-nie przed infekcj¹.
Pierwszym, który zainteresowa³ siê wp³ywem sub-stancji przeciwdrobnoustrojowych na uk³ad immuno-logiczny, by³ Miecznikow (22). Ju¿ w 1908 r.
prowa-dzi³ on badania nad immunomodulacyjnymi w³aci-wociami guaniny. Nastêpnie jedna z najwczeniej-szych publikacji dotycz¹cych modulacji systemu od-pornociowego przez antybiotyki zosta³a og³oszona w 1950 r. przez Munoza i Geistera (25). Badacze ci wykazali, ¿e stê¿enie chlorotetracykliny, wynosz¹ce 0,01 µg/ml, znacz¹co hamowa³o fagocytozê Staphylo-coccus albus przez ludzkie leukocyty in vitro.
Dane z pocz¹tku lat osiemdziesi¹tych dotycz¹ce nie-korzystnego wp³ywu antybiotyków i innych chemio-terapeutyków na odpowied immunologiczn¹ zawie-ra zmodyfikowana tab. 1, wg Hausezawie-ra i Remingtona (7, 15). Jak z niej wynika, wykazano, ¿e chemotaksja wieloj¹drzastych leukocytów obojêtnoch³onnych by³a m.in. hamowana przez terapeutyczne stê¿enia genta-mycyny in vitro (13, 33), co wiadczyæ mo¿e o jej im-munosupresyjnym dzia³aniu.
Wyniki badañ zawarte we wspomnianej tabeli, do-tycz¹ce dynamiki wytwarzania przeciwcia³, te¿ wska-zuj¹ na immunosupresjê ze strony szeregu leków prze-ciwdrobnoustrojowych. Przyk³adowo: stwierdzono, ¿e odpowied anamnestyczna na toksoid laseczki tê¿ca by³a os³abiona u pacjentów, którzy dziennie otrzymali
Immunomoduluj¹ce w³aciwoci leków
przeciwdrobnoustrojowych
ZYGMUNT PEJSAK, MARIAN TRUSZCZYÑSKI
Zak³ad Chorób wiñ Pañstwowego Instytutu Weterynaryjnego Pañstwowego Instytutu Badawczego, Al. Partyzantów 57, 24-100 Pu³awy
Pejsak Z., Truszczyñski M.
Immunomodulating properties of antimicrobial drugs
Summary
The purpose of this article is to present immunosuppressive and immunostimulating properties of anti-microbial drugs, particularly of antibiotics. Among the former, also known as the adverse effects of these substances on the immune response, the article discusses chemotaxis, lymphocyte transformation, delayed hypersensitivity, antibody production, phagocytosis and the microbial activity of phagocytes. The immuno-stimulatory effects of antimicrobial drugs, including antibiotics, can occasionally be therapeutically useful, at present in human medicine. In a general sense, immunomodulatory effects of antimicrobial drugs fall into the following categories: stimulation of the inflammatory response, inhibition of the anti-inflammatory response, and promotion of the anti-inflammatory response. The immunomodulatory effects of antibiotics have mainly been shown in vitro or in experiments with laboratory animals. Until now, there has been little evidence from clinical observations, particularly in relation to infectious diseases of domestic animals, that these modulatory actions of antibiotics play a significant role. As far as humans are concerned, the most convincing in this respect are the anti-inflammatory effects of macrolides and tetracyclines. Considering the importance of antibiotics that in addition to their antimicrobial action would also stimulate the innate and specific immunity in the control of bacterial diseases of animals, further research in this area is needed.
2-4 g chloramfenikolu (6). Podobne zachowanie siê przeciwcia³ obserwowano po podaniu trimetoprimu (2, 3).
Nale¿y dodaæ, ¿e cytowane rezultaty (15) uzyskano g³ównie w badaniach in vitro. Nie ma zatem jedno-znacznego dowodu, ¿e dzia³anie antybiotyków i in-nych zwi¹zków przeciwdrobnoustrojowych w lecznic-twie u ludzi, a tym bardziej w warunkach terenowych u zwierz¹t, jest identyczne z wynikami badañ labora-toryjnych.
Z póniejszych danych i propozycji van der Meera (21) wynika, ¿e skutki immunomodulacji wywo³anej przez leki przeciwdrobnoustrojowe, wykazywane na podstawie badañ in vitro oraz na zwierzêtach labora-toryjnych, mo¿na zaszeregowaæ do nastêpuj¹cych ka-tegorii:
1) stymulacji odpowiedzi zapalnej (np. przez zwiêk-szenie prozapalnych cytokin i wspieranie funkcji fa-gocytarnych lub aktywnoci komórek T);
2) hamowania dzia³ania przeciwzapalnych cytokin: IL-10, IL-4 oraz TGF â;
3) hamowania odpowiedzi zapalnej (na przyk³ad przez obni¿anie prozapalnego statusu cytokin, przez hamowanie funkcji fagocytów lub komórek T albo te¿ indukowanie apoptozy komórek zapalnych);
4) promocji odpowiedzi przeciwzapalnej (np. przez zwiêkszanie przeciwzapalnych cytokin jak IL-10, IL-4 i TGF â).
W artykule przegl¹dowym uwzglêdniaj¹cym pi-miennictwo ostatnich kilkunastu lat, w tym prace naj-nowsze, Guz i Bugla-P³oskoñska (14) przedstawi³y immunomodulacyjne i przeciwzapalne w³aciwoci wybranych antybiotyków i innych chemioterapeuty-ków, a zw³aszcza ich wp³yw na funkcje leukocytów i makrofagów in vitro. W tej ocenie uwzglêdniono m.in.: chemotaksjê, fagocytozê, bakteriobójczoæ i sekrecjê cytokin. Z danych tych wynika, ¿e wzrost aktywnoci chemotaksji powoduj¹: bacytracyna, chloramfenikol, linkomycyna oraz zale¿nie od stê¿enia klindamy-cyna i erytromyklindamy-cyna. Natomiast spadek aktywnoci chemotaksji wywo³uj¹ tetracyklina i gentamycyna oraz zale¿nie od stê¿enia erytromycyna oraz klindamy-cyna. Nasilenie fagocytozy jest wynikiem dzia³ania ery-tromycyny i chloramfenikolu, a jej os³abienie powo-duj¹ tetracyklina i polimyksyna B. Bakteriobójczoæ, zale¿nie od linii komórkowej leukocytów, wzmaga cefotaksym, a obni¿aj¹ sulfonamidy. Sekrecjê cytokin zwiêkszaj¹: cefotaksym (w stosunku do IL-1),
pochod-ne erytromycyny A (zale¿nie od stê¿enia) i spiramy-cyna (w stosunku do IL-6). Natomiast spadek sekrecji cytokin powoduj¹ pochodne erytromycyny A, zale¿-nie od jej stê¿enia (w stosunku do IL-1, IL-6, IL-8 i TNF, czyli czynnika martwicy nowotworu) oraz cipro-floksacyna (w stosunku do IL-1 i TNF).
Do istotnych zjawisk zwi¹zanych z immunomodu-luj¹cym dzia³aniem antybiotyków i innych chemiote-rapeutyków nale¿y, oprócz przedstawionych efektów, dzia³anie przeciwzapalne oraz wp³ywaj¹ce na poziom przeciwinfekcyjnej odpornoci ochronnej (18, 21, 27). Dane dotycz¹ce tej ostatnio wymienionej funkcji by-³yby szczególnie po¿¹dane ze wzglêdów praktycznych, jednak¿e brakuje publikacji na ten temat.
W obecnoci niektórych leków przeciwdrobnoustro-jowych mo¿e dojæ do modyfikacji funkcji komórek ¿ernych i limfocytów, obni¿enia wytwarzania marke-rów i cytokin zapalnych oraz procesów oksydacyjnych (czyli wybuchów tlenowych). To z kolei w warun-kach in vivo prowadzi do wygasania przewlek³ego odczynu zapalnego w organizmie. Jak wynika z nie-których publikacji (18, 21), czynniki przeciwbakteryj-ne, w tym antybiotyki, w stê¿eniach poni¿ej wartoci MIC, mog¹ zwiêkszaæ wra¿liwoæ bakterii chorobo-twórczych na dzia³anie leukocytów. Tak dzia³aj¹cym antybiotykiem jest np. polimyksyna B. Zatem równie¿ dziêki temu mo¿liwe jest ograniczanie intensywnoci i zasiêgu stanu zapalnego, co mo¿e sprzyjaæ zdrowie-niu zaka¿onego zwierzêcia. Dodatkowo antybiotyki o dzia³aniu bakteriostatycznym (erytromycyna) sku-teczniej przeciwdzia³aj¹ stanom przeciwzapalnym (czyli os³abiaj¹cym fagocytozê) ni¿ antybiotyki o ak-tywnoci bakteriobójczej (penicylina) (1).
Dodaæ nale¿y, ¿e efekt antybiotyku nie tylko zwi¹-zany jest z jego w³aciwociami, ale równie¿ z warun-kami, w jakich on dzia³a, st¹d nie zawsze ³atwo o po-wtarzalnoæ uzyskanych rezultatów, zw³aszcza uzyska-nych przez inuzyska-nych autorów.
Jak wynika równie¿ z danych przedstawionych przez Guz i Bugalê-P³oñsk¹ (14), mo¿e mieæ miejsce obni-¿enie aktywnoci komórek T i B w obecnoci fluoro-chinolonów, tetracyklin, makrolidów i cefalosporyn (17, 23, 24, 28, 30, 34, 36, 37, 41). Tego rodzaju w³a-ciwoci immunosupresyjne w stosunku do aktywno-ci komórek T i B przez chinolony wyra¿aj¹ siê inhibi-cyjnym dzia³aniem antybiotyku na sk³adowe uk³adu odpornociowego. W tym kontekcie tetracykliny maj¹ wp³yw na spadek wytwarzania przeciwcia³ (17, 23, 36, Tab. 1. Antybiotyki i inne chemioterapeutyki niekorzystnie oddzia³uj¹ce na odpowied immunologiczn¹ (wg Hausera i Remingtona, 15, zmodyfikowana) a j s k a t o m e h C Trailmnsffoocrymtóawcja Ntaypduwrpaó¿nilweogoæ Wytwarzanieprzeciwcia³ Fagocytoza akDtyrwobnonouæsfartogjoocwytaów a n y c y m a t n e G Tirmetopirm Doksycykilna Chloramfenicol Tertacykilna Suflonamidy a n il k y c a rt e T Suflametoksazol Tertacykilna Tirmetopirm-sufla-metoksazol Doksycykilna Gentamycyna a n il k y c y s k o D Tertacykilna Doksycykilna a n y c i p m a fi R Chloramfenikol
41). Chinolony hamuj¹ proces wytwarzania prozapal-nych cytokin przez pobudzane limfocyty T.
Do chemioterapeutyków, które dodatkowo maj¹ w³aciwoci immunomodulacyjne, w tym dzia³anie przeciwzapalne, nale¿¹ makrolidy, tetracykliny i sul-fonamidy (10, 11, 18, 27, 29, 31, 32, 35, 40).
Skutki dzia³ania tetracyklin s¹ najbardziej wyrane w procesach hamowania funkcji komórek ¿ernych (18). Wydzielanie cytokin w obecnoci antybiotyków tetra-cyklinowych jest na ogó³ blokowane.
Wspólny mechanizm dzia³ania â-laktamów polega na blokowaniu aktywnoci PBP (bia³ek wi¹¿¹cych pe-nicylinê) (8). W wiêkszoci przypadków antybiotyki â-laktamowe nie wp³ywaj¹ immunomoduluj¹co na uk³ad odpornociowy.
Sporód znanych analogów cefalosporyn jedynie ce-fadyzymy wykazuj¹ korzystne w³aciwoci immuno-modulacyjne.
Wp³yw czynników przeciwbakteryjnych na modu-lacjê odpowiedzi immunologicznej przedstawia tab. 2, z monograficznego opracowania Labro (18) o roli anty-biotyków w immunomodulacji.
Podsumowuj¹ce dane na temat dzia³ania immuno-stymuluj¹cego i immunosupresyjnego chemioterapeu-tyków prezentuj¹, odpowiednio, tab. 3 i 4 oraz ryc. 1 i 2.
Tab. 2. Modulacja odpowiedzi immunologicznej przez czyn-niki przeciwbakteryjne (wg Labro, 18, zmodyfikowana)
æ o n n y z C Zwfuiênkksczjaêj¹ Zmniejszaj¹funkcjê o rt i v n i a z c a i n ³ e p o d a j c a w y t k a n I , a n il k y c a rt e t , y d i m a n o fl u S , a n y c y m o t p e rt s , a n il y c i p m a a n y c y m a t n e g o rt i v n i B i T y t y c o f m i L EryrtomycynaA Chloramfeniko,lampiciilna o v i v n i , B i T y t y c o f m i L iz d e i w o p d o h c i EryrtomycynaA Chloramfeniko,lampiciilna a n l a r o m u h d e i w o p d O Chloramfenikol u p y t æ o w il ¿ a r w d a N ó p nego EryrtomycynaA
Tab. 3. Antybiotyki o mo¿liwym dzia³aniu immunostymulu-j¹cym y n n o r b o m zi n a h c e m y n o z d u b o P Antybiotyk æ o n r o p d O a n o z d o r w ) a t s i o w s e i n ( a j s k a t o m e h C BLianckyortmayccynynaa a n y c y m o rt y r E a z o t y c o g a F Eryrtomycyna æ o z c j ó b o ir e t k a B Cefalosporyny n i k o t y c a j c e r k e S CEeryfartloomspyocyrynnay æ o n r o p d O ) a t s i o w s ( a t y b a n a n l a r o m u h d e i w o p d O Cefalosporyny T w ó t y c o f m il æ o n w y t k A Eryrtomycyna
Tab. 4. Chemioterapeutyki o mo¿liwym dzia³aniu immunosu-presyjnym m zi n a h c e m y n o i b a ³ s O y n n o r b o przecCiwzybnankitkeryjny æ o n r o p d O a n o z d o r w ) a t s i o w s e i n ( a j s k a t o m e h C GTeenrttaacmykycilnynya a z o t y c o g a F Tertacykilny a z c a i n ³ e p o d æ o n w y t k A y d i m a n o fl u S y n il k y c a rt e T a n y c y m o t p e rt S a n y c y m a t n e G n i k o t y c a j c e r k e S ECriyprrtoomlfokycsyancayna æ o n r o p d O ) a t s i o w s ( a t y b a n T w ó t y c o f m il æ o n w y t k A FTleuortaroccyhkiilnnoylony w ó t y c o f m il a j c a m r o f s n a r T m ir p o t e m ir T y d i m a n o fl u S y n il k y c a rt e T l o k i n e f m a r o l h C a n l a r o m u h d e i w o p d O CThirlmoreatmopfeirnmikol
Ryc. 2. Wp³yw antybiotyków na proces zapalny
Ryc. 1. Uproszczony schemat wp³ywu antybiotyków na uk³ad immunologiczny
Antybiotyki tych samych kategorii mog¹ podwy¿-szaæ albo obni¿aæ dan¹ funkcjê immunologiczn¹, za-le¿nie od typu badanej komórki, zastosowanej tech-niki badawczej lub innych zmiennych. Wykonane in vitro dowiadczenia sugeruj¹ na przyk³ad, ¿e pewne â-laktamy mog¹ odgrywaæ rolê cytoochronn¹ (19, 26) lub zapobiegaj¹ inaktywacji antyproteazowej przez aktywowane neutrofile (5). Jednak¿e ich skutek kli-niczny w tym wzglêdzie jest kwestionowany (16). Natomiast chinolony mog¹ byæ aktywne u osobników o upoledzonej aktywnoci uk³adu odpornociowego nie tylko w wyniku dzia³ania antybakteryjnego, ale te¿ dziêki efektom wzmacniania mechanizmów odporno-ciowych (4, 9). Przemawia to za mo¿liwoci¹ ewen-tualnego stosowania w przysz³oci w praktyce anty-biotyków immunostymuluj¹cych (18).
Pojawia siê coraz wiêcej dowodów wskazuj¹cych na w³aciwoci immunomodulacyjne i przeciwzapal-ne antybiotyków makrolidowych. Prawdopodobnie na te w³aciwoci wp³ywa charakterystyczna wielkoæ i struktura chemiczna piercienia makrolaktonowego. Makrolidy mog¹ obni¿aæ wytwarzanie oraz uwalnia-nie czynników pozapalnych i zapalnych z leukocytów i komórek nab³onka oddechowego oraz stymulowaæ czynnoci wydzielnicze w neutrofilach. Antybiotyki te posiadaj¹ zdolnoæ bezporedniego oddzia³ywania na szlak kinaz bia³kowych lub szlak fosfolipazo-fosfo-hydrolazowy, co powoduje ich wiêkszy oraz skutecz-niejszy wp³yw na aktywnoæ komórek odpornocio-wych ni¿ wykazywanie tej w³aciwoci przez pozo-sta³e grupy leków. Ponadto wp³ywaj¹ na hamowanie ruchu bakterii poprzez upoledzenie wytwarzania rzêsek, co znacznie ogranicza ruchliwoæ drobnoustro-jów. Makrolidy mog¹ tak¿e ograniczaæ zdolnoæ ad-hezji bakterii poprzez zaburzenia syntezy bia³ek adhe-rencyjnych.
W terapii krótkoterminowej makrolidy wzmacniaj¹ odpowied immunologiczn¹, co jest wa¿ne w choro-bach infekcyjnych. W terapii d³ugoterminowej przy stê¿eniach subinhibicyjnych mog¹ byæ przyczyn¹ im-munosupresji, ujawniaj¹c jednoczenie w³aciwoci przeciwzapalne, które wynikaj¹ z poredniej roli w eli-minacji patogenów poprzez modyfikacjê zjadliwoci szczepów. W³aciwoci immunomodulacyjne mikroli-dów wi¹¿¹ siê z blokowaniem chemotaksji neutrofilów do miejsca, gdzie wystêpuje stan zapalny i zmiany ich aktywnoci. Ponadto antybiotyki te hamuj¹ powstawa-nie wolnych rodników lub wy³apuj¹ ju¿ powsta³e, przez co chroni¹ tkanki nab³onkowe uk³adu oddechowego.
Jednoczenie antybiotyki te (g³ównie azytromycy-na) maj¹ w³aciwoci mukoregulatorowe poprzez zmniejszanie iloæ wydzieliny oraz gêstoci i lepkoci luzu w górnych drogach oddechowych, co pozwala na szybkie usuwanie wydzieliny z uk³adu oddecho-wego i nie dopuszczanie do kolonizacji uk³adu odde-chowego przez patogeny (12).
Wg Labro (18), efekty terapeutyczne makrolidów zale¿¹ w du¿ej mierze od dawki i d³ugoci czasu
sto-sowania. W terapii krótkoterminowej wzmacniaj¹ one odpowied immunologiczn¹. W terapii stosowanej przez kilka tygodni lub d³u¿ej (co rzadko ma miejsce w weterynarii, a zdarza siê w leczeniu przewlek³ych schorzeñ u ludzi) przy stê¿eniach subinhibicyjnych mog¹ powodowaæ immunosupresjê.
Mimo ¿e makrolidy, antybiotyki tetracyklinowe oraz sulfonamidy, w szeregu przypadków zale¿nie od ich stê¿enia, mog¹ stymulowaæ komórki immunokompe-tentne, wzmacniaæ funkcje fagocytów lub obni¿aæ wytwarzanie mediatorów zapalnych, to jednak ich dotychczas okrelana in vitro pozytywna rola w dzia-³aniu immunomodulacyjnym nie znajduje wyraniej-szego potwierdzenia w praktyce. Wymaga to zatem dalszych badañ w dowiadczeniach klinicznych i te-renowych, zw³aszcza w odniesieniu do chorób zaka-nych zwierz¹t gospodarskich. Przyk³adem tego typu opracowañ jest publikacja na temat walnemuliny (42), która oprócz dzia³ania bakteriobójczego i leczniczego u zaka¿onych zwierz¹t wywiera³a dzia³anie przeciw-zapalne, a wiêc immunomoduluj¹ce.
Opieraj¹c siê na pogl¹dzie van der Meera (21) mo¿-na stwierdziæ, ¿e dotychczasowe badania dotycz¹ce immunomodulacji wywo³ywanej przez antybiotyki, zmierzaj¹cej do aktywizacji odpornoci wrodzonej i swoistej, uzyskane in vitro i w badaniach laborato-ryjnych na zwierzêtach nie znalaz³y, jak dotychczas, ze wzglêdu na nisk¹ skutecznoæ lub jej brak prak-tycznego zastosowania w leczeniu infekcji bakteryj-nych cz³owieka. Tym bardziej problem ten nie zaist-nia³ w zwalczaniu chorób infekcyjnych u zwierz¹t. Z odnonych badañ dowiadczalnych wynika jednak, ¿e nawet antybiotyki uznane za wysoce skuteczne mog¹ wykazywaæ ograniczon¹ efektywnoæ, je¿eli me-chanizmy ochronne gospodarza nie s¹ wystarczaj¹co sprawne. Stwierdzenie to przemawia za celowoci¹ poszukiwania takich zwi¹zków, które obok dzia³ania bakteriobójczego i bakteriostatycznego dzia³a³yby rów-noczenie jako pobudzaj¹ce aktywnoæ mechanizmów systemu odpornoci wrodzonej i swoistej.
Uwzglêdniaj¹c aspekt praktyczny nale¿a³oby zatem kontynuowaæ badania na zwierzêtach gospodarskich zmierzaj¹ce do okrelenia i zaproponowania do sto-sowania w zwalczaniu chorób zakanych zwierz¹t tego rodzaju zwi¹zki przeciwdrobnoustrojowe, które ³¹czy-³yby dzia³anie bakteriobójcze z aktywizacj¹ uk³adu odpornociowego w kierunku zwiêkszania mechaniz-mów przeciwzakanej odpornoci wrodzonej i swo-istej. Równoczenie w oparciu o badania in vitro i in vivo nale¿a³oby eliminowaæ z praktycznego u¿ycia antybiotyki wywo³uj¹ce immunosupresjê.
Mo¿na siê spodziewaæ, ¿e tak wyselekcjonowane czynniki przeciwdrobnoustrojowe poprawi³yby efekty leczenia infekcji miejscowych, zw³aszcza o przebiegu przewlek³ym oraz ogólnym, trudno lecz¹cych siê infek-cji. Tego rodzaju antybiotyki mog³yby te¿ byæ zasto-sowane w ogniskach chorób bakteryjnych równocze-nie ze szczepionkami, gdy¿ równocze-nie obni¿a³yby efektu
im-munogennego. Tego rodzaju leki znalaz³yby zastoso-wanie w leczeniu i metafilaktyce wieloczynnikowych zespo³ów chorobowych ze strony przewodu pokarmo-wego i uk³adu oddechopokarmo-wego, zw³aszcza u m³odych osobników w chowie byd³a, wiñ i drobiu.
Pimiennictwo
1.Anderson R. A.: The effect of antibiotics and drug associations including antibiotics on the immunodeficient, [w:] Useful and harmful interactions of antibiotics. Red. Neumann M., CRP Press, Inc. Boca Raton, Fla 1985, 185--203.
2.Arvilommi H., Vuori M., Salmi A.: Immunosuppression by cotrimoxazole. (Lester) Br. Med. J. 1972, 3, 761-762.
3.Arvilommi H., Vouri M., Salmi A.: Sulfamethxoxazole-trimethoprim: Effect on antibody response in man. Chemotherapy 1976, 22, 37-42.
4.Connolly M. J., Snow M. H., Ingram H. R.: Ciprofloxacin treatment of recur-rent Salmonella typhimurium septicaemia in a patient with acquired immune deficiency syndrome. J. Antimicrob. Chemother. 1986, 18, 647-648. 5.Dallegri F., Dapino P., Arduino N., Bertoletto M., Ottonello L.: Cefoperazone
prevents the inactivation of a 1-antitrypsin by activated neutrophils. Anti-microb. Agents Chemother. 1999, 43, 2301-2303.
6.Daniel T. M., Suhrland L. G., Weinberger A. S.: Suppression of the anamne-stic response to tetanus toxoid in man by chloramphenicol. N. Engl. J. Med. 1965, 173, 367-369.
7.Douglas S. D.: Cells involved in immune responsem, [w:] Fudenberg H. H., Stites D. P., Caldwell J. L., Wells J. V. (eds.): Basic and clinical immunology. Los Altos, California: Lange Medical Publications 1980, 96-114.
8.Dzier¿anowski D.: Antybiotyki w praktyce ambulatoryjnej. á-Medica Press, Bielsko-Bia³a 2004.
9.Esposito S., Gaeta G. B., Galati D., Barber D.: Successful treatment with ciprofloxacin of Salmonella typhimurium infection in an immunocompro-mised host. Infection 1985, 13, 288-290.
10.Gabler W. L., Creamer H. R.: Suppression of human neutrophil functions by tetracycline. J. Periodontal. Res. 1991, 26, 52-58.
11.Gabler W. L., Smith J., Tsukuda N.: Compoarison of doxycycline and a chemi-cally modified tetracycline inhitition of leukocyte functions. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1992, 78, 151-160.
12.Gajda A., Posyniak A.: W³aciwoci farmakologiczne azalidów udoskona-lonych antybiotyków makrolidowych. Medycyna Wet. 2010, 66, 453-458. 13.Goodhart G. L.: Effect of aminoglycosides on the chemotactic response of
human polymorphonuclear leukocytem. Antimicrob. Agents Chemother 1977, 12, 540-542.
14.Guz K., Bugla-P³oskoñska G.: Immunomodulacyjne i przeciwzapalne w³a-ciwoci wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków. Postêpy Hig. Med. Dow. 2007, 61, 828-837.
15.Hauser W. E., Remington J. S.: Effect of Antibiotics on the Immune Response. Am. J. Med. 1982, 72, 711-716.
16.Kettle A. J., Gedye C. A., Winterbourn C. C.: Superoxide i san antagonisto of anti-inflammatory drugs that inhibit hypochlorous acid production by myelo-peroxidase. Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 2003-2010.
17.Kuzin I. I., Synder J. E., Ugine G. D., Wu D., Lee S., Bushnell T. Jr., Intel R. A., Young F. M., Bottaro A.: Tetracyclines inhibit activated B cell func-tion. Int. Immunol. 2001, 13, 921-931.
18.Labro M. T.: Interference of antibacterial agents with phagocyte functions: immunomodulation or immuno-fairy tales? Clin. Microbiol. Rev. 2000, 13, 615-650.
19.Mathy-Hartert M., Deby-Dupont G., Deby C., Jadoul L., Vandenberghe A., Lamy M.: Cytotoxicity towards human endothelial cells, induced by neutro-phil myeloperoxidase: protection by ceftazidime. Mediators Inflamm. 1995, 4, 437-443.
20.McEwen S. A., Fredorka-Cray P. J.: Antimicrobial use and resistance in ani-mals. Clin. Inf. Dis. 2002, 34, 93-106.
21.Meer J. W. M. van der: Immunomodulation by antimicrobial drugs. Neth. J. Med. 2003, 61, 233-234.
22.Metchnikoff E.: 1908 The Nobel Lecture. Reprintem in Scand. J. Immunol. 1989, 30, 385-398.
23.Morikawa K., Oseko F., Morikawa S.: Immunomodulatory effect of fosfo-mycin on human B-lymphocyte function. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 270-275.
24.Morikawa K., Oseko F., Morikawa S., Iwanowo K.: Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetale, josamycin, and clarithro-mycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob. Agensts Chemother. 1994, 38, 2643-2647.
25.Munoz J., Geister T.: Inhibition of phagocytosis by aureomycyn. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1950, 75, 367-370.
26.Ottonello L., Dallegri F., Dapino P., Pastorino G., Sacchetti C.: Cytopro-tection against neutrophil-delivered oxidant attaca by antibiotics. Biochem. Pharmacol. 1991, 42, 2317-2321.
27.Pasquale T. R., Tan J. S.: Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clin. Infect. Dis. 2005, 40, 127-135.
28.Purswani M., Eckert S., Arora H., Johann-Liang R., Noel G. J.: The effect of three broad-spectrum antimicrobials on mononuclear cell responses to encapsulated bacteria: evidence for down-regulation of cytokine MRN trans-cription by trovafloxacin. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 921-929. 29.Riesbeck K., Forsgren A., Henriksson A., Bredberg A.: Ciprofloxacin induces
an immunomodulatory stress response in human T lymphocytes. Anti-microb. Agents Chemother. 1998, 42, 1923-1930.
30.Sacha P. T., Zaremba M. L., Jakoniuk P.: The effect of selected antimicrobial antibiotics on production of interferon gamma (IFN-G) by Mouse T-lympho-cytes stimulated by Listeria monocytogenes. Med. Dow. Mikrobiol. 1999, 51, 413-419.
31.Saiman L., Marshall B. C., Mayer-Hamblett N., Burns J. L., Quittner A. L., Cibene D. A., Coquillette S., Fieberg A. Y., Accurso F. J., Campbell P. W.: III. Macrolide Study Group: Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003, 290, 1749-1756.
32.Schultz M. J.: Macrolide activities beyond their antimicrobial effects: macrolides in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis. J. Antimicrob. Chemother. 2004, 54, 21-28.
33.Seklecki M. M., Quintiliani R., Maderazo E. G.: Aminoglycoside antibiotics moderately impair granulocyte function. Antimicrob. Agents Chemother 1978, 13, 552-554.
34.Shalit I.: Immunological aspects of new quinolones. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991, 10, 262-266.
35.Shapira L., Soskolne W. A., Houri Y., Barak V., Halabi A., Stabholz A.: Protection against endotoxic shock and lipopolysaccharide-induced local inflammation by tetracycline: correlation with inhibition of cytokinez secretin. Infect. Immun. 1996, 40, 825-828.
36.Smith-Norowitz T. A., Bluth M. H., Drew H., Norowitz K. B., Chice S., Shah V. N., Nowakowski M., Josephson A. S., Durkin H. G., Joks R.: Effect of minocycline and doxycycline on IgF responsem. Ann. Allergy Astma Immunl. 2002, 89, 172-179.
37.Tentori L., Graziani G., Porcelli S. A., Sugita M., Brenner M. B., Madaio R., Bonmassar E., Giuliani A., Aquino A.: Rifampin increases cytokinez-induced expression of the CD1b molecule in human peripheral blond monocytem. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 550-554.
38.Truszczyñski M., Pejsak Z.: Antybiotykoopornoæ bakterii zoonotycznych wystêpuj¹cych u zwierz¹t i w ¿ywnoci. ¯ycie Wet. 2010, 85, 891-894. 39.Truszczyñski M., Pejsak Z.: Pasze lecznicze w zwalczaniu zakanych chorób
wiñ. ¯ycie Wet. 2011, 86, 350-353.
40.Williams J. D.: Non-antimicrobial activities of macrolides. Int. J. Anti-microb. Agents 2001, 18, S89-S91.
41.Yoneshima Y., Ichiyama T., Ayukawa H., Matsubara T., Furukawa S.: Fosfomycin inhibits NF-KB activation in U-937 and Jurkat cells. Int. J.
Anti-microb. Agents 2003, 21, 589-592.
42.Zhang X., Li G., Feng H., Xiong H., Zhang L., Song Y., Yu L., Deng X.: Valnemulin downregulates nitric oxide, prostaglandyn E2, and cytokinez
pro-duction via inhibition of NF-KB and MAPK activity. Int. Immunopharmacol.
2009, 9, 810-816.
Adres autora: prof. dr hab. Zygmunt Pejsak, Al. Partyzantów 57, 24-100 Pu³awy; e-mail: zpejsak@piwet.pulawy.pl
