Spironolakton w leczeniu chorób układu krążenia

Pracę otrzymano: 20.05.2015 Zaakceptowano do druku: 4.06.2015 “Copyright by Medical Education”

Spironolakton w leczeniu chorób

układu krążenia

Spironolactone in therapy of cardiovascular diseases

dr n. med. Jacek Lewandowski

Wstęp

Diuretyki są szeroko zróżnicowaną grupą leków o  od-miennej budowie chemicznej, odmiennych mechaniz- mach działania i zastosowaniu klinicznym. Do grupy le-ków tradycyjnie moczopędnych zalicza się oprócz tiazy-dów i diuretyków pętlowych również leki oszczędzające potas, w tym antagonistów aldosteronu. Wprowadzono je do użytku klinicznego ponad 50 lat temu, a pierwszego przedstawiciela antagonistów aldosteronu (spironolak-ton) zaczęto stosować już w roku 1961. Do antagonistów aldosteronu zalicza się również kanrenon, będący aktyw-nym metabolitem spironolaktonu, oraz eplerenon sto-sowany od 2002 r. W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci leki z grupy antagonistów aldosteronu zostały gruntow-nie zbadane, a ich skuteczność poddano ocegruntow-nie w wie-lu próbach klinicznych. Z tego powodu leki te są dzisiaj stosowane w różnych chorobach, przede wszystkim jed-nak w chorobach układu krążenia. Ich wysoką skutecz-ność udowodniono w  terapii pierwotnego nadciśnienia tętniczego i jego powikłań. Leki te są wysoce użyteczne w  przewlekłym leczeniu pierwotnego hiperaldosteroni-zmu i w przygotowaniu do operacyjnego usunięcia gru-czolaka kory nadnerczy. Antagoniści aldosteronu stano-wią ważny składnik farmakoterapii niewydolności serca, ponieważ łagodzą objawy choroby, hamują jej postęp i  wydłużają życie chorych. W zaleceniach dotyczących leczenia osób z nadciśnieniem tętniczym, po zawale serca

i z jego niewydolnością podkreśla się korzyści wynikające ze stosowania antagonistów aldosteronu i rekomenduje się ich użycie u tych pacjentów. Spironolakton pomimo pojawienia się nowego preparatu z  tej grupy pozostaje ważnym lekiem w terapii wymienionych chorób.

Fizjologiczne podstaWy

Farmakologicznego działania antagonistóW aldosteronu

U podstaw odkrycia spironolaktonu leżą liczne badania prowadzone nad sodopędnym działaniem progesteronu oraz fizjologiczną rolą układu renina–angiotensyna–al-dosteron (RAA). Do poznania farmakologicznych skut-ków stosowania omawianej grupy leskut-ków przyczyniło się zwłaszcza odkrycie mechanizmów działania aldosteronu. Aldosteron jest mineralokortykoidem syntetyzowanym przez komórki warstwy kłębkowatej kory nadnerczy, ale powstaje także w sercu, naczyniach krwionośnych, móz- gu oraz jest wytwarzany przez fibroblasty i  monocy-ty [1–4]. Do najsilniejszych czynników zwiększających wytwarzanie hormonu należą angiotensyna II i  potas. W tkankach docelowych hormon działa na receptory ją-drowe dla mineralokortykoidów i glikokortykoidów oraz na receptory błonowe [5]. Aktywacja receptorów mine-ralokortykoidowych wywołuje opóźnione wytwarzanie białek regulujących transport jonów przez błonę

komór-kową [6]. Zasadnicza funkcja aldosteronu przypisywana jest jego działaniu na nerkową regulację objętości pły-nów wewnątrznaczyniowych oraz gospodarkę elektro-litową. W obrębie kanalika dystalnego i cewki zbiorczej hormon zwiększa resorpcję jonów sodu. Dzieje się tak przez zwiększenie syntezy i  aktywności ATP-azy sodo-wo-potasowej. Enzym ten zwiększa wydzielanie z komó-rek kanalika jonów sodu do przestrzeni śródmiąższowej, a wprowadza do nich jony potasu. Działanie to odbywa się wbrew gradientowi stężeń. Dlatego w  komórkach nabłonka zachodzi bierne wchłanianie sodu ze światła kanalika przez kanały nabłonkowe (ENac) i wymienniki sód–wodór. Potas z komórek kanalika jest z kolei usuwa-ny do światła kanalików. Kontrola stężenia sodu wiąże się z regulacją objętości płynów, gdyż razem z sodem wchła-niana jest woda. Chociaż zasadniczym efektem działania leków moczopędnych pozostaje wzrost wydalania mo-czu, to antagoniści receptora dla aldosteronu charakte-ryzują się słabym działaniem diuretycznym. Siła dzia-łania sodopędnego tych leków rośnie jednak wtedy, gdy dochodzi do znacznej, pierwotnej lub wtórnej, aktywacji układu RAA i wzrostu stężenia aldosteronu.

Mechanizmy działania antagonistów aldosteronu są przeciwstawne do efektów wywoływanych przez aldo-steron. Hormon wpływa na rozplem komórek mezan-gium, zwiększenie ilości kolagenu i  uszkodzenie po-docytów, co w  konsekwencji prowadzi do włóknienia i  szkliwienia kłębuszków nerkowych [7–9]. W 

drob-nych naczyniach krwionośdrob-nych aldosteron uszkadza śródbłonek przez zwiększenie wytwarzania nadtlenków, zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu i  uszkodzenie DNA komórek [2, 10]. Tętnice większego kalibru ulegają przebudowie i włóknieniu oraz stają się mało podatne. Serce pod wpływem aldosteronu ulega przebudowie, przerostowi oraz zwłóknieniu. Do innych efektów od-grywających rolę w patogenezie chorób układu krążenia zalicza się: aktywację wytwarzania endoteliny i wazopre-syny, wzrost aktywności współczulnej oraz nie do końca jeszcze poznane działania w ośrodkowym układzie ner-wowym [7, 11, 12]. Spironolakton antagonizuje opisane działania aldosteronu, a ważniejsze z nich przedstawio-no w tabeli 1.

spironolakton W leczeniu nadciśnienia tętniczego i jego poWikłań

Ze względu na działanie aldosteronu dopatrywano się związku przyczynowego między nadmierną ilością tego hormonu a nadciśnieniem tętniczym. Pod koniec lat 50. ubiegłego wieku Genest i wsp. wykazali zwiększone wy-dalanie aldosteronu z moczem u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze [13]. Występowanie zwiększonego wydalania hormonu u chorych na pierwotne nadciśnie-nie tętnicze i u chorych z nadciśnadciśnie-nienadciśnie-niem złośliwym po-twierdzono w kolejnych badaniach [14]. O potencjalnej roli aldosteronu w patogenezie nadciśnienia świadczyły też wyniki badania Framingham Heart Study [15]. Po po-dziale badanych na kwartyle zależnie od stężenia aldoste-ronu w surowicy stwierdzono większe prawdopodobień-stwo rozwoju nadciśnienia u  osób z  najwyższymi jego wartościami. Prace nad patogenezą nadciśnienia i  jego związkiem z aldosteronem stały się jedną z przesłanek do rozpoczęcia stosowania antagonistów receptora dla aldo-steronu w terapii hipotensyjnej.

spironolakton W monoterapii

i politerapii nadciśnienia tętniczego Początek stosowania antagonistów receptora dla aldoste-ronu w terapii nadciśnienia tętniczego przypada na rok 1959 [16]. Po pierwszych doniesieniach o  skuteczności hipotensyjnej spironolaktonu został on zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia nadciśnienia tęt-niczego, pierwotnego hiperaldosteronizmu, obrzęków o różnej etiologii oraz hipokaliemii. Od czasu pierwszej

tabela 1. Ważniejsze działania antagonistów aldosteronu.

działanie efekty

Działania hormo-nalne

zahamowanie układu RAA

zmniejszenie aktywności układu współczulnego wzrost stężenia bradykininy

hamowanie wydzielania hormonu antydiuretycznego rozkurcz naczyń

Działania hemody-namiczne

działanie moczopędne redukcja ciśnienia tętniczego wzrost objętości wyrzutowej serca

zahamowanie proliferacji komórek mięśniowych Działanie

tkankowe

zahamowanie przerostu mięśnia sercowego wzrost podatności naczyń

działanie przeciwmiażdżycowe

hamowanie uszkodzenia kłębuszków nerkowych działanie antyoksydacyjne działanie przeciwzakrzepowe Działania ośrodko-we hamowanie pragnienia

hamowanie odruchu z baroreceptorów hamowanie aktywacji współczulnej

rejestracji spironolakton jest stosowany u chorych z ła-godnym, ciężkim i  opornym nadciśnieniem tętniczym. W  pierwszych badaniach skuteczność leku oceniano względem placebo, a  następnie w  porównaniu z  inny-mi lekainny-mi hipotensyjnyinny-mi. W początkowym okresie lek był stosowany w większych dawkach niż obecnie, zwy-kle 100–400 mg/24 h. W  jednym z  wczesnych badań spironolakton zastosowano w dawce 150 mg/24 h [17]. Zaobserwowano istotną redukcję ciśnienia tętniczego w stosunku do placebo, ale efekt hipotensyjny był słab-szy niż podczas podawania 20 mg bendroflumetiazydu lub 200 mg chlortalidonu na dobę. Lek nie powodował istotnego wzrostu kaliemii ani innych zaburzeń elektro-litowych. W  innym badaniu spironolakton obniżał ciś- nienie tętnicze podobnie jak chlortalidon, ale leczenie prowadzono u chorych z nadciśnieniem tętniczym i ni-ską aktywnością reninową osocza [18]. Tym tłumaczono niższą skuteczność leku. W dwóch innych próbach po-równano siłę działania hipotensyjnego spironolaktonu z  siłą propranololu [19, 20]. Spironolakton stosowano w dawce 200 mg/24 h, a propranolol – 320 mg/24 h. Po 2 miesiącach leczenia oba leki w podobny sposób obni-żały ciśnienie tętnicze, mierzone u  badanych zarówno w pozycji leżącej, jak i w stojącej. Do kwestii dawek spi-ronolaktonu i ich wpływu na efekt hipotensyjny powra-cano jeszcze w kolejnych badaniach. W badaniu francu-skim oceniono 182 chorych (w tym 131 kobiet) z nadci-śnieniem tętniczym wyselekcjonowanych z bazy danych ARTEMIS obejmującej blisko 21 000 chorych [21]. Po trwającej 23  miesiące monoterapii spironolaktonem w średniej dawce 96,5 mg zaobserwowano redukcję ci-śnienia skurczowego i  rozkurczowego odpowiednio o 18 mmHg i 10 mmHg. Największy spadek ciśnienia za-notowano przy dawkach 75–100 mg i wynosił on dla ci-śnienia skurczowego 12,4%, a dla rozkurczowego 12,2%. Dawki 25–50 mg wywoływały istotnie słabszy efekt hi-potensyjny, odpowiednio o 5,3% i 6,3%. Z badania wyni-kało ponadto, że stosowanie leku w dawkach wyższych od 150  mg nie wpływa na większą redukcję ciśnienia, ale sprzyja większej częstości ginekomastii. W 2010 r. na podstawie bazy danych Cochrane, publikacji z Medline oraz Embase dokonano metaanalizy badań, w  których oceniano wpływ monoterapii różnymi dawkami spiro-nolaktonu na redukcję ciśnienia tętniczego oraz choro-bowość i umieralność chorych na nadciśnienie tętnicze [22]. Przeglądem objęto 5 prób klinicznych prowadzo-nych z  randomizacją i  kontrolowaprowadzo-nych placebo, które opublikowano do 2009  r. Łącznie w  badaniach wzięło

udział 137 pacjentów. Analiza badań wykazała średnią redukcję ciśnienia skurczowego i  rozkurczowego od-powiednio o 20,09 mmHg i 6,75 mmHg (p < 0,00001). Spironolakton stosowano w  dawkach 25–500 mg/24 h. Stwierdzono, że w przypadku dawki powyżej 50 mg/24 h może występować zależność między jej wysokością a po-ziomem redukcji ciśnienia. Zależności tej jednak nie uwi-doczniono ze względu na nakładanie się przedziałów uf-ności dla średnich wartości ciśnienia pod koniec badania dla dawek 25–500 mg. Autorzy zasugerowali, że w związ-ku z niemożnością wykazania relacji między wysokością dawki leku a efektem hipotensyjnym i ze względu na na-rastanie działań niepożądanych przy forsowaniu dawek rozsądne jest stosowanie nie więcej niż 25–100 mg/24 h. Nie stwierdzono wpływu spironolaktonu na zdarzenia kliniczne.

W zaleceniach ESH/ESC (European Society of

Hyperten-sion/European Society of Cardiology) dotyczących

postę-powania w nadciśnieniu tętniczym diuretyki wymieniane są wśród leków pierwszego rzutu w  terapii hipotensyj-nej [23]. Antagoniści aldosteronu, mimo że zwyczajowo są zaliczani do tej grupy, rzadko bywają stosowani w mo-noterapii nadciśnienia tętniczego. Leki te częściej kojarzy się z  innymi preparatami hipotensyjnymi i  rozpoczyna nimi terapię w czwartej lub piątej kolejności. Do często stosowanych skojarzeń leków oszczędzających potas (w tym spironolaktonu) należy połączenie z diuretykami tiazydowymi. Takie zestawienie wpływa korzystnie na stężenie kaliemii i może ograniczać związane z dyselek-trolitemią zaburzenia metaboliczne. Wymienia się tu za-leżną od tiazydów nietolerancję glukozy oraz zwiększoną częstość rozpoznań cukrzycy [23].

rola spironolaktonu W leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego W wielu opracowaniach wskazuje się na ważną rolę, jaką antagoniści aldosteronu odgrywają w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego. Rozpoznanie takie jest uzasad-nione, gdy nie udaje się osiągnąć prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg) mimo modyfika-cji stylu życia i  regularnego przyjmowania co najmniej 3 leków hipotensyjnych, m.in. leku moczopędnego [23]. Rozpowszechnienie opornego nadciśnienia w  populacji ogólnej pozostaje nieznane. Wynika to z  braku badań o odpowiedniej tzw. wysokiej liczbie badanych i wystar-czającej długości obserwacji. Wyniki dużych prób

kli-nicznych wskazują, że mimo kontrolowanego podawania ponad 3 leków hipotensyjnych u  20–35% uczestników nie udaje się osiągnąć docelowych wartości ciśnienia tęt-niczego [24]. Tych odsetków nie można jednak traktować jako równoważnych rzeczywistemu rozpowszechnieniu oporności na leczenie. Zgodnie z obserwacjami z małych badań częstość opornego nadciśnienia ocenia się na bli-sko 5%, chociaż niektóre źródła podają wyższy odsetek, wynoszący 10–30% [24, 25]. Wymienia się liczne przy-czyny wpływające na oporność nadciśnienia, a za jedną z najczęściej spotykanych uważa się zwiększenie objęto-ści wewnątrznaczyniowej [26]. Stąd leczenie diuretykami pozostaje w tej grupie jednym z zasadniczych elementów terapii. Ocenia się, że zmiany w  leczeniu diuretykami, tzn. rozpoczęcie terapii lekami moczopędnymi, zwięk-szenie ich dawki lub zmiana typu diuretyku, zwiększa-ją szanse na osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia u ponad 60% omawianych chorych [24]. Zaleca się, aby farmakoterapia opornego nadciśnienia tętniczego obej-mowała zablokowanie maksymalnej liczby potencjalnych mechanizmów presyjnych [24]. Może to mieć znacze-nie podczas stosowania leków hamujących układ RAA, czyli inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora dla angiotensyny. Pomimo stosowania wymienionych środ-ków nie udaje się całkowicie zahamować układu RAA. Podczas blokowania enzymu konwertującego angioten-syna II wciąż powstaje na drogach alternatywnych, m.in. z  udziałem chymazy, katepsyny D i  G, enzymu CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin II-generating enzyme) lub przez utlenowaną pochodną kwasu linolenowego (EKODE) [9]. Również blokowanie receptorów dla an-giotensyny II nie wpływa na zmniejszenie wytwarzania aldosteronu. Stan ten określa się mianem zjawiska uniku (escape phenomenon) lub inaczej: ucieczki aldosteronu (aldosterone rebound effect) [9]. Do tej pory w wielu ba-daniach wykazano skuteczność dołączenia spironolakto-nu w redukcji ciśnienia u chorych z opornością.

W jednym z badań u 76 chorych na nadciśnienie dołą-czano spironolakton w dawce 12,5–50 mg/24 h do sto-sowanej już trójlekowej terapii obejmującej m.in. diu-retyk i  inhibitor ACE lub sartan [27]. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano obniżenie ciśnienia skurczo-wego i rozkurczoskurczo-wego odpowiednio o 25 (±20) mmHg i  12  (±12)  mmHg. Ciekawe, że u  34 badanych obecny był pierwotny hiperaldosteronizm, jednak redukcja ciś- nienia w grupie z tym rozpoznaniem była podobna jak w  grupie chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze.

W badaniu duńskim, obejmującym 344 chorych, spiro-nolakton w dawce 25–50 mg obniżył ciśnienie po 6 mie-siącach ze 169/88 mmHg o 26/10,7 mmHg [28]. Z kolei w  pracy z  wykorzystaniem pomiaru automatycznego ciśnienia oceniono skuteczność hipotensyjną spirono-laktonu w dawce 25 mg względem placebo u 111 cho-rych z opornym nadciśnieniem tętniczym [29]. Po 8 ty-godniach leczenia w grupie otrzymującej spironolakton zaobserwowano redukcję ciśnienia skurczowego mie-rzonego metodą tradycyjną i  w  pomiarze automatycz-nym w ciągu doby oraz po rozbiciu na okres dnia i nocy (odpowiednio o: -6,5 mmHg, -9,8 mmHg, -5,4 mmHg oraz -8,6 mmHg). Spironolakton nie wpływał jednak na wartości ciśnienia rozkurczowego. W  piśmiennictwie jest również powszechnie cytowane badanie obejmu-jące część populacji dużej próby klinicznej ASCOT BP (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood

Pressure Lowering Arm) [30]. Pierwotnie do badania

za-kwalifikowano 19 257 chorych i losowo przydzielono do 2 schematów terapeutycznych – opartego na atenololu oraz opartego na amlodipinie. W przypadku złej kontroli ciśnienia tętniczego w danej grupie wprowadzano odpo-wiednio bendroflumetiazyd i perindopril, a następnie już w obu grupach doksazosynę i spironolakton. Ostatecznie efekty leczenia spironolaktonem w  dawce 25 mg oce-niono w grupie 1411 chorych. Po 1,3-rocznej obserwa-cji stwierdzono istotną redukcję ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Chorzy dobrze tolerowali leczenie spi-ronolaktonem. U 6% badanych wystąpiły typowe dla leku działania uboczne, w tym u 2% – stężenie potasu prze-kroczyło 6 mmol/l.

rycina 1. Redukcja ciśnienia w trakcie leczenia

spironolakto-nem u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym, wg [30].

n przed leczeniem spironolaktonem

n po leczeniu spironolaktonem śr ednie ciśnienie t ętnicz e (mmHg) D 21,9 mmHg P < 0,001 D 9,5 mmHgP < 0,001 160 140 120 100 80 60 40 20 0 skurczowe rr rozkurczowe rr 85,3 75,8 135,1 156,9

pierWotny Hiperaldosteronizm

Antagonistyczne wobec aldosteronu działanie spirono-laktonu czyni go idealnym narzędziem w terapii pierwot-nego hiperaldosteronizmu. Zależnie od postaci choroby leki mogą być stosowane w  okresie przygotowawczym przed leczeniem operacyjnym lub też mogą być podawa-ne przewlekle. Zwykle zaleca się rozpoczynanie od 12,5 –25 mg spironolaktonu dziennie i zwiększanie dawki do 100 mg, zależnie od reakcji hipotensyjnej oraz stężenia potasu [31]. Przy braku właściwej reakcji hipotensyjnej w dalszej kolejności należy rozważyć podanie amiloridu lub triamterenu. Konieczna jest ścisła kontrola stężenia potasu oraz kreatyniny.

poWikłania narządoWe nadciśnienia tętniczego

Do ważnych elementów farmakoterapii hipotensyj-nej zalicza się wpływ leków na zahamowanie rozwoju i  ewentualnie cofanie powikłań narządowych nadciś- nienia. Leki hipotensyjne charakteryzują się różnym wpływem na subkliniczne powikłania narządowe oraz choroby sercowo-naczyniowe, dlatego ich wybór powi-nien być dostosowany do stanu klinicznego pacjenta. W  przypadku antagonistów aldosteronu wykazano, że leki te są skuteczne w odwracaniu powikłań nadciśnie-nia tętniczego. W  badanadciśnie-niach na materiale zwierzęcym i  u  ludzi potwierdzono, że zarówno spironolakton, jak i eplerenon mogą mieć korzystny wpływ na przebudo-wę oraz sztywnienie naczyń krwionośnych [32–35]. W jednym z badań oceniono wpływ 50 mg spironolak-tonu i 2,5 mg bendroflumetiazydu na ciśnienie tętnicze w aorcie, tętnicy ramieniowej oraz na wskaźniki sztyw-ności naczyń – prędkość fali tętna (puls wave velocity) oraz wskaźnik wzmocnienia (augmentation index) [34]. Po 4 tygodniach stosowania oba leki obniżyły ciśnienie tętnicze mierzone w  tętnicy ramieniowej, ale jedynie spironolakton zmniejszał istotnie wskaźnik fali tętna i  wskaźnik wzmocnienia. Redukcja wskaźnika wzmoc-nienia pozostawała nadal istotna po korekcji względem większej redukcji średniego ciśnienia tętniczego.

Jednym z ważnych powikłań nadciśnienia tętniczego po-zostaje mikroalbuminuria. Ocenia się, że występuje ona u ok. 10% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w nie-wyselekcjonowanej populacji i aż u 30% chorych kiero-wanych do opieki specjalistycznej. Mikroalbuminuria jest nerkowym przejawem ogólnoustrojowego uszkodzenia

układu sercowo-naczyniowego, a zwłaszcza śródbłonka. Do leków o  udowodnionym wpływie ograniczającym wydalanie białka z moczem należą inhibitory ACE oraz sartany. W kilku doniesieniach wykazano, że korzystny wpływ na hamowanie albuminurii u chorych na nadciś- nienie wywierają także antagoniści aldosteronu. U  oty-łych chorych z  nadciśnieniem tętniczym i  białkomo-czem mimo przewlekłej terapii inhibitorem ACE dodanie 12,5  mg spironolaktonu wpłynęło po 4 tygodniach ko-rzystnie na redukcję ciśnienia ocenianą w pomiarze au-tomatycznym oraz wiązało się z obniżeniem wskaźnika wydalanie albumin–stężenie kreatyniny [36]. Niezależny od redukcji ciśnienia tętniczego spadek wydalania albu-min z moczem obserwowano także w badaniu u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą nefropatią cukrzycową [37]. W tym prospektywnym badaniu z ran-domizacją stosowano spironolakton w dawkach 100 mg i 50 mg oraz cilazapril 5 mg i 2,5 mg dziennie. W końco-wej fazie badania chorzy otrzymywali 2 leki równocześ- nie. Pomimo jednakowej kontroli ciśnienia, spironolak-ton w większym stopniu niż cilazapril zmniejszał białko-mocz i nie wpływał na stężenie kreatyniny, które wzrosło po leczeniu cilazaprilem. Łączne stosowanie obu leków miało korzystny wpływ na dalszą redukcję albuminurii. Oprócz zmian w  naczyniach krwionośnych i  nerkach nadciśnienie tętnicze pozostaje jedną z głównych przy-czyn uszkodzenia mięśnia sercowego. W wyniku mecha-nicznego obciążenia serca wysokim ciśnieniem dochodzi do zmiany geometrii mięśnia lewej komory oraz do jej przerostu. Jak wynika z wielu badań, w tym z wieloletniej obserwacji populacji Framingham, obecność przerostu mięśnia sercowego wiąże się z 4-krotnym wzrostem ry-zyka zgonu oraz 7–9-krotnym wzrostem ryry-zyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [38, 39]. Wśród grup leków najsilniej zmniejszających masę lewej komory wy-mienia się sartany i  inhibitory ACE oraz antagonistów wapnia, a także antagonistów aldosteronu, którzy mogą mieć korzystny wpływ na leczenie tego powikłania. Po-twierdzenie skuteczności omawianej grupy leków zna-leziono w  kilku badaniach. Do jednego z  pierwszych włączono chorych na nadciśnienie tętnicze ze współist-niejącym przerostem mięśnia lewej komory [40]. Pacjen-tów przydzielono do grupy leczonej inhibitorem ACE (enalaprilem) lub do grupy otrzymującej enalapril i stałą dawkę 25 mg spironolaktonu. Po 9 miesiącach stwier-dzono podobną kontrolę ciśnienia tętniczego: w grupie leczonej enalaprilem 136 (±9)/82 (±9) mmHg,

a w gru-pie leczonej enalaprilem i spironolaktonem 133 (±9)/85 (±10) mmHg. Wskaźnik masy lewej komory zmniejszył się w obu grupach względem wartości wyjściowych, ale spadek był istotnie mniejszy w pierwszej z wymienionych grup – 10,2 (±7,1)% vs 18,1 (±6,9)%. W drugim badaniu tego samego zespołu u  11 chorych z  przerostem lewej komory leczonych inhibitorem ACE dołączono 25 mg spironolaktonu [41]. Oba leki razem po 24 tygodniach spowodowały istotny spadek wskaźnika masy lewej ko-mory względem wartości wyjściowej: 132 (±33) g/m2 _vs 108 (±19) g/m2_{. Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie} stężenia N-końcowego peptydu prokolagenu III, po-zostającego wskaźnikiem syntezy kolagenu III w  sercu. Obserwowano jednocześnie dodatnią korelację między wskaźnikiem masy lewej komory a  stężeniem peptydu. Uzyskane wcześniej wyniki autorzy podsumowali w ba-daniu obejmującym 20 chorych leczonych jak we wcześ- niejszych badaniach inhibitorem ACE lub inhibitorem ACE i  spironolaktonem [42]. Badanie kontynuowano przez 60 tygodni. Potwierdzono korzystny wpływ spiro-nolaktonu na regresję przerostu mięśnia lewej komory i spadek stężenia N-końcowego peptydu prokolagenu III. Przedstawione przykłady badań wskazują, że spironolak-ton skutecznie wpływa na cofanie się naczyniowych, ner-kowych i  sercowych powikłań nadciśnienia tętniczego. Działanie to w wielu wypadkach jest niezależne od wiel-kości redukcji ciśnienia. W celu skuteczniejszego cofania powikłań zasadne może być niekiedy łączenie spirono-laktonu z innymi lekami hamującymi układ RAA. spironolakton W dysFunkcji leWej komory i nieWydolności serca

Antagoniści aldosteronu wymieniani są w  zaleceniach dotyczących leczenia dysfunkcji lewej komory i  nie-wydolności serca jako główne, obok β-adrenolityków, inhibitorów ACE i sartanów, leki. Ocenia się, że w Pol-sce na niewydolność serca choruje ok. 0,8–1 mln osób. W  Europie rozpowszechnienie choroby wynosi 0,4–2% populacji [43]. Pomimo postępu w diagnostyce i leczeniu chorób układu krążenia wśród chorych na niewydolność serca obserwuje się wciąż wysoką śmiertelność. Zaledwie jeden na dwóch chorych w IV klasie NYHA (New York

Heart Association) niewydolności serca przeżywa rok.

Miejsce antagonistów aldosteronu, podobnie jak inhibi-torów ACE i sartanów, w leczeniu niewydolności serca jest wynikiem wielu badań związanych z udziałem ukła-du RAA w patogenezie niewydolności serca. Klasyczne

dziś, duże próby ze spironolaktonem i eplerenonem dały natomiast podstawy do umieszczenia tych leków w zale-ceniach dotyczących terapii niewydolności serca. W 1999 r. zaprezentowano wyniki badania RALES

(Ran-domized Aldactone Evaluation Study) [44]. Wcześniejsze

dane dotyczące korzystnego wpływu połączenia inhibi-torów ACE ze spironolaktonem w  leczeniu dysfunkcji i  niewydolności serca skłoniły autorów do wysunięcia hipotezy, że dołączenie spironolaktonu do leczenia inhi-bitorem ACE może korzystnie wpłynąć na ograniczenie śmiertelności w ciężkiej niewydolności serca. Do badania włączono 1663 pacjentów z  zaawansowaną niewydol-nością serca (klasy III i IV NYHA) oraz frakcją wyrzu-tową ≤ 35%. Pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup. W  pierwszej u  822 pacjentów włączono 25 mg spironolaktonu na dobę, natomiast w  drugiej 841  osób otrzymywało placebo. Niewydolność serca u  badanych miała w 55% tło niedokrwienne. Chorzy znajdujący się w IV klasie NYHA stanowili 31% w grupie otrzymującej placebo i 27% w grupie leczonej spironolaktonem, nato-miast w III klasie NYHA było odpowiednio 69% i 73% chorych. U wszystkich badanych stosowano diuretyk pę-tlowy, inhibitor ACE zaś przyjmowało ponad 94% cho-rych. Planowane pierwotnie na dłużej badanie zostało za-kończone przez komitet nadzorujący po upływie 24 mie-sięcy ze względu na istotną różnicę w  śmiertelności między grupami. Redukcja ryzyka zgonów ze wszystkich przyczyn wyniosła 30% (p < 0,001). W grupie stosującej placebo zmarło 386 pacjentów (46%), natomiast w gru-pie leczonej spironolaktonem 284 (35%). Na redukcję liczby zgonów w grupie spironolaktonu złożyły się głów-nie zmgłów-niejszegłów-nie śmiertelności z  przyczyn sercowo-na-czyniowych oraz zmniejszenie śmiertelności z  powodu nagłych zgonów. Dodatkowo względem grupy placebo obserwowano 35-procentowe (p < 0,001) zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu epizodów zaostrzenia niewydolności serca. Spironolakton poprawiał również istotnie (p < 0,001) przebieg niewydolności serca mierzo-ny przejściem do niższej klasy NYHA. W grupie leczo-nej aktywnie obserwowano istotnie częściej typowe dla spironolaktonu działania uboczne – ginekomastię i ma-stodynię (10% vs 1%; p < 0,001). Natomiast częstość po-ważnej hiperkaliemii w obu grupach nie różniła się istot-nie i wynosiła 2% w grupie spironolaktonu i 1% w gru-pie placebo (p < 0,42). Wyniki badania RALES szeroko komentowano. Wskazywano, że pomimo stosowania inhibitorów ACE u niektórych chorych układ RAA jest

hamowany niedostatecznie, a  dołączenie spironolakto-nu skutecznie dopełnia zahamowania układu. Zwracano także uwagę na dobrą tolerancję spironolaktonu.

O  miejscu antagonistów aldosteronu w  leczeniu nie-wydolności serca świadczą również późniejsze badania przeprowadzone z  eplerenonem EPHESUS (Eplerenone

Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Effica-cy and Survival Study) i  EMPHASIS-HF (Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symp-toms) [45, 46].

Wpływ antagonistów receptora dla aldosteronu na ha-mowanie przebudowy i  włóknienie mięśnia sercowego dał podstawę do przeprowadzenia badań obejmujących populację chorych z  rozkurczową niewydolnością ser-ca. Jak dotychczas duże próby w tej postaci niewydol-ności serca, w tym z inhibitorami ACE oraz sartanami, nie przyniosły przekonujących rezultatów. Podobnie nie stwierdzono istotnej poprawy podczas stosowania spiro-nolaktonu w leczeniu niewydolności serca z zachowaną funkcją skurczową w  badaniu TOPCAT (Aldosterone

Antagonist Therapy for Adults With Heart Failure and Preserved Systolic Function) i  w  badaniu ALDO-DHF

(Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Hart Fai-

lure) [47, 48].

podsumoWanie

Antagoniści aldosteronu stanowią jedną ze starszych grup leków stosowanych w terapii chorób układu krąże-nia. Spironolakton, pierwszy jej przedstawiciel, pierwot-nie znalazł miejsce w  terapii zaburzeń elektrolitowych, głównie hipokaliemii, oraz obrzęków. Jego rolę widziano również w  leczeniu niskoreninowego nadciśnienia tęt-niczego, w tym w terapii pierwotnego hiperaldosteroni-zmu. Postępy w badaniach nad udziałem układu RAA, a  zwłaszcza aldosteronu, w  patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego dały podstawę do rozszerzenia wskazań terapeutycznych dla leku i spowodowały pracę nad kolejnymi przedstawicielami grupy. W  2002 r. do lecznictwa wprowadzono eplerenon. Lek przy podobnej skuteczności charakteryzuje się mniejszą liczbą działań ubocznych. Antagoniści aldosteronu są przede wszyst-kim stosowani w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tęt-niczego. Badania porównawcze z innymi preparatami hi-potensyjnymi, w tym z diuretykami, antagonistami wap-nia, β-adrenolitykami oraz inhibitorami ACE, pokazały,

że leki te mają podobną, jeśli nie większą, skuteczność hi-potensyjną. Zwracano uwagę, że ich dołączenie do bieżą-cej terapii skutkuje znacznym nasileniem efektu hipoten-syjnego. Odkrycie zjawiska ucieczki aldosteronu podczas leczenia inhibitorami ACE i sartanami dało dodatkowe uzasadnienie do podawania spironolaktonu u  chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym. W wielu badaniach wykazano, że antagoniści receptora dla aldosteronu wy-wierają korzystny wpływ na cofanie się powikłań narzą-dowych. W badaniach eksperymentalnych wskazywano, że antagoniści aldosteronu mogą hamować stan zapalny, zmniejszać wytwarzanie wolnych rodników oraz działać przeciwzakrzepowo. W badaniach naczyniowych spiro-nolakton poprawiał funkcję śródbłonka, cofał przebudo-wę naczyń i hamował ich włóknienie. W konsekwencji zmniejszała się sztywność naczyń i wzrastała ich podat-ność. W badaniach wykazano, że spironolakton wpływa na ograniczenie białkomoczu. Efekt ten może być więk-szy niż w przypadku niektórych innych leków hipotensyj-nych i wzrasta podczas równoczesnego leczenia lekami hamującymi układ RAA. Przerost mięśnia lewej komory cofa się w jednakowym stopniu podczas leczenia antago-nistami aldosteronu, jak i inhibitorami ACE oraz sartana-mi. Jednoczesne stosowanie leków antyaldosteronowych i inhibitorów ACE nasila regresję przerostu pomimo bra-ku poprawy redukcji ciśnienia tętniczego. Obok β-adre-nolityków i  inhibitorów ACE antagoniści receptora dla aldosteronu stanowią ważny element terapii niewydol-ności serca o różnej etiologii. W trzech dużych progra-mach badawczych wykazano, że dołączenie tych leków do typowej terapii niewydolności serca zmniejsza śmier-telność ogólną, ryzyko zgonów sercowo-naczyniowych i hamuje postęp choroby.

Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

adres do korespondencji dr n. med. jacek lewandowski

Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a

streszczenie

Układ renina–angiotensyna (RAS) odgrywa zasadniczą rolę w regulowaniu układu krążenia. Jednym z głównych jego elementów pozostaje należący do mineralokortykoidów aldosteron. Wpływa on na równowagę elektrolitową i gospodarkę wodną. Nadmierna aktywacja RAS, w tym zwiększone wytwarzanie aldosteronu, przyczynia się do roz-woju nadciśnienia tętniczego i jego powikłań oraz progresji innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Antago-niści aldosteronu stanowią, obok inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora dla angiotensyny, jeden z głównych czynników farmakologicznego hamowania RAS. Pierwsze zastosowanie antagonisty aldostero-nu datuje się na połowę ubiegłego wieku. Początkowo stosowano spironolakton jako lek hamujący utratę potasu i środek przeciwobrzękowy. Następnie wykazano, że pozostaje on skutecznym lekiem w terapii pierwotnego nad-ciśnienia tętniczego oraz pierwotnego hiperaldosteronizmu. Korzystny efekt hipotensyjny wywiera on u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym. Spironolakton cofa powikłania nadciśnienia tętniczego, hamuje pozawałową przebudowę serca i jego włóknienie. W badaniach prowadzonych z randomizacją i kontrolowanych placebo do-wiedziono, że antagoniści aldosteronu zmniejszają śmiertelność całkowitą, sercowo-naczyniową i ryzyko nagłego zgonu u chorych z niewydolnością serca.

słowa kluczowe: spironolakton, antagoniści aldosteronu, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca

abstract

The renin–angiotensin system (RAS) plays an important role in regulation of cardiovascular system. One of the main products of RAS is an minearalocorticosteroid hormone – aldosterone. It affects homeostasis of electrolytes and body water balance. An excessive activation of RAS, including an increased aldosterone production contribute to the development of hypertension and hypertension related end-organ damage. Beside angiotensin-converting en-zyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB) aldosterone antagonists are main molecules that pharmacologically inhibit RAS. The first use of aldosterone antagonist is dated on the mid-half of the 20th century. Initially drug was used as anti-hypokalemic agents and anti-edematous drug. Later it was shown that spironolac-tone is effective in therapy of essential hypertension and primary hyperaldosteronism. Spironolacspironolac-tone provides also beneficial hypotensive effect when added to polytherapy in patients with resistant hypertension. Drug reverses hypertension related complications, inhibits postinfarction heart remodeling and reduces heart muscle fibrosis. In randomized and placebo controlled studies spironolactone was shown to reduce risk of total and cardiovascular mortality and to decrease risk of sudden death in patients with heart failure.

key words: spironolactone, aldosterone antagonists, hypertension, heart failure

piśmiennictwo:

1. Rocha R., Funder J.W.: The pathophysiology of aldosterone in the cardiovascular system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 970: 89-100. 2. Gomez Sanchez E.P.: What is the role of the central nervous system in mineralocorticoid hypertension? Am. J. Hypertens. 1991; 4: 374-381.

3. Lombes M., Alfaidy N., Eugene E. et al.: Prerequisite for cardiac aldosterone action. Mineralocorticoid receptor and 11 beta-hydroxysteroid dehydroge-nase in the human heart. Circulation 1995; 92: 175-182.

4. Takeda Y., Miyamori I., Inaba S. et al.: Vascular aldosterone in genetically hypertensive rats. Hypertension 1997; 29: 45-48 5. Connell J.M., Davies E.: The new biology of aldosterone. J. Endocrinol. 2005; 186: 1-20.

6. Rocha R., Stier C.T. Jr., Kifor I. et al.: Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 2000; 141: 3871-3878. 7. Drelicharz Ł., Mikita J., Chabielska E., Chłopicki S.: Śródbłonkowe działanie aldosteronu – implikacje terapeutyczne płynące z badań podstawowych

i klinicznych. Kardiol. Pol. 2005; 4(supl. 2): 409-419.

8. Hollenberg N.K.: Aldosterone in the development and progression of renal injury. Kidney Int. 2004; 4: 1-9.

9. Hyla-Klekot L., Pulcer B., Kokot F.: Układ renina–angiotensyna–aldosteron – nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Aldosteron – ważny induktor szlaków patogenetycznych uszkadzających układ sercowo-naczyniowy i nerki. Arterial Hypertension 2007; 4(7): 357-363.

10. Farquharson C.A., Struthers A.D.: Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone induced vasculo-pathy. Clin. Sci. (Lond.) 2002; 103: 425-431.

11. Park J.B., Schiffrin E.L.: Cardiac and vascular fibrosis and hypertrophy in aldosterone-infused rats: role of endothelin-1. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 164-169.

12. Zhang Z., Yu Y., Kang Y. et al.: Aldosterone acts centrally to increase brain renin-angiotensin system activity and oxidative stress in normal rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008; 294: H1067-H1074.

13. Genest J.A.: Human arterial hypertension: a state of mild chronic hyperaldosteronism? Science 1956; 123: 503-505.

14. Laragh J.H., Ulick S., Januszewicz W. et al.: Aldosterone secretion and primary and malignant hypertension. J. Clin. Invest. 1960; 39: 1091-1106. 15. Vasan R.S., Evans J.C., Larson M.G. et al.: Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N. Engl. J. Med. 2004;

351(1): 33-41.

16. Garthwaite S.M., McMahon E.G.: The evolution of aldosterone antagonists. Mol. Cell. Endocrinol. 2004; 217: 27-31.

17. Johnston L.C., Grieble H.G.: Treatment of arterial hypertensive disease with diuretics. V. Spironolactone, an aldosterone antagonist. Arch. Intern. Med. 1967; 119(3): 225-231.

18. Kreeft J.H., Larochelle P., Ogilvie R.I.: Comparison of chlorthalidone and spironolactone in low-renin essential hypertension. Can. Med. Assoc. J. 1983; 128: 31-34.

19. Karlberg B.E., Kagedal B., Tegler L., Tolagen K.: Renin concentrations and effects of propranolol and spironolactone in patients with hypertension. Br. Med. J. 1976; 1: 251-254.

20. Karlberg B.E., Kagedal B., Tegler L. et al.: Controlled treatment of primary hypertension with propranolol and spironolactone. A crossover study with special reference to initial plasma renin activity. Am. J. Cardiol. 1976; 37: 642-649.

21. Jeunemaitre X., Chatellier G., Kreft-Jais C. et al.: Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 60: 820-825. 22. Batterink J., Stabler S.N., Tejani A.M., Fowkes C.T.: Spironolactone for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Art. No.:

CD008169.

23. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardio- logy (ESC). J. Hypertens. 2013; 31: 1281-1357.

24. Sarafidis P.A., Bakris G.L.: Resistant Hypertension An Overview of Evaluation and Treatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1749-1757.

25. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al.: Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-1419.

26. Graves J.W., Bloomfield R.L., Buckalew Jr. V.M.: Plasma volume in resistant hypertension: guide to pathophysiology and therapy Am. J. Med. Sci. 1989; 298: 361-365.

27. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A.: Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am. J. Hypertens. 2003; 16: 925-930.

28. Engbaek M., Hjerrild M., Hallas J., Jacobsen A.: The effect of low-dose spironolactone on resistant hypertension. J. Am. Soc. Hypertens. 2010; 4(6): 290-294.

29. Vaclavik J., Sedlak R., Plachy M. et al.: Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (ASPIRANT). Hypertension 2011; 57: 1069-1075.

30. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al.: Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007; 49: 839-845.

31. Quinkler M., Stewart P.M.: Treatment of primary aldosteronism. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 24(6): 923-932.

32. Lacolley P., Labat C., Pujol A. et al.: Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: effects of eplerenone. Cir-culation 2002; 106(22): 2848-2853.

33. Rocha R., Chander P.N., Khanna K. et al.: Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1998; 31: 451-458.

34. Mahmud A., Feely J.: Aldosterone-to-renin ratio, arterial stiffness, and the response to aldosterone antagonism in essential hypertension. Am. J. Hy-pertens. 2005; 18(1): 50-55.

35. Savoia C., Touyz R.M., Amiri F., Schiffrin E.L.: Selective mineralocorticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension 2008; 51(2): 432-439.

36. Bomback A.S., Muskala P., Bald E. et al.: Low-dose spironolactone, added to long-term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage. Clin. Nephrol. 2009; 72(6): 449-456.

37. Rachmani R., Slavachevsky I., Amit M. et al.: The effect of spironolactone, cilazapril and their combination on albuminuria in patients with hyperten-sion and diabetic nephropathy is independent of blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet. Med. 2004; 21(5): 471-475. 38. Kannel W.B.: Left ventricular hypertrophy as a risk factor: the Framingham experience. J. Hypertens. 1991; 9(supl. 2): 3-9.

39. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al.: Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N. Engl. J. Med. 1990; 332: 1561-1566.

40. Sato A., Suzuki Y., Saruta T.: Effects of spironolactone and angiotensin-converting enzyme inhibitor on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 1999; 22: 17-22.

41. Sato A., Takane H., Saruta T.: High serum level of procollagen type III amino-terminal peptide contributes to the efficacy of spironolactone and an-giotensin-converting enzyme inhibitor therapy on left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients. Hypertens. Res. 2001; 24: 99-104. 42. Sato A., Hayashi M., Saruta T.: Relative long-term effects of spironolactone in conjunction with an angiotensin-converting enzyme inhibitor on left

ventricular mass and diastolic function in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 2002; 25(6): 837-842. 43. Cowie M.R., Mosterad A., Wood D.A. et al.: The epidemiology of heart failure. Eur. Heart J. 1997; 18: 208-225.

44. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709-717.

45. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al.: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infar- ction. N. Engl. J. Med. 2003; 348(14): 1309-1321.

46. Pitt B., White H., Nicolau J. et al.: Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 425-431.

47. The TOPCAT Investigators: Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1383-1392.

48. The Aldo-DHF Investigators: Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Preserved Eje- ction Fraction. JAMA 2013; 309(8): 781-791.