Współczesne zasady indywidualizacji terapii przeciwwirusowej u przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B własne, opisy przypadków

Pełen tekst

(1)Praca poglądowa Forum Zakażeń 2013;4(1):29–34 © Evereth Publishing, 2013. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Marta Kucharska1 | Krzysztof Simon1, 2. Współczesne zasady indywidualizacji terapii przeciwwirusowej u przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B Current rules of the individualised antiviral therapy in chronic hepatitis B 1 I Oddział Chorób Zakaźnych Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu 2 Zakład Chorób Zakaźnych i Hepatologii Wydziału Lekarsko-Stomatologicznego Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu } Marta Kucharska, I Oddział Chorób Zakaźnych Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego we Wrocławiu, ul. Koszarowa 5, 51-149 Wrocław, Tel./Fax: (71) 395 75 05, e-mail: mkucharska84@tlen.pl Wpłynęło: 07.02.2013 Zaakceptowano: 05.03.2013. Streszczenie: Zgodnie z danymi ponad 350 milionów osób na świecie jest przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus – HBV), a 700 tysięcy umiera rocznie z powodu następstw zakażenia. Ponadto około 2 miliardy osób przebyło zakażenie, które – w warunkach głębokiej immunosupresji – może ulec reaktywacji. Choć aktualnie uważa się, że całkowita eradykacja HBV nie jest możliwa, to jednak pojawienie się nowych leków i ich odpowiednie zastosowanie, indywidualne dla każdego pacjenta, istotnie zwiększa szansę na zahamowanie postępu choroby. U chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których dotychczas nie podjęto leczenia, możliwy jest wybór między monoterapią interferonem (IFN/pegIFNalfa2a) a jednym z analogów nukleozydowych lub nukleotydowych (AN); wybór między tymi dwiema opcjami jest indywidualny. W ostatnich latach dużą uwagę poświęca się monitorowaniu markerów odpowiedzi na leczenie. Wykazano, że służy to nie tylko ocenie skuteczności leczenia, lecz także przewidywaniu prawdopodobieństwa jego skuteczności i tym samym określaniu optymalnego czasu trwania terapii. Obecnie monitorowanie skuteczności leczenia opiera się przede wszystkim na: ocenie aktywności aminotransferaz, obrazu histopatologicznego wątroby, obecności antygenów HBs i HBe, określeniu wiremii HBV DNA oraz ilościowego stężenia antygenu HBs z uwzględnieniem jego kinetyki. Wydaje się, że w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B ocena wiremii HBV DNA oraz kinetyki stężenia HBsAg są najbardziej użytecznymi markerami oceny skuteczności leczenia (także wczesnej).. addition, approximately 2 billion people underwent the infection that can reactivate under conditions of severe immunosuppression. Currently, it is believed that the total eradication of HBV is not possible, however, the appearance of new drugs and their appropriate use in the individual patient, significantly increases the chance of stopping disease progression. In treatment-naïve patients with chronic hepatitis B is acceptable the choice between monotherapy of IFN/pegIFNalfa2a or one of the nucleotide or nucleoside analogs (AN), and the choice between these two options is somewhat individual. In addition, recently a lot of attention is paid to markers of response to treatment. It has been shown that they are not only evaluate the effectiveness of the treatment, but also predict about the probability of its effectiveness, and thus determine the optimal time of the therapy. Currently, monitoring the effectiveness of treatment is based on an assessment the activity of serum transaminases, liver histology, presence of HBs antigen and Hbe antigen, HBV DNA viral load and quantification of HB sAg including its kinetics. It seems that, in chronic hepatitis B, HBV DNA viral load rating, and the kinetics of HBsAg concentration, will be most useful markers for evaluate the effectiveness treatment, including – the early. Key words: antiviral treatment | chronic hepatitis B | HBsAg quantification | hepatitis B surface antigen | hepatitis B virus DNA. Wstęp Słowa kluczowe: antygen powierzchniowy wirusa HBV | HBV DNA | ilościowe stężenie HBsAg | leczenie przeciwwirusowe | przewlekłe zapalenie wątroby typu B Abstract: It is estimated that over 350 million people worldwide are chronically infected with hepatitis B virus (HBV), and 700 thousand people per year die from the consequences of infection. In. Na podstawie danych szacuje się, że ponad 350 milionów osób na świecie jest przewlekle zakażonych wirusem typu B zapalenia wątroby, a 700 tysięcy umiera rocznie z powodu następstw zakażenia, jakimi są między innymi marskość wątroby i jej powikłania oraz rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) [1–3]. Osobnym.

(2) !. Forum Zakażeń 2013;4(1) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. problemem jest fakt, że około 2 miliardy ludzi przebyło zakażenie, które – w warunkach głębokiej immunosupresji – może ulec reaktywacji [4–6]. Uważa się, że całkowita eradykacja HBV nie jest możliwa, jednak pojawienie się nowych leków i ich odpowiednie zastosowanie, indywidualne dla każdego pacjenta, istotnie zwiększa szansę na zahamowanie postępu choroby. Wykazano, że długotrwała supresja replikacji wirusa jest niezbędna do redukcji powikłań przewlekłego HBV. Dlatego tak ważne jest monitorowanie odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe, zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu.. Kwalifikacja do leczenia Do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B kwalifikowani są pacjenci spełniający przynajmniej dwa z trzech kryteriów, bądź nie spełniający ich, ale mający klinicznie stwierdzone zmiany pozawątrobowe (np. błoniaste lub błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, vasculitis – układowe zapalenie naczyń i inne). Kryteriami niezbędnymi w kwalifikacji do leczenia są: 1. wielkość wiremii HBV DNA >2000 IU/ml; 2. aktywność biochemiczna ALT >3× górna granica normy (przynajmniej w trzech oznaczeniach wykonanych w czasie nie krótszym aniżeli 3 miesiące i nie dłuższym, niż 12 miesięcy); 3. obecność zmian histopatologicznych w bioptacie wątroby potwierdzających przewlekłe HBV lub patologia miąższu wątroby stwierdzona metodami nieinwazyjnymi (np. FibroScan®) [1, 7].. Strategia wyboru opcji leczenia U pacjentów z dotychczas nieleczonym przewlekłym HBV, możliwy jest wybór między monoterapią IFN/pegIFN-alfa2a a terapią jednym z analogów nukleozydowych bądź nukleotydowych o aktywności anty-HBV. Analogi dostępne w Europie to: lamiwudyna (LDV), telbiwudyna (LdT), tenofowir (TDF), entekawir (ETV) oraz adefowir (ADV). W pierwszej kolejności należy stosować leki o najwyższym potencjale przeciwwirusowym i wysokiej barierze genetycznej, do których zaliczamy entekawir oraz tenofowir (w Polsce niestety nadal wyjściowo stosowana jest lamiwudyna, której zaletą jest niska cena, a wadą – szybka indukcja lekoopornych mutacji). Wybór między IFN/PegIFN a AN jest indywidualny i powinien uwzględniać: wielkość wiremii, status układu „e”, aktywność biochemiczną, obecne zmiany histopatologiczne, objawy pozawątrobowe, przeciwskazania do leczenia interferonem, występujące objawy niepożądane, czas trwania terapii, zakładane prawdopodobieństwo rozwoju lekooporności oraz indywidualne preferencje pacjenta. Podczas 30. doboru opcji leczenia należy pamiętać, że w przeciwieństwie do terapii IFN (która standardowo trwa 48 tygodni), nie ma ustalonego czasu leczenia AN. Wynika to z ryzyka nawrotu replikacji HBV po zaprzestaniu leczenia. Prawdopodobnie leczenie takie należy prowadzić bezterminowo, do czasu utraty antygenu HBsAg. Przed wyborem opcji terapeutycznej należy uwzględnić również następujące zasady: t OJF KFTU [BMFDBOF QPEFKNPXBOJF MFD[FOJB X‫ ڀ‬GB[JF JNmunotolerancji zakażenia HBV (ALT – stale norma, HBV DNA – co najmniej 107 IU/ml); t V‫ ڀ‬QBDKFOUB [‫ ڀ‬JNNVOPTVQSFTKʇ MVC V‫ ڀ‬LUØSFHP JTUOJFje konieczność wdrożenia leczenia jak w przypadku immunosupresji, należy zastosować AN (uważa się, że leczenie takie powinno być włączone bez względu na obecną wiremię, przy stwierdzeniu obecności antyHBc); t V‫ ڀ‬QBDKFOUB [‫ ڀ‬XZSØXOBOʇ J‫ ڀ‬OJFXZSØXBOʇ NBSTLPʯDJʇ wątroby zaleca się leczenie AN (w indywidualnie ocenianych przypadkach wyrównanej marskości istnieje możliwość leczenia interferonem alfa). Najistotniejsze cechy IFN/pegIFN i AN, które należy wziąć pod uwagę przy kwalifikacji do leczenia, przedstawia Tabela 1.. Cel terapii Przy obecnym stanie wiedzy całkowita eradykacja HBV jest prawdopodobnie niemożliwa. Wiąże się to z obecnością episomalnej postaci DNA (cccDNA) w jądrach zakażonych hepatocytów, która może być przyczyną reaktywacji zakażenia [5, 6]. Podstawowym celem leczenia jest doprowadzenie do spowolnienia, zahamowania lub cofnięcia się zmian zapalnych, a także – choćby częściowo – włóknienia. Podjęte działania terapeutyczne służą: t [BQPCJFHBOJVSP[XPKPXJSBLBXʇUSPCPXPLPNØSLPXFHP t [BQPCJFHBOJVSP[XPKPXJNBSTLPʯDJXʇUSPCZ t PHSBOJD[FOJVT[FS[FOJBTJʒ[BLB˃Fʤ)#7 t [XJʒLT[FOJVJ‫ڀ‬XZEV˃FOJVQS[F˃ZXBMOPʯDJDIPSZDI t QPQSBXJFKBLPʯDJ˃ZDJB U pacjentów z marskością wyrównaną celem terapii jest zahamowanie progresji do marskości niewyrównanej, natomiast u chorych z marskością niewyrównaną, u których istnieją przeciwwskazania do przeszczepienia wątroby, głównym celem leczenia przeciwwirusowego jest wydłużenie życia. Cele pośrednie osiągane w leczeniu HBV, pozwalające na uzyskanie celów głównych to: – niezależnie od stosowanego leku, uzyskanie trwałej supresji replikacji HBV do poziomu niezwiązanego z jakąkolwiek patologią wątroby (idealnie: poniżej dolnego limitu detekcji PCR czasu rzeczywistego, tzn. 10–15 IU/ml); © Evereth Publishing, 2013.

(3) Forum Zakażeń 2013;4(1) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. Tabela 1. Cechy interferonu i analogów, które należy wziąć pod uwagę podczas wyboru terapii [wg 1]. Interferon peg–IFN. Analogi nukleotydowe lub nukleozydowe (AN). Cel. Utrzymanie kontroli immunologicznej po leczeniu. Supresja wirusa w trakcie leczenia. Działanie. Immunomodulacyjne i antywirusowe. Antywirusowe. Zalety. Określony czas trwania terapii (48 tygodni) Brak ryzyka rozwoju oporności Częstsza (w porównaniu z AN) serokonwersja w układzie „e” i „s” po 12 miesiącach leczenia. Silne działanie przeciwwirusowe Dobra tolerancja Postać doustna. Wady. Umiarkowane działanie przeciwwirusowe Zła tolerancja Ryzyko działań niepożądanych Postać podskórna – konieczność iniekcji. Nieokreślony czas trwania terapii – potencjalnie przez całe życie Ryzyko rozwoju lekooporności Nieokreślone bezpieczeństwo przy długotrwałej terapii. t OPSNBMJ[BDKB CJPDIFNJD[OZDI XTLB˂OJLØX [BQBMFOJB wątroby; t V‫ ڀ‬DIPSZDI )#T"H

(4) )#F"H

(5) TFSPLPOXFSTKB do anty-HBe i serokonwersja do anty-HBs; t V‫ ڀ‬DIPSZDI )#T"H

(6) )#F"H o TFSPLPOXFSTKB do anty-HBs.. określaniu optymalnego czasu prowadzonej terapii. Aktualnie monitorowanie opiera się przede wszystkim na ocenie aktywności aminotransferaz oraz obrazu histopatologicznego wątroby, obecności antygenów HBs i HBe, określeniu wiremii HBV DNA i ilościowego stężenia antygenu HBs z uwzględnieniem kinetyki i wartości ich spadku.. Objawy kliniczne. Definicja odpowiedzi na leczenie Oprócz pełnej odpowiedzi na leczenie, czyli skutecznej odpowiedzi terapeutycznej (niestwierdzenie obecności HBV DNA najbardziej czułą dostępną metodą PCR po 48 tygodniach leczenia AN i po 24 tygodniach po zakończeniu terapii preparatami IFN-alfa) obserwowane są: t CSBLPEQPXJFE[JQJFSXPUOFKoQJFSXPUOBMFLPPQPSOPʯʉ definiowana jako obniżenie się wiremii HBV o mniej niż 1 log 10 IU/ml po trzech miesiącach leczenia; t QS[FPN XJSVTPMPHJD[OZ o X[SPTU XJSFNJJ )#7 o >1 log 10 IU/ml w porównaniu z najniższą wartością wiremii obserwowaną podczas leczenia; t D[ʒʯDJPXBPEQPXJFE˂XJSVTPMPHJD[OBoPCOJ˃FOJFTJʒ wiremii HBV o >1 log 10 IU/ml, ale stwierdzanie jej metodą PCR odpowiednio w 24. (lamiwudyna LVD) lub 48. tygodniu leczenia (TDF, ETV, ADV). Zjawisko to występuje w przypadku stosowania leków z grupy AN, a jego przyczyną jest zwykle zła adherencja przyjmowania leków przez pacjenta lub wyindukowana lekooporność. W przypadku niepowodzenia leczniczego, mogącego wynikać z lekooporności pierwotnej, wtórnej lub nawrotu wirusologicznego, należy wziąć pod uwagę możliwość reterapii.. Na podstawie objawów klinicznych (bądź ich braku) trudno jest monitorować skuteczność leczenia przeciwwirusowego przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Wynika to z faktu, że znaczna część zakażeń jest skąpo-, bądź bezobjawowa, a występujące objawy, jak np.: brak apetytu, dyskomfort w okolicy brzucha, nudności, wymioty, bóle stawów, wysypka, są mało specyficzne.. Obraz histopatologiczny wątroby Odpowiedź histologiczna na zastosowane leczenie charakteryzuje się zmniejszeniem stanu zapalnego w obrazie histopatologicznym wątroby przy braku nasilenia stopnia włóknienia w porównaniu do obrazu sprzed leczenia, tj. poprawie indeksu aktywności histologicznej (ang. histological activity index – HAI) z dwóch lub więcej punktów albo zmniejszeniem stopnia zwłóknienia miąższu wątroby. Jest to badanie pomocnicze w ocenie skuteczności leczenia, dzisiaj wykonywane coraz rzadziej, a kiedyś będące standardowym badaniem kontrolnym. Aktualnie zaleca się – w celu kontroli po leczeniu – posługiwanie się nieinwazyjnymi metodami służącymi ocenie stopnia włóknienia, jak np. elastografia (FibroScan®) lub FibroTest®.. Aktywność aminotransferazy alaninowej. Monitorowanie skuteczności leczenia Obecnie dużą uwagę poświęca się właściwemu monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Wykazano, że służy ono nie tylko ocenie skuteczności leczenia, lecz także przewidywaniu prawdopodobieństwa jego skuteczności i tym samym © Evereth Publishing, 2013. Pomiar aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) należy do najprostszych z dostępnych markerów skutecznej odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe i definiuje odpowiedź biochemiczną, polegającą na normalizacji aktywności biochemicznej w trakcie i po zakończeniu skutecznej terapii. 31.

(7) !. Forum Zakażeń 2013;4(1) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Spośród innych znaczników oceny skuteczności terapii jest najczęściej stosowaną metodą w praktyce klinicznej i dotyczy 40–70% pacjentów leczonych przeciwwirusowo [8]. Ocenę aktywności ALT uważa się za dobry (choć nie idealny) wskaźnik aktywności procesu zapalno-martwiczego, szczególnie w wątrobie. Wadą tego markera jest ograniczona wartość predykcyjna. W pracy naukowej, opartej na terapii lamiwudyną wykazano, że choć odpowiedź biochemiczną uzyskano u 70% badanych, to histologiczną – już u kilkunastu procent mniej (56%) [9]. W innym z retrospektywnych badań, które przeprowadzono u pacjentów z przewlekłym HBV, stwierdzono z kolei, że mimo iż u większej ich części aktywność ALT utrzymywała się przez długi czas w normie, w obrazie histopatologicznym stwierdzono znaczne włóknienie oraz stan zapalny. W tym badaniu aż 40% pacjentów z dodatnim antygenem HBe i 13% po serokonwersji w układzie HBeAg do antyHBe oraz z aktywnością ALT mieszczącą się w granicach normy, miało stopień zwłóknienia >2 [10]. Trudności w interpretacji aktywności ALT jako markera skuteczności leczenia wynikają z faktu, że nie jest to badanie swoiste, a na aktywność enzymu mogą mieć wpływ niektóre równocześnie stosowane leki, współistniejące zakażenia lub nadużywanie alkoholu; istnieje też problem z przyjęciem uniwersalnego zakresu normy (np. wpływ płci). Użyteczność tego markera jest również ograniczona u pacjentów z normalną aktywnością ALT na początku terapii. Wszystkie te dane sugerują, że aktywność aminotransferazy alaninowej jest badaniem pomocnym, jednak nie może być jedynym markerem oceny zaawansowania choroby, a także nie powinno się go interpretować w oderwaniu od wiremii HBV DNA i obrazu histopatologicznego wątroby.. a także wczesnym predyktorem wyniku terapeutycznego; znajduje to zastosowanie w określeniu czasu leczenia oraz jest pomocne w podjęciu decyzji o zmianie lub zaprzestaniu terapii [1].. Serokonwersja w układzie HBe Markery serologiczne na ogół dobrze korelują w ocenie skuteczności leczenia z innymi znacznikami, jak z aktywnością ALT lub wiremią HBV DNA, a utrata antygenu HBe, z lub bez wytworzenia przeciwciał antyHBe, definiuje między innymi odpowiedź wirusologiczną. Do serokonwersji w układzie HBe dochodzi częściej u pacjentów z trwałą odpowiedzią wirusologiczną, a rzadko u tych, u których obserwowana jest przetrwała wiremia. Warto też zaznaczyć, że dochodzi do niej znamiennie częściej u pacjentów z wysoką wyjściowo aktywnością aminotransferaz, częściej u leczonych IFN alfa (w porównaniu z pacjentami leczonymi AN), nawet do 3 lat od zakończenia terapii [14, 15].. Serokonwersja w układzie HBs Dowodem na skuteczność leczenia jest utrata antygenu HBs z uzyskaniem (lub bez) serokonwersji do antyHBs. We wszystkich najważniejszych wytycznych dotyczących HBV podkreśla się ważność eliminacji HBsAg [1, 16, 17]. Wiąże się ona z całkowitą i trwałą remisją choroby oraz poprawą odległych wyników terapii. Niestety obserwowana jest rzadko i – jak wykazują badania – dotyczy mniej niż 2% pacjentów po roku leczenia AN i 3–8% pacjentów leczonych preparatami IFN [18].. Monitorowanie ilościowego stężenia HBsAg HBV DNA Obniżenie wiremii HBV jest jednym z najwcześniejszych i najbardziej użytecznych markerów oceniających skuteczność leczenia [1]. Wykazano, że redukcja HBV DNA w trakcie leczenia dobrze koreluje z poprawą histologiczną. Ponadto wczesne obniżenie HBV DNA jest czynnikiem prognostycznym uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained viral response – SVR) [11]. W badaniach udowodniono, że obniżenie HBV DNA <20 000 IU/ ml w 12. tygodniu leczenia wiąże się z 50% szansą uzyskania serokonwersji w układzie HBeAg/antyHBe u pacjentów „e” dodatnich, a także 50% szansą uzyskania trwałej odpowiedzi na leczenie u pacjentów „e” ujemnych [12, 13]. Supresja HBV DNA jest też jedynym wiarygodnym miernikiem trwałej odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których nie doszło do uzyskania serologicznych punktów końcowych, czyli eliminacji antygenu HBs. Aktualnie podkreśla się, że monitorowanie wiremii HBV DNA jest głównym sposobem oceny skuteczności leczenia, 32. Średnie stężenie HBsAg różni się znacząco w przebiegu naturalnej historii zakażenia HBV, stopniowo zmniejszając się od fazy tolerancji immunologicznej do fazy nieaktywnej. Jak wykazano, kombinacja oceny stężenia HBsAg <1000 IU/ ml i wiremii HBV DNA <2000 IU/ml dokładnie określa nieaktywną fazę zakażenia, niewymagającą leczenia. Ponadto podkreśla się – zarówno w wytycznych europejskich (EASL, 2012), jak i azjatyckich (APASL, 2012) – potrzebę monitorowania ilościowego stężenia antygenu HBs, którego oznaczenie należy wykonać przed rozpoczęciem terapii i nie później niż w 12. tygodniu jej trwania [1]. Wykazano bowiem, że niskie stężenie HBsAg dobrze koreluje z wyższą częstością odpowiedzi po zakończonej terapii. Ponadto stwierdzono, że IFN prowadzi do silnego spadku stężenia HBsAg (co jest wczesną oznaką skutecznego leczenia) oraz że IFN prowadzi do silniejszego spadku stężenia HBsAg w porównaniu z AN [19, 20]. W badaniu Piratvisutha i wsp. wykazano, że pacjenci z niskim stężeniem HBsAg (<1500 IU/ml) w 12. i 24. tygodniu © Evereth Publishing, 2013.

(8) Forum Zakażeń 2013;4(1) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. leczenia pegIFNalfa2a, mieli odpowiednio 57% i 54% szans na serokonwersję w układzie HBe w 6 miesięcy po zakończeniu terapii [21]. Wartości te były znacząco niższe u pacjentów z pośrednim stężeniem HBsAg, mieszczącym się w przedziale 1 500–20 000 IU/ml (odpowiednio 32% i 26%), oraz wysokim stężeniem HBsAg >20 000 IU/ ml (odpowiednio 16% i 15%). Podobne wyniki uzyskano w badaniu NEPTUNE, w którym ponadto zaobserwowano, że pacjenci u których w 12. i 24. tygodniu leczenia stężenie HBsAg utrzymywało się na poziomie >20 000 IU/ml, nie uzyskali trwałej odpowiedzi na leczenie, dlatego należałoby u nich rozważyć zaprzestanie terapii na tym etapie [22]. Z kolei Sonnenveld i wsp. [23] wykazali, że u chorych HBeAg pozytywnych, leczonych pegIFNalfa2b z lub bez lamiwudyny, brak obniżenia stężenia antygenu HBsAg przy jednoczesnym braku obniżenia wiremii o mniej niż 2 log 10 kopii/ ml w 12. tygodniu, świadczył o braku możliwości uzyskania trwałej odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako obniżenie HBV DNA <10 000 kopii/ml i normalizacja ALT w sześć miesięcy po zakończeniu terapii). Takie same wnioski wynikają z badania Rijkcborsta i wsp., którzy badali grupę pacjentów wyjściowo po serokonwersji w układzie HBe [24]. W ostatnich doniesieniach dotyczących obniżenia stężenia HBsAg u pacjentów leczonych interferonem podkreślono wartość predykcyjną tego markera co do skuteczności leczenia oraz możliwość indywidualizacji terapii. Wydaje się, że ze względu na szybki spadek HBsAg u chorych reagujących na leczenie, oznaczenie jego stężenia w 12. i 24. tygodniu umożliwi rozpoznanie, którzy z pacjentów nie mają szans (bądź mają bardzo małe szanse) na uzyskanie odpowiedzi na zastosowaną terapię opartą na preparatach IFN. Obserwacje te przyczyniły się do stworzenia określenia (ang.) „week 12 stopping rule” [25]. U pacjentów leczonych AN zależności te są mniej widoczne, jednak udało się wykazać, że obniżenie stężenia )#T"H V‫ ڀ‬DIPSZDI )#F"H

(9) NP˃F EPXPE[Jʉ XJʒLT[FHP prawdopodobieństwa eliminacji HBeAg i HBsAg.. Wydaje się, że w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B, ocena wiremii HBV DNA oraz kinetyki stężenia HBsAg są najbardziej użytecznymi markerami oceny skuteczności leczenia (także wczesnej).. Konflikt interesów: nie zgłoszono.. Piśmiennictwo 1.. 2. 3. 4.. 5.. 6.. 7.. 8. 9.. 10.. 11. 12.. 13.. 14.. 15.. Podsumowanie 16.. Wydaje się, że podobnie jak w przypadku wielu innych jednostek chorobowych, tak i w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B dochodzi do indywidualizacji terapii. Indywidualizacja polega nie tylko na dobraniu dla poszczególnego pacjenta najwłaściwszego leczenia, lecz także na odpowiedniej modyfikacji terapii w zależności od uzyskiwanych efektów. Dlatego też obserwuje się wzrost zainteresowania monitorowaniem skuteczności leczenia i możliwościami identyfikacji pacjentów, u których nie rokuje się odpowiedzi na zastosowaną terapię. Ci chorzy muszą korzystać z terapii alternatywnych, co ma znaczenie dla samego pacjenta i procesu terapeutycznego, a także ze względów ekonomicznych. © Evereth Publishing, 2013. 17. 18.. 19.. 20.. 21.. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57(1):167–185. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23(1):47–58. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis 2004;24(Suppl. 1):17–21. Viral hepatitis. Report by the Secretariat. World Health Organization. 62. World Health Assembly. Provisional agenda item 12.17 (online), 2009 April; http://www.who.org Bréchot C, Hadchouel M, Scotto J et al. State of hepatitis B virus DNA in hepatocytes of patients with hepatitis B surface antigen-positive and -negative liver diseases. Proc Natl Acad Sci USA 1981;78(6):3906–3910. Bréchot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Bréchot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely „occult”? Hepatology 2001;34(1):194– 203. Juszczyk J, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J et al. Therapeutic recommendations for year 2010: antiviral treatment of chronic HBV infection. Przegl Epidemiol 2010;64(1):81–82. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45(2):507– 539. Lai CL, Chien RN, Leung NW et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339(2):61–68. Kumar M, Sarin SK, Hissar S et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT. Gastroenterology 2008;134(5):1376–1384. Lai CL, Gane E, Liaw YF et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357(25):2576–2588. Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK et al. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAgpositive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;47(2):428–434. Bonino F, Marcellin P, Lau GK et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56(5):699–705. Marcellin P. Baseline ALT predicts histologic and serologic response in patients with HBeAg+ chronic hepatitis B treated with adefovir dipivoxil (ADV). J Hepatol 2002;36(Suppl. 1):122–123. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352(26):2682–2695. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012 (ahead of print). Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50(3):661–662. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45(4):1056–1075. Reijnders JG, Deterding K, Petersen J et al. Antiviral effect of entecavir in chronic hepatitis B: influence of prior exposure to nucleos(t)ide analogues. J Hepatol 2010;52(4):493–500. Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAgnegative chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49(4):1141–1150. Piratvisuth T, Marcellin P. Further analysis is required to identify an early stopping rule for peginterferon therapy that is valid for all hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology 2011;53(3):1054–1055.. 33.

(10) !. Forum Zakażeń 2013;4(1) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. 22. Gane E, Jia J, Han K et al. NEPTUNE study: on-treatment HBsAg level analysis confirms prediction of response observed in phase 3 study of peginterferon alfa-2a in HBeAg-positive patients. J Hepatol 2011;54(1):S31. 23. Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, Hansen BE, Janssen HL. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology 2010;52(4):1251–1257.. 34. 24. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010;52(2):454–461. 25. Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56(5):1006–1011.. © Evereth Publishing, 2013.

(11)