JOLANTA KĘDZIERSKA2 | ANNA KUJAWSKA2 | BARBARA MOŻEJKOPASTEWKA3 | EWA GŁOWACKA3 | MONIKA BOGIEL3
PORÓWNANIE AKTYWNOŚCI
IN VITRO CEFTAROLINY
I STOSOWANYCH W POLSCE ANTYBIOTYKÓW PRZECIWKO
NAJCZĘSTSZYM PATOGENOM BAKTERYJNYM POZASZPITALNEGO
ZAPALENIA PŁUC U DZIECI I DOROSŁYCH. DANE Z LAT 20132018
Z OŚRODKÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W PROGRAMIE ATLAS
IN VITRO ACTIVITIES OF CEFTAROLINE AND COMPARATOR ANTIBIOTICS AGAINST BACTERIAL
PATHOGENS FREQUENTLY CAUSING COMMUNITYACQUIRED PNEUMONIA IN PEDIATRIC AND ADULT
POPULATIONS IN POLAND BASED ON ATLAS DATA FROM 2013 TO 2018
ORCID*: 0000-0002-2977-1808 | 0000-0001-7139-9635 | 0000-0003-0334-7520 | 0000-0003-2063-6850 | 0000-0002-7909-5270 | 0000-0001-7199-3247 | 0000-0003-2177-8930 | 0000-0001-5028-8450 | 0000-0001-9321-3459
1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu 2 Zakład Mikrobiologii Szpitala
Uniwersyteckiego w Krakowie 3 Pfizer Polska Sp. z o.o.
} MONIKA BOGIEL
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
ul. Żwirki i Wigury 16b, 02-092 Warszawa, e-mail: monika.bogiel@pfizer.com Wpłynęło: 05.03.2020
Zaakceptowano: 20.03.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020006 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: Wstęp Pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP) jest jedną z głównych przyczyn za-chorowalności i śmiertelności. Ceftarolina (prolek fosamil ceftaroliny) została zarejestrowana do leczenia PZP wywołanego przez Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oraz inne wrażliwe na cefalosporynę patogeny Gram-ujemne i Gram-dodatnie. Celem badania było porównanie aktywności in vitro omawianego antybiotyku z aktywnością antybiotyków naj-częściej stosowanych w Polsce w leczeniu PZP, w ramach programu badawczego ATLAS (ang. Antimicrobial Testing Leadership And Surveillance). Jest to międzynarodowe badanie pro-wadzone w celu monitorowania częstości występowania oporności na stosowane antybio-tyki na poziomie lokalnym, regionalnym oraz globalnym. Materiał i metody Badaniem ob-jęto 613 niepowtarzających się izolatów klinicznych wyhodowanych z materiału pobranego z dróg oddechowych chorych w czterech ośrodkach w Polsce w latach 2013–2018. Wszystkie izolaty wysyłano do centralnego laboratorium IHMA w celu potwierdzenia identyfikacji bakte-rii do gatunku metodą MALDI-TOF MS. Oznaczenie wartości najmniejszych stężeń hamujących wzrost bakterii (MIC) wykonano metodą mikrorozcieńczeń w bulionie. Wyniki (odsetek izola-tów wrażliwych, %S) interpretowano, opierając się na obowiązujących wytycznych EUCAST, je-śli były dostępne wartości graniczne dla danej pary antybiotyk-gatunek. Wyniki Wszystkie izo-laty S. pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę) były wrażliwe na ceftarolinę. Wyka-zano ośmiokrotnie mniejsze wartości MIC90 ceftaroliny wobec izolatów PRSP w porównaniu z ceftriaksonem (0,25 vs. 2 μg/ml). Wszystkie izolaty metycylinowrażliwe Staphylococcus
au-reus (MSSA) były wrażliwe na ceftarolinę (MIC90=0,25 μg/ml, zakres wartości MIC 0,12–0,5 μg/
ml). Stwierdzono szesnastokrotnie mniejsze wartości MIC90 ceftaroliny wobec izolatów MSSA w porównaniu z ceftriaksonem (0,25 vs. 4 μg/ml). Wśród izolatów metycylinoopornych S.
au-reus (MRSA) 78,9% (123/156) było wrażliwych na ceftarolinę, przy czym odsetek ten był
więk-szy wśród chorych dzieci niż wśród dorosłych (92,9 vs. 75,8%). Wszystkie izolaty H. influenzae były wrażliwe na ceftarolinę (MIC90 0,03 μg/ml). Wnioski Wykazano wysoki odsetek badanych szczepów S. pneumoniae, S. aureus (MSSA) i H. influenzae wrażliwych na ceftarolinę. Uzyskane wyniki wskazują, że antybiotyk ten może stanowić skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu PZP. Wskazane jest dalsze monitorowanie wrażliwości ocenianych gatunków bakterii na anty-biotyki w Polsce.
ABSTRACT: Introduction Community-acquired pneumonia (CAP) represents one of the main causes of mortality and morbidity. Ceftaroline fosamil is indicated in treatment of CAP caused by
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and other Gram-negative and Gram-positive
pathogens susceptible to cephalosporins. The aim of this study is to compare the in vitro activity of ceftaroline and antibiotics most commonly used for CAP treatment in Poland within the Antimi-crobial Testing Leadership And Surveillance program (ATLAS). ATLAS is an international program created to monitor changes in pathogen resistance at the local, regional and global levels. Mate-rial and methods This study included 613 unique clinical isolates collected from respiratory tract of patients treated in four centers in Poland between 2013 and 2018. All isolates were sent to the IHMA central laboratory (International Health Management Associates, Inc., Schaumburg, Illinois, USA) to confirm species identification with Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time-of-Flight Mass Spectrometry technique (MALDI-TOF MS). The broth microdilution method was used to determine minimal inhibitory concentrations (MIC). Results (i.e., the percentage of susceptible isolates) were interpreted using current European Committee on Antimicrobial Susceptibility Te-sting (EUCAST) guidelines, when breakpoints were available for a particular antibiotic and bacte-rial species. Results All isolates of S. pneumoniae, including penicillin-resistant (PRSP) strains, were susceptible to ceftaroline. The MIC90 values against PRSP isolates were eight-fold lower for cefta-roline than those for ceftriaxone (0.25 vs. 2 μg/ml). All methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) isolates were susceptible to ceftaroline (MIC90=0.25 μg/ml, MIC range 0.12–0.5 μg/ml). For MSSA isolates, MIC90 values for ceftaroline were 16-fold lower compared with ceftriaxone (0.25 vs. 4 μg/ml). Of 156 methicillin-resistant S. aureus (MRSA) isolates, 123 (78.9%) were susceptible to ce-ftaroline. More ceftaroline-susceptible MRSA isolates were found in children than in adults (92.9 vs. 75.8%). All H. influenzae isolates were susceptible to ceftaroline (MIC90 0.03 μg/ml). Conclusions This study showed that a high percentage of S. pneumoniae, S. aureus (MSSA) and H. influenzae iso-lates were ceftaroline-susceptible. This indicates that ceftaroline can be an effective option in CAP treatment. Further monitoring of bacterial susceptibility to antibiotics used in Poland is warranted. KEY WORDS: ceftaroline fosamil, community-acquired pneumonia, drug resistance
WSTĘP
Pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP) jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności. Według danych WHO (ang. World Health Organization) zakażenia dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenie płuc, co roku odpowiada-ją za około 3 miliony zgonów na świecie, tym samym stanowiąc najczęstszą zidentyfikowaną przyczynę umieralności z powodu chorób zakaźnych [30]. Na tle innych krajów europejskich Pol-ska odznacza się wysoką śmiertelnością z powodu zapalenia płuc. Według danych Eurostatu za 2016 rok, standaryzowany współczynnik umieralności dla Polski wynosił 43,3 na 100 ty-sięcy mieszkańców i był znacznie wyższy od średniej europej-skiej, która wynosiła 25,9 na 100 tysięcy mieszkańców [12].
PZP jest także jedną z głównych przyczyn hospitalizacji. Szacuje się, że w Europie 20–50% chorych na zapalenie płuc wymaga leczenia w warunkach szpitalnych [1]. W Polsce wskaźnik hospitalizacji z powodu PZP w latach 2009–2016 wahał się w granicach 326–372 na 100 tysięcy mieszkańców i był najwyższy w grupie dzieci poniżej 5. roku życia oraz u osób w podeszłym wieku [15]. W tym okresie odnotowa-no też wzrost liczby zgonów z powodu zapalenia płuc, z któ-rych ponad 85% dotyczyło osób powyżej 60. roku życia.
Etiologia zakażeń dolnych dróg oddechowych zależy od wieku. U dzieci poniżej 5. roku życia, z wyjątkiem nowo-rodków (u których dominują paciorkowce grupy B oraz pa-łeczki Enterobacterales), zapalenie płuc wywołują przede wszystkim wirusy. W przypadku bakteryjnych zapaleń płuc dominuje Streptococcus pneumoniae, natomiast rzadziej wy-stępują zapalenia płuc wywołane przez Haemophilus influ-enzae, Staphylococcus aureus oraz Moraxella catarrhalis [9]. Wraz z wiekiem dziecka wzrasta udział etiologii bakteryj-nej, w tym zakażeń wywołanych drobnoustrojami atypowy-mi (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae). Najczęstszym czynnikiem etiologicznym bakteryjnego PZP u dorosłych jest S. pneumoniae [1]. Do innych bakteryjnych czynników etiologicznych wywołujących tę jednostkę cho-robową, szczególnie u osób z grup ryzyka, należą: H. influ-enzae, S. aureus oraz pałeczki Gram-ujemne z rzędu Entero-bacterales. Na podkreślenie zasługuje fakt, że – mimo postę-pu w diagnostyce mikrobiologicznej – w 20–60% przypad-ków PZP nie udaje się ustalić czynnika etiologicznego zapa-lenia płuc [17, 18]. W Polsce u niemal 60% chorych leczo-nych w szpitalu etiologia zapalenia płuc pozostaje nieokre-ślona [15]. Dlatego u większości z nich terapia początkowa ma charakter empiryczny.
Według rekomendacji Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA) z 2016 roku, dotyczących postępo-wania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego, lekiem z wyboru w leczeniu PZP u dorosłych jest antybiotyk skuteczny wobec S. pneumoniae, przede wszystkim amoksy-cylina lub ampiamoksy-cylina [23]. U młodych dorosłych z łagod-nym przebiegiem pozaszpitalnego zapalenia płuc i nieobcią-żonych czynnikami ryzyka proponowanym lekiem pierw-szego rzutu jest makrolid. Z kolei u chorych z PZP o cięż-kim przebiegu zalecane jest zastosowanie ceftriaksonu lub cefotaksymu w połączeniu z makrolidem. W każdym przy-padku przy wyborze antybiotyku należy uwzględnić ryzyko wystąpienia zakażenia wywołanego przez rzadziej występu-jące patogeny oraz aktualne dane dotyczące lekowrażliwości szczepów bakteryjnych w danym regionie.
Oporność drobnoustrojów na antybiotyki zwiększa ryzyko niepowodzenia leczenia empirycznego. W tera-pii PZP najpoważniejszym problemem jest występowa-nie szczepów S. pneumoniae występowa-niewrażliwych na penicylinę (ang. penicillin-non-susceptible S. pneumoniae – PNSP), którym często towarzyszy brak wrażliwości na antybioty-ki z innych grup, taantybioty-kich jak: makrolidy, tetracykliny, ko-trimoksazol, a nawet cefalosporyny III generacji. Według danych EARS-Net (ang. European Antimicrobial Resi-stance Surveillance Network), w 2018 roku w Polsce od-setek szczepów PNSP izolowanych z krwi wynosił 15,7%, odsetek szczepów pneumokoków opornych na makrolidy – 24,9%, natomiast odsetek szczepów wykazujących jed-nocześnie brak wrażliwości na penicylinę i oporność na makrolidy – 10,9% [10]. Poza PNSP infekcyjną przyczy-ną niepowodzenia terapii PZP jest zakażenie szczepem S. aureus opornym na metycylinę (ang. methicillin-resi-stant S. aureus – MRSA) [26]. Szacuje się, że od 1 na 200 do 1 na 2000 przypadków PZP stanowią zapalenia o etio-logii MRSA [32]. Mimo stosunkowo niewielkiej często-ści występowania, zakażenia szczepami S. aureus opor-nymi na metycylinę są istotnym problemem klinicznym z uwagi na ryzyko ciężkiego przebiegu (martwicze zapa-lenie płuc) i śmiertelność sięgającą 20–60% [28]. Co istot-ne, na ciężkość zakażeń MRSA nakłada się rosnąca opor-ność na antybiotyki. Początkowo szczepy S. aureus oporne na metycylinę nabywane poza środowiskiem szpitala (ang. community-acquired MRSA – CA-MRSA), w przeciwień-stwie do szczepów odpowiedzialnych za zakażenia szpital-ne (ang. hospital-acquired MRSA – HA-MRSA), charak-teryzowały się wrażliwością na antybiotyki nie-beta-lakta-mowe. W ciągu ostatnich dwóch dekad pojawiały się jed-nak klony CA-MRSA (m.in. tzw. europejski ST-80) oporne na wiele leków, w tym: fluorochinolony, tetracykliny i kwas fusydowy [31]. Dlatego, wybierając antybiotyk do empi-rycznego leczenia PZP, należy uwzględnić lokalną sytu-ację epidemiologiczną i możliwą etiologię MRSA, zwłasz-cza u chorych obciążonych czynnikami ryzyka.
Narastająca oporność bakterii na antybiotyki i chemiote-rapeutyki przekłada się na ograniczenie skutecznych opcji terapeutycznych. W obliczu dynamicznego wzrostu liczby zakażeń szczepami wielolekoopornymi, które aktualnie nie ograniczają się do zakażeń szpitalnych, stale poszukuje się alternatywnych metod leczenia.
Ceftarolina (prolek fosamil ceftaroliny) jest podawa-ną pozajelitowo cefalosporypodawa-ną V generacji, która charak-teryzuje się szerokim zakresem aktywności wobec bakte-rii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów MRSA i PNSP. Antybiotyk ten nie działa na szczepy Ente-robacterales wytwarzające beta-laktamazy o szerokim zakre-sie substratowym (ang. extended-spectrum beta-lactamases – ESBL), cefalosporynazy z grupy C (AmpC) oraz karbape-nemazy klasy A (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenema-se – KPC) i B (ang. metallo-beta-lactamacarbapenema-se – MBL). Oprócz szerokiego zakresu aktywności, zaletą ceftaroliny jest nie-wielka zdolność indukowania lekooporności [7]. Antybio-tyk został zarejestrowany do leczenia PZP oraz powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich [6].
Celem niniejszego opracowania jest porównanie aktyw-ności in vitro ceftaroliny z aktywaktyw-nością antybiotyków naj-częściej stosowanych w Polsce w zwalczaniu PZP u dzieci i dorosłych, w ramach programu badawczego ATLAS (ang. Antimicrobial Testing Leadership And Surveillance) – mię-dzynarodowego badania prowadzonego w celu monitoro-wania częstości występomonitoro-wania oporności na stosowane an-tybiotyki na poziomie lokalnym, regionalnym oraz glo-balnym.
MATERIAŁ I METODY
Materiał do badań stanowiło 613 niepowtarzających się izolatów S. pneumoniae (n=168), S. aureus (n=332), H. influ-enzae (n=90) i M. catarrhalis (n=23), wyhodowanych z ma-teriału pobranego z dolnych dróg oddechowych dzieci i do-rosłych w czterech ośrodkach w Polsce (Szpital Uniwersytec-ki w Krakowie, Szpital UniwersytecUniwersytec-ki nr 1 im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziec-ka i Laboratorium Synevo), które w latach 2013–2018 brały udział w programie ATLAS. Materiał – popłuczyny oskrze-lowo-pęcherzykowe (ang. bronchoalveolar lavage – BAL), plwocina, aspiraty tchawicze i inne – pobierano w przypad-ku podejrzenia lub rozpoznania zakażenia dolnych dróg od-dechowych w ramach czynności diagnostycznych, zgodnie z procedurami obowiązującymi w danym ośrodku.
W latach 2017–2018 izolaty bakterii (jeden izolat dane-go gatunku bakterii od danedane-go pacjenta) wysyłano do cen-tralnego laboratorium IHMA (International Health Mana-gement Associates, Inc., Schaumburg, Illinois, Stany Zjed-noczone) w celu potwierdzenia identyfikacji bakterii do ga-tunku metodą MALDI-TOF MS (ang. matrix-assisted
laser desorption/ionization-time-of-flight mass spectrome-try) oraz oznaczenia wrażliwości na antybiotyki i chemiote-rapeutyki. Oznaczenie wartości najmniejszych stężeń anty-biotyku hamujących wzrost bakterii (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) wykonano metodą mikrorozcieńczeń w bulionie, zgodnie z wytycznymi CLSI (ang. Clinical Labo-ratory Standards Institute) [8]. Wyniki interpretowano zgod-nie z obowiązującymi wytycznymi EUCAST (ang. Europe-an Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wer-sja 10.0, jeśli były dostępne wartości graniczne (ang. break-points) dla danego antybiotyku i gatunku [11]. W latach 2013–2016 oznaczenia te wykonywano w czterech (wyżej wy-mienionych) ośrodkach w Polsce, uczestniczących w progra-mie ATLAS pod nadzorem IHMA.
Na podstawie uzyskanych wartości MIC antybiotyków dla izolatów danego gatunku wyznaczano wartość MIC90 antybiotyków, czyli najmniejszego stężenia hamującego wzrost 90% badanych izolatów. MIC90 odpowiada wartości 90. percentyla wszystkich wartości MIC antybiotyku uzy-skanych dla danego gatunku.
WYNIKI
Izolaty wyhodowane z BAL, aspiratów tchawiczych i plwociny stanowiły odpowiednio 29,7% (n=182), 25,6% (n=157) i 21,7% (n=133) wszystkich izolatów wyosobnio-nych z dróg oddechowych. W badanym materiale 23,8% (n=146) i 44% (n=270) izolatów pozyskano od chorych w wieku odpowiednio ≤18 lat i ≥61 lat. 38% (n=233) izo-latów pochodziło od osób z oddziałów intensywnej terapii, 45,8% (n=281) od pacjentów z oddziałów internistycznych i pediatrycznych, natomiast 3,4% (n=21) od chorych, którzy zgłosili się na szpitalne oddziały ratunkowe.
W Tabeli 1 sumarycznie przedstawiono wyniki oceny wrażliwości na ceftarolinę i inne antybiotyki szczepów bak-teryjnych izolowanych z dróg oddechowych dzieci i doro-słych, natomiast poniżej omówiono szczegółową analizę profili wrażliwości dla izolatów poszczególnych gatunków.
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
Wśród 168 izolatów S. pneumoniae 24 (14,3%) i 33 (19,6%) były odpowiednio oporne na penicylinę (ang. pe-nicillin-resistant Streptococcus pneumoniae – PRSP) i śred-nio wrażliwe na penicylinę (ang. penicillin-intermediate S. pneumoniae – PISP). Wszystkie izolaty S. pneumoniae (w tym PISP i PRPS) wykazywały wrażliwość na ceftaroli-nę (zakres wartości MIC: 0,004–0,25 μg/ml) (Ryc. 1). Od-setki szczepów wrażliwych na ceftriakson wynosiły 99,2; 72,7 oraz 7,1%, odpowiednio dla szczepów PSSP, PISP oraz PRSP. Wartości MIC90 ceftriaksonu dla izolatów PSSP, PISP i PRSP wynosiły odpowiednio 0,03; 1 i 2 μg/ml. Wartość
MIC90 ceftaroliny była ośmiokrotnie mniejsza wobec izo-latów PRSP i PISP w porównaniu z wartością ceftriakso-nu. Izolaty PRSP i PSSP najrzadziej wykazywały wrażliwość na erytromycynę i klindamycynę – odsetek izolatów wraż-liwych wynosił od 7,1 (dla szczepów PRSP) do 74,8% (dla szczepów PSSP). Izolaty PRSP najczęściej (92,9%) wykazy-wały oporność na makrolidy i linkozamidy, przy jednocze-snej średniej wrażliwości na ceftriakson. Żaden z izolatów S. pneumoniae nie był oporny na linezolid, wankomycynę ani tygecyklinę.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Wśród 332 izolatów S. aureus 162 (48,5%) cechowały się metycylinoopornością. Wszystkie izolaty MSSA były wraż-liwe na ceftarolinę (wartość MIC90 0,25 μg/ml, zakres warto-ści MIC 0,12–0,5 μg/ml) (Ryc. 2). Ceftarolina wykazała szes-nastokrotnie mniejszą wartość MIC90 wobec izolatów MSSA w porównaniu z ceftriaksonem (MIC90=4 μg/ml). Wszystkie izolaty MSSA były wrażliwe na linezolid, wankomycynę i ty-gecyklinę. Ponad 90% izolatów MSSA cechowało się rów-nież wrażliwością na klindamycynę, moksyfloksacynę i le-wofloksacynę. Natomiast mniejsze odsetki izolatów wrażli-wych stwierdzono w odniesieniu do erytromycyny (75,5%) i gentamycyny (84,3%).
W przypadku szczepów MRSA 78,9% izolatów było wrażliwych na ceftarolinę, przy czym odsetek ten był więk-szy wśród izolatów pochodzących od chorych dzieci (92,9%; MIC90=1 μg/ml) w porównaniu ze szczepami izolowanymi od chorych dorosłych (75,8%; MIC90=2 μg/ml). Mniej niż 25% izolatów MRSA było wrażliwych na klindamycynę, erytromycynę, lewofloksacynę i moksyfloksacynę. Wszyst-kie izolaty MRSA były wrażliwe na wankomycynę, linezo-lid i tygecyklinę.
HAEMOPHILUS INFLUENZAE
Wśród 90 izolatów H. influenzae 15 (16,7%) wytwarza-ło beta-laktamazy. Wszystkie izolaty H. influenzae (bez względu na fenotyp, tj. beta-laktamazo-dodatnie lub be-ta-laktamazo-ujemne) były wrażliwe na ceftarolinę (Ryc. 3) i ceftriakson, przy czym w grupie szczepów wyosobnio-nych od dorosłych wartość MIC90 ceftaroliny była dwu-krotnie mniejsza w porównaniu z wartością ceftriakso-nu (0,03 vs. 0,06 μg/ml). Ponad 90% izolatów H. influen-zae beta-laktamazo-dodatnich oraz beta-laktamazo-ujem-nych było wrażliwych na lewofloksacynę (odpowiednio 93,3 i 97,3%).
MORAXELLA CATARRHALIS
Wśród 23 izolatów M. catarrhalis 18 (78,3%) wytwarza-ło beta-laktamazy. Wartość MIC ceftaroliny mieściła się
Szczep Antybiotyk Ogółem Dzieci Dorośli
N %S MIC90
(μg/ml)
Min Max N %S MIC90
(μg/ml)
Min Max N %S MIC90
(μg/ml) Min Max Streptococ-cus pneu-moniae wrażliwy na penicylinę (PSSP) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 117 100 0,03 0,015 0,12 18 100 0,06 0,015 0,06 99 100 0,03 0,015 0,12 Ceftarolina 99 100 0,008 0,004 0,015 19 100 0,015 0,004 0,015 80 100 0,008 0,004 0,015 Ceftriakson 121 99,17 0,03 0,015 1 19 100 0,03 0,015 0,06 102 99,02 0,03 0,015 1 Klindamycyna 119 74,79 2 0,008 128 19 73,68 2 0,008 2 100 75 2 0,015 128 Erytromycyna 119 74,79 2 0,008 128 19 73,68 2 0,008 2 100 75 2 0,008 128 Lewofloksacyna 121 99,17 1 0,12 16 19 100 1 0,12 1 102 99,02 1 0,25 16 Moksyfloksacyna 95 98,95 0,25 0,03 4 18 100 0,25 0,06 0,25 77 98,7 0,25 0,03 4 Wankomycyna 121 100 0,5 0,06 1 19 100 0,5 0,06 0,5 102 100 0,5 0,06 1 Linezolid 121 100 1 0,06 2 19 100 1 0,06 1 102 100 1 0,06 2 Tygecyklina 121 100 0,06 0,008 0,12 19 100 0,06 0,008 0,12 102 100 0,03 0,008 0,12 Streptococ-cus pneu-moniae średnio wrażliwy na penicylinę (PISP) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 33 54,55 2 0,03 2 14 57,14 2 0,06 2 19 52,63 2 0,03 2 Ceftarolina 29 100 0,12 0,008 0,25 13 100 0,12 0,008 0,12 16 100 0,12 0,008 0,25 Ceftriakson 33 72,73 1 0,03 4 14 78,57 1 0,03 2 19 68,42 2 0,03 4 Klindamycyna 33 39,39 2 0,015 128 14 21,43 2 0,03 128 19 52,63 2 0,015 2 Erytromycyna 33 27,27 2 0,015 128 14 14,29 2 0,03 128 19 36,84 2 0,015 2 Lewofloksacyna 33 100 1 0,5 2 14 100 1 0,5 2 19 100 1 0,5 2 Moksyfloksacyna 29 100 0,25 0,06 0,25 13 100 0,25 0,06 0,25 19 100 0,12 0,06 0,25 Wankomycyna 33 100 0,5 0,12 0,5 14 100 0,5 0,25 0,5 19 100 0,5 0,12 0,5 Linezolid 33 100 1 0,25 2 14 100 1 0,5 2 19 100 2 0,25 2 Tygecyklina 23 100 0,03 0,015 0,06 10 100 0,06 0,015 0,06 13 100 0,03 0,015 0,03 Streptococ-cus pneu-moniae oporny na penicylinę (PRSP) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 13 0 16 2 16 7 0 16 4 16 6 0 16 2 16 Ceftarolina 12 100 0,25 0,03 0,25 8 100 0,25 0,03 0,25 4 100 0,25 0,12 0,25 Ceftriakson 14 7,14 2 0,5 2 8 12,5 2 0,5 2 6 0 2 1 2 Klindamycyna 14 7,14 2 0,06 128 8 0 2 2 2 6 16,67 128 0,06 128 Erytromycyna 14 7,14 2 0,03 128 8 0 2 2 2 6 16,67 128 0,03 128 Lewofloksacyna 14 100 1 0,5 1 8 100 1 0,5 1 6 100 1 0,5 1 Moksyfloksacyna 11 100 0,12 0,12 0,25 7 100 0,12 0,12 0,12 4 100 0,25 0,12 0,25 Wankomycyna 14 100 0,5 0,25 0,5 8 100 0,5 0,25 0,5 6 100 0,5 0,25 0,5 Linezolid 14 100 1 0,12 1 8 100 1 0,12 1 6 100 1 0,5 1 Tygecyklina 24 100 0,03 0,015 0,03 12 100 0,03 0,015 0,03 12 100 0,03 0,015 0,03 Staphylo-coccus au-reus mety- cylinowraż-liwy (MSSA) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 145 – 2 0,12 8 42 – 2 0,12 8 103 – 2 0,12 8 Ceftarolina 147 100 0,25 0,12 0,5 47 100 0,25 0,12 0,5 100 100 0,25 0,12 0,5 Ceftriakson 145 – 4 1 64 42 – 8 2 16 103 – 4 1 64 Klindamycyna 147 93,2 0,25 0,06 8 47 91,49 0,25 0,06 8 100 94 0,25 0,06 8 Erytromycyna 147 75,51 16 0,25 16 47 61,7 16 0,25 16 100 82 16 0,25 16 Gentamycyna 121 84,3 2 0,06 4 35 77,14 2 0,12 4 86 87,21 2 0,06 2 Lewofloksacyna 170 95,88 0,5 0,06 8 47 97,87 0,5 0,12 4 123 95,12 0,25 0,06 8 Moksyfloksacyna 122 96,72 0,12 0,015 8 42 97,62 0,12 0,015 4 80 96,25 0,06 0,015 8 Wankomycyna 170 100 1 0,25 2 47 100 1 0,5 2 123 100 1 0,25 2 Linezolid 170 100 2 0,5 2 47 100 2 1 2 123 100 2 0,5 2 Tygecyklina 170 100 0,25 0,015 0,5 47 100 0,25 0,03 0,25 123 100 0,25 0,015 0,5
Interpretacja dla pary tygecyklina – S. pneumoniae – według CLSI: S (wrażliwy) ≤0,12 μg/ml.
Szczep Antybiotyk Ogółem Dzieci Dorośli
N %S MIC90
(μg/ml)
Min Max N %S MIC90
(μg/ml)
Min Max N %S MIC90
(μg/ml) Min Max Staphylo-coccus au-reus mety- cylinoopor-ny (MRSA) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 149 – 16 0,12 16 22 – 16 0,5 16 127 – 16 0,12 16 Ceftarolina 156 78,85 2 0,25 2 28 92,86 1 0,25 2 128 75,78 2 0,25 2 Ceftriakson 149 – 64 8 128 22 – 64 8 64 127 – 64 8 128 Klindamycyna 156 23,72 8 0,03 8 28 53,57 8 0,06 8 128 17,19 8 0,03 8 Erytromycyna 156 15,38 16 0,25 16 28 42,86 16 0,25 16 128 9,38 16 0,25 16 Gentamycyna 122 68,03 2 0,12 64 22 77,27 2 0,12 64 100 66 2 0,12 64 Lewofloksacyna 162 14,81 8 0,12 32 28 42,86 8 0,12 8 134 8,96 8 0,12 32 Moksyfloksacyna 143 12,59 4 0,03 8 22 36,36 4 0,06 8 121 8,26 4 0,03 8 Wankomycyna 162 100 1 0,25 2 28 100 1 0,5 2 134 100 1 0,25 2 Linezolid 162 100 2 1 2 28 100 2 1 2 134 100 2 1 2 Tygecyklina 162 100 0,25 0,03 0,5 28 100 0,25 0,03 0,5 134 100 0,25 0,03 0,5 Haemophi-lus influen-zae beta--laktamazo- -dodatni (BLPOS) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 15 93,33 2 0,25 4 1 100 2 2 2 14 92,86 2 0,25 4 Ampicylina 15 6,67 16 0,25 64 1 0 16 16 16 14 7,14 16 0,25 64 Ceftarolina 9 100 0,03 0,015 0,03 1 100 0,03 0,03 0,03 8 100 0,03 0,015 0,03 Ceftriakson 15 100 0,06 0,03 0,12 1 100 0,03 0,03 0,03 14 100 0,06 0,03 0,12 Lewofloksacyna 15 93,33 0,03 0,015 0,5 1 100 0,03 0,03 0,03 14 92,86 0,03 0,015 0,5 Haemophi-lus influen-zae beta--laktamazo- -ujemny (BLNEG) Amoksycylina/ kwas klawulanowy 75 98,67 1 0,12 4 19 100 1 0,25 1 56 98,21 2 0,12 4 Ampicylina 75 97,33 1 0,06 2 19 100 0,5 0,12 0,5 56 96,43 1 0,06 2 Ceftarolina 51 100 0,03 0,015 0,03 19 100 0,03 0,015 0,03 32 100 0,03 0,015 0,03 Ceftriakson 75 100 0,06 0,03 0,06 19 100 0,03 0,03 0,06 56 100 0,06 0,03 0,06 Lewofloksacyna 75 97,33 0,03 0,004 1 19 100 0,03 0,004 0,03 56 96,43 0,03 0,004 1 Moraxella
catarrhalis Amoksycylina/kwas klawulanowy
18 100 0,5 0,12 1 6 100 1 0,12 1 12 100 0,25 0,12 0,5 Ceftarolina 23 – 0,25 0,015 0,5 10 – 0,5 0,015 0,5 13 – 0,12 0,015 0,12 Ceftriakson 18 94,44 1 0,5 16 6 83,33 16 0,5 16 12 100 0,5 0,5 0,5 Erytromycyna 23 95,65 0,25 0,12 8 10 90 8 0,12 8 13 100 0,25 0,12 0,25 Lewofloksacyna 23 95,65 0,06 0,015 4 10 90 4 0,015 4 13 100 0,06 0,015 0,06 Moksyfloksacyna 18 94,44 0,06 0,03 4 6 83,33 4 0,03 4 12 100 0,06 0,03 0,06
„–” oznacza brak wartości granicznych EUCAST dla danej pary antybiotyk-gatunek bakterii.
w zakresie 0,015–0,5 μg/ml (MIC90=0,25 μg/ml). W porów-naniu z ceftriaksonem wartość MIC90 ceftaroliny była 4- i 32-krotnie mniejsza, odpowiednio w przypadku szczepów M. catarrhalis izolowanych od chorych dorosłych i dzieci. Wszystkie izolaty M. catarrhalis były wrażliwe na amoksy-cylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym. Odsetek izo-latów wrażliwych na pozostałe antybiotyki objęte analizą, tj. erytromycynę, lewofloksacynę i moksyfloksacynę, przekra-czał 94%.
OMÓWIENIE
Wobec sukcesywnie rosnącej liczby szczepów bakterii opornych na działanie wielu leków, w tym czynników etio-logicznych PZP, istnieje potrzeba poszukiwania nowych
rozwiązań służących zwalczaniu tych zakażeń. Wybierając odpowiedni antybiotyk, koniecznie trzeba uwzględnić nie tylko jego aktywność przeciw drobnoustrojom, lecz także potencjał selekcji szczepów lekoopornych. Ceftarolina speł-nia oba te kryteria, cechują ją bowiem wysoka skuteczność i szeroki zakres aktywności, przy jednocześnie niskim po-tencjale selekcji szczepów lekoopornych. Tym samym wyda-je się dobrą alternatywą dla porównywanych antybiotyków.
Skuteczność ceftaroliny oceniono m.in. w dwóch rando-mizowanych badaniach klinicznych 3 fazy (FOCUS 1 i FO-CUS 2), przeprowadzonych w populacji dorosłych chorych na PZP (III/IV według skali PORT) [14, 20]. Z uwagi na brak aktywności ceftriaksonu wobec szczepów MRSA, chorych na PZP o tej etiologii wyłączono z udziału w tych badaniach. W badaniu FOCUS 1 wyleczenie uzyskano u 84% (244/291) chorych przyjmujących ceftarolinę – w porównaniu z 78%
0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 MIC (μg/ml) odsetek (%) izolató w MSSA MRSA 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Ryc. 1. Rozkład wartości MIC ceftaroliny (n=12) i ceftriaksonu (n=14) dla izolatów S. pneumoniae opornych na penicylinę (PRSP). Linią przerywaną zazna-czono wartość graniczną (breakpoint) dla ceftaroliny (MIC ≤0,25 μg/ml) oraz ceftriaksonu (MIC ≤0,5 μg/ml) dla szczepów wrażliwych według EUCAST.
0,06
0,008
0,015
0,03
MIC (μg/ml)
odsetek (%) izolató w BLNEG BLPOS 80 70 60 50 40 30 20 10 0Ryc. 2. Rozkład wartości MIC ceftaroliny dla izo-latów S. aureus metycylinowrażliwych (MSSA; n=147) i metycylinoopornych (MRSA; n=156). Linią przerywaną zaznaczono wartość granicz-ną (breakpoint) dla ceftaroliny (MIC ≤1 μg/ml) dla szczepów wrażliwych według EUCAST.
Ryc. 3. Rozkład wartości MIC ceftaroliny dla izolatów H. influenzae beta-laktamazo-ujem-nych (BLNEG; n=51) i beta-laktamazo-dodat-nich (BLPOS; n=9). Linią przerywaną zaznaczo-no wartość graniczną (breakpoint) dla ceftaroli-ny (MIC ≤0,03 μg/ml) dla szczepów wrażliwych według EUCAST. 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4
MIC (μg/ml)
odsetek (%) izolató
w
Ceftarolina S ≤0,25 μg/ml Ceftriakson S ≤0,5 μg/ml60
50
40
30
20
10
0
(233/300) pacjentów otrzymujących ceftriakson [14]. W ba-daniu FOCUS 2 sukces terapeutyczny odnotowano u 81% (235/289) w porównaniu z 76% (206/273) osób otrzymują-cych odpowiednio ceftarolinę i ceftriakson [20]. Ocenę sku-teczności ceftaroliny przeprowadzano także w populacji dzieci (w wieku >2. miesiąca życia) chorych na PZP i wy-magających w związku z tym leczenia w szpitalu [5]. Wyle-czono 88% (94/107) dzieci otrzymujących ceftarolinę w po-równaniu z 89% (32/36) przyjmującymi ceftriakson. W in-nym badaniu kliniczW in-nym, przeprowadzoW in-nym w grupie dzie-ci z powikłanym PZP, porównywano skuteczność ceftaro-liny ze skutecznością ceftriaksonu skojarzonego z wanko-mycyną [4]. Wyleczenie odnotowano odpowiednio u 90% (26/29) i 100% (9/9) chorych. Częstość występowania dzia-łań niepożądanych w wyniku leczenia ceftaroliną dorosłych i dzieci była porównywalna do obserwowanej w następstwie stosowania ceftriaksonu [4, 5, 14, 20].
Skuteczność ceftaroliny wykazywaną w badaniach kli-nicznych potwierdzono w praktyce klinicznej. Skuteczność tego antybiotyku pozostawała wysoka niezależnie od tego, czy była ona stosowana w monoterapii, czy w leczeniu sko-jarzonym, w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, u pa-cjentów w podeszłym wieku, obciążonych chorobami towa-rzyszącymi, czy u leczonych na oddziale intensywnej terapii [16, 21, 24, 27]. Jedna z przeprowadzonych analiz dotyczy-ła 398 chorych na PZP, w tym o etiologii MRSA (16% przy-padków, w których zidentyfikowano czynnik etiologiczny), mimo że ceftarolina nie uzyskała rejestracji do leczenia po-zaszpitalnego zapalenia płuc o tej etiologii (brak danych z badań klinicznych). Wyleczenie odnotowano u 79%, przy czym u chorych na PZP o etiologii S. aureus, MRSA, MSSA oraz S. pneumoniae odpowiednio u 68, 66, 74 i 88% [24].
Ceftarolina w połączeniu z makrolidem lub fluorochino-lonem (lewofloksacyną albo moksyfloksacyną), wykorzy-stywanym w leczeniu zakażeń układu oddechowego, zosta-ła uwzględniona w wytycznych amerykańskich z 2019 roku jako jedna z zalecanych opcji terapeutycznych u chorych na PZP o ciężkim przebiegu [22].
Z uwagi na istotne różnice we wrażliwości na działanie an-tybiotyków między społeczeństwami różnych krajów, ale i na odmienną wrażliwość poszczególnych gatunków drobno-ustrojów, przy wyborze optymalnej terapii empirycznej klu-czowe znaczenie ma dysponowanie aktualnymi danymi o lo-kalnej sytuacji epidemiologicznej dotyczącej częstości wystę-powania poszczególnych patogenów i ich lekowrażliwości.
W niniejszej pracy oceniano wrażliwość izolatów bakteryj-nych wyosobniobakteryj-nych z materiału z dróg oddechowych na dzia-łanie ceftaroliny i innych antybiotyków stosowanych w Polsce. Uzyskane wyniki wskazują na wysoki odsetek wrażliwych na ceftarolinę szczepów S. pneumoniae – najczęstszego czynni-ka etiologicznego PZP. Wszystkie izolaty pneumokoków wy-kazywały wrażliwość na ten antybiotyk. Z klinicznego punk-tu widzenia szczególnie istotny jest wykazany wysoki odsetek
wrażliwych na ceftarolinę (wartość MIC nie przekraczała 0,25 μg/ml) szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę, ma-krolidy i linkozamidy, przy jednocześnie obniżonej wrażli-wości na ceftriakson. Na wysoką aktywność in vitro ceftaro-liny wobec izolatów S. pneumoniae wskazują również wyniki uzyskane przez innych autorów [3, 19]. W omawianym bada-niu, poza ceftaroliną, aktywność wobec izolatów PRSP wyka-zywały fluorochinolony stosowane w leczeniu zakażeń ukła-du oddechowego (lewofloksacyna i moksyfloksacyna), linezo-lid, wankomycyna i tygecyklina. Stwierdzono też niższe odset-ki izolatów S. pneumoniae wrażliwych na makrolidy i linko-zamidy (dla obu grup antybiotyków, w zależności od fenoty-pu, w zakresie 7,1–74,8%) od uzyskanych w latach 2015–2016 w 72 ośrodkach w Europie (20,4–89,9 i 35,5–91,7% odpowied-nio dla makrolidów i linkozamidów) [2].
Zgodnie z danymi z piśmiennictwa w niniejszej pracy stwierdzono wysoki odsetek izolatów MSSA wrażliwych na ceftarolinę (MIC90=0,25 μg/ml) [2, 3]. Natomiast w przeci-wieństwie do danych europejskich, wskazujących na wysoki odsetek wrażliwych szczepów MRSA (93%) izolowanych od pacjentów z PZP, obserwowano niższy odsetek wrażliwych szczepów MRSA izolowanych od dorosłych (75,8%), przy czym odsetek wrażliwych izolatów MRSA u dzieci był zbli-żony do danych przytaczanych w piśmiennictwie i wyniósł 92,9% [2]. Rozbieżność wyników prawdopodobnie wią-że się z różnicami w populacji pacjentów. Z uwagi na pro-jekt badania, który nie uwzględniał pozyskiwania danych klinicznych, nie można wykluczyć, że wyosobnione izolaty MRSA uzyskano od pacjentów obciążonych ryzykiem zaka-żenia szczepami wielolekoopornymi. Przemawia za tym po-nad trzykrotnie niższy odsetek izolatów opornych na cefta-rolinę stwierdzony u dzieci w porównaniu z dorosłymi (7,1 vs. 24,2%). Ponadto spośród 33 izolatów MRSA niewrażli-wych na ceftarolinę (każdy z izolatów z wartością MIC=2 μg/ml), 27 (82%) izolatów uzyskano od pacjentów w wie-ku powyżej 55 lat, a 15 z 33 (45%) izolatów wyosobniono od pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii. Ponadto wszystkie izolaty MRSA niewrażliwe na ceftarolinę były także oporne na makrolidy, linkozamidy, florochinolo-ny, a większość (85%) również na gentamycynę.
W przedstawionej pracy potwierdzono wysoki odsetek szczepów wrażliwych na ceftarolinę wśród dwóch pozosta-łych gatunków identyfikowanych u chorych na PZP – H. in-fluenzae i M. catarrhalis. W przypadku H. inin-fluenzae, nieza-leżnie od fenotypu i zgodnie z danymi piśmiennictwa doty-czącymi Europy, wartość MIC90 ceftaroliny dla wszystkich izolatów nie przekraczała 0,03 μg/ml [2, 3, 19]. Podobnie wartości MIC ceftaroliny dla izolatów M. catarrhalis obej-mowały zakres 0,01–0,5 μg/ml i korelowały z opublikowa-nymi daz opublikowa-nymi uzyskaz opublikowa-nymi w Europie [3, 13].
Niezależnie od analizowanego gatunku drobno-ustrojów, w niniejszej pracy wartości MIC90 ceftaro-liny były od 2 (w przypadku izolatów H. influenzae
beta-laktamazo-dodatnich) do ≥16 razy (w przypadku izo-latów MSSA) mniejsze w porównaniu z ceftriaksonem. Po-dobne wyniki uzyskali również inni autorzy [2, 3, 19].
Wyniki omawianego badania oraz dane piśmiennictwa wskazują, że ceftarolina może stanowić dobrą alternatywę w le-czeniu empirycznym PZP, szczególnie w ciężkich postaciach choroby, u pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem za-każenia PNSP. Zaletami ceftaroliny, oprócz profilu aktywności, są rzadko występujące działania niepożądane i wspomniany już niski potencjał selekcji szczepów opornych [25, 29].
Przedstawione wyniki badań dostarczają aktualnych da-nych dotyczących antybiotykooporności gatunków bakterii stanowiących najczęstsze czynniki etiologiczne PZP w Pol-sce. Bezpośredni (w latach 2017–2018) i pośredni (w latach 2013–2016) udział laboratorium centralnego w identyfikacji i oznaczaniu antybiotykowrażliwości pozwoliły na uzyska-nie danych wysokiej jakości. Niemuzyska-niej interpretacja wyni-ków tego badania wymaga uwzględnienia kilku jego ograni-czeń. Jednym z nich jest wspomniany brak danych klinicz-nych pacjentów, od których wyosobniono izolaty. Niektóre izolaty mogły zatem pochodzić od osób, u których nie roz-poznano PZP, a którzy byli skolonizowani badanymi szcze-pami bakterii. Wcześniejsza antybiotykoterapia, hospitaliza-cja, pobyt w domach opieki długoterminowej i inne czyn-niki mogą istotnie zwiększać częstość kolonizacji szczepa-mi wielolekoopornyszczepa-mi. Ponadto badane izolaty pozyskiwa-no w sposób nielosowy (ang. convenience sampling) w czte-rech dużych ośrodkach w Polsce. Dlatego uzyskane wyniki lekowrażliwości mogą nie być w pełni reprezentatywne dla całego kraju.
WNIOSKI
Uzyskane w pracy wyniki wskazują, że badane szczepy S. pneumoniae, MSSA oraz H. influenzae izolowane z materia-łu z dróg oddechowych wykazują wrażliwość na ceftarolinę, dlatego lek ten może być dobrą alternatywą w leczeniu em-pirycznym PZP u dzieci i dorosłych. Ceftarolina może sta-nowić potencjalną opcję terapeutyczną, szczególnie w cięż-kich postaciach choroby, u pacjentów ze zwiększonym ryzy-kiem zakażenia PNSP.
Wskazane jest dalsze monitorowanie wrażliwości na ceftarolinę szczepów bakterii izolowanych w polskiej popu-lacji chorych.
KONFLIKT INTERESÓW: B. Możejko-Pastewka, E. Głowacka, M. Bogiel są pracowni-kami firmy Pfizer Polska Sp. z o.o.
SPONSORZY BADANIA: AstraZeneca, Pfizer.
PODZIĘKOWANIA: Autorzy manuskryptu składają podziękowania ośrodkom bio-rącym udział w programie badawczym ATLAS w latach 2013–2018: Instytutowi Po-mnik – Centrum Zdrowia Dziecka, Szpitalowi Uniwersyteckiemu w Krakowie, Szpi-talowi Uniwersyteckiemu nr 1 im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy, Laboratorium Cen-tralne Synevo. Autorzy składają podziękowania firmie Proper Medical Writing Sp. z o.o. za wkład edytorski przy opracowaniu manuskryptu.
PIŚMIENNICTWO
1. Acute lower respiratory infections. European Lung White Book (online); https://www.erswhitebook.org/chapters/acute-lower-respiratory-infections 2. Bae IG, Stone GG. Activity of ceftaroline against pathogens associated with
community-acquired pneumonia collected as part of the AWARE surveillance program, 2015–2016. Diagn Microbiol Infect Dis 2019;95(3):114843. 3. Biedenbach DJ, Iaconis JP, Sahm DF. Comparative in vitro activities of
cefta-roline and ceftriaxone against bacterial pathogens associated with respirato-ry tract infections: results from the AWARE surveillance study. J Antimicrob Chemother 2016;71(12):3459–3464.
4. Blumer JL, Ghonghadze T, Cannavino C et al. A multicenter, randomized, ob-server-blinded, active-controlled study evaluating the safety and effective-ness of ceftaroline compared with ceftriaxone plus vancomycin in pediatric patients with complicated community-acquired bacterial pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2016;35(7):760–766.
5. Cannavino CR, Nemeth A, Korczowski B et al. A randomized, prospective study of pediatric patients with community-acquired pneumonia treated with ce-ftaroline versus ceftriaxone. Pediatr Infect Dis J 2016;35(7):752–759. 6. Charakterystyka produktu leczniczego – Zinforo. European Medicines Agency
(online); https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ zinforo-epar-product-information_pl.pdf
7. Clark C, Mcghee P, Appelbaum PC, Kosowska-Shick K. Multistep resistance de-velopment studies of ceftaroline in Gram-positive and -negative bacteria. An-timicrob Agents Chemother 2011;55(5):2344–2351.
8. Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for dilution antimicro-bial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standards. Wayne, Pennsylvania, USA, 2015.
9. Dennehy PH. Community-acquired pneumonia in children. Med Health R I 2010;93(7):211–215.
10. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance report. Su-rveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018. ECDC (online); https:// www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance-antimicro-bial-resistance-Europe-2018.pdf
11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Clinical break-points and dosing of antibiotics. EUCAST (online); http://www.eucast.org/cli-nical_breakpoints
12. Eurostat. Causes of death statistics – statistics explained; https://ec.europa. eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Causes_of_death_statistics 13. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Spectrum and potency of ceftaroli-ne tested against leading pathogens causing skin and soft-tissue infections in Europe (2010). Int J Antimicrob Agents 2013;41(4):337–342.
14. File TM, Low DE, Eckburg PB et al. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil ver-sus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011;66(Suppl. 3):S19–S32.
15. Gajewska M, Goryński P, Paradowska-Stankiewicz I et al. Monitoring of com-munity-acquired pneumonia hospitalisations before the introduction of pneumococcal conjugate vaccine into Polish National Immunisation Pro-gramme (2009–2016): a nationwide retrospective database analysis. Vaccine 2020;38(2):194–201.
16. Guervil DJ, Kaye KS, Hassoun A, Cole P, Huang XY, Friedland HD. Ceftaroline fosamil as first-line versus second-line treatment for acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI) or community-acquired bacterial pneumo-nia (CABP). J Chemother 2016;28(3):180–186.
17. Jain S, Self WH, Wunderink RG et al. Community-acquired pneumonia requ-iring hospitalization among U.S. adults. N Engl J Med 2015;373(5):415–427. 18. Jain S, Williams DJ, Arnold SR et al. Community-acquired pneumonia
requ-iring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med 2015;372(9):835–845. 19. Leprince C, Desroches M, Emirian A et al. Distribution and antimicrobial su-sceptibility of bacteria from adults with community-acquired pneumonia or complicated skin and soft tissue infections in France: the nationwide French PREMIUM study. Diagn Microbiol Infect Dis 2015;83(2):175–182.
20. Low DE, File TM, Eckburg PB et al. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil
ver-sus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother
2011;66(Suppl. 3):iii33–iii44.
21. Maggiore C, Vazquez JA, Guervil DJ et al. Ceftaroline fosamil for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia in the intensive care unit. Ther Clin Risk Manag 2015;11:557–563.
22. Metlay JP, Waterer GW, Long AC et al. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia. An official clinical practice guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200(7):e45–e67.
zaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016. NPOA (online); http://an-tybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/Rekomendacje2016.pdf 24. Ramani A, Udeani G, Evans J et al. Contemporary use of ceftaroline fosamil for
the treatment of community-acquired bacterial pneumonia: CAPTURE study experience. J Chemother 2014;26(4):229–234.
25. Scott LJ. Ceftaroline fosamil: a review in complicated skin and soft tissue infec-tions and community-acquired pneumonia. Drugs 2016;76(17):1659–1674. 26. Sialer S, Liapikou A, Torres A. What is the best approach to the
nonrespon-ding patient with community-acquired pneumonia? Infect Dis Clin North Am 2013;27(1):189–203.
27. Udeani G, Evans J, Cole P, Friedland HD. Ceftaroline fosamil for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia in elderly patients. Hosp Pract (1995) 2014;42(3):109–115.
mes of patients with severe community acquired-MRSA pneumonia. Eur Re-spir J 2009;34(5):1148–1158.
29. Welte T, Kantecki M, Stone GG, Hammond J. Ceftaroline fosamil as a potential treatment option for Staphylococcus aureus community-acquired pneumonia in adults, Int J Antimicrob Agents 2019;54(4):410–422.
30. WHO. The top 10 causes of death; https://www.who.int/news-room/fact-she-ets/detail/the-top-10-causes-of-death
31. Witte W, Braulke C, Cuny C et al. Emergence of methicillin-resistant
Staphylo-coccus aureus with Panton-Valentine leukocidin genes in central Europe. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24(1):1–5.
32. Woodhead M. The European vision of community-acquired pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2009;30(2):136–145.
