Numer 1 (294)
Strony
151–158
pokarmowych, które niewątpliwie współ-uczestniczą w patogenezie tej kardiomio-patii (EngbErs i współaut. 1984). Ponadto doniesienia o kardioprotekcyjnym wpływie samego alkoholu etylowego wskazują na zło-żoność oddziaływań tej substancji (AgArwAl 2002), która wydaje się być znana człowieko-wi od zarania jego dziejów. Pierwsze dowo-dy archeologiczne na wykorzystywanie przez człowieka fermentacji alkoholowej do pro-dukcji wina gronowego na terenie dzisiejsze-go Iranu datuje się na 5400–5000 lat p.n.e. W cywilizacji sumeryjskiej nawet do 40% zboża mogło być przeznaczane na produk-cję piwa (4000–3500 lat p.n.e.). Dowody na wykorzystywanie prostej destylacji, datowane na około 3600 p.n.e., pochodzą z Tepe Gaw-ra w Mezopotamii (lEvEy 1956, JoffE 1998).
Wydaje się jednak, że sztuka produkcji al-koholi była znana człowiekowi od czasów przedhistorycznych (wolf i współaut. 2007). W zależności od uwarunkowań kulturowych, spożycie napojów alkoholowych mierzone jest różnymi miarami. Dla celów porównaw-czych można się posłużyć pojęciem stan-dartowego drinka, który zawiera 12–15 g alkoholu etylowego. Odpowiada to 30–40 g wódki, 100–150 g wina lub 300–350 g piwa (JElski i współaut. 2006).
Obiektywne określenie ilości i jakości al-koholu, która wywoływałaby zmiany czynno-ściowe i strukturalne w organizmie jest trud-ne. Występują różnice w podatności na alko-hol w zależności od warunków geograficz-nych, rasy, płci, wieku i wielu innych czyn-ników. Według badań Framingham, w grupie Wpływ alkoholu etylowego na mięsień
serca jest przedmiotem licznych badań na-ukowych, prowadzących nierzadko do roz-bieżnych wniosków. Nie brakuje dowodów na działanie kardioprotekcyjne tej substancji, jak również dramatycznych opisów różnych stadiów uszkodzenia mięśnia, na kardiomio-patii alkoholowej kończąc. Kardiomiopatia alkoholowa (ang. alcoholic cardiomyopathy, ACM) jest kardiomiopatią wtórną, o przewa-żających cechach klinicznych kardiomiopatii rozstrzeniowej (ang. dilated cardiomyopathy, DCM). Zastanawiający jest brak korelacji po-między czasem trwania choroby alkoholowej i intensywnością zatruć etanolem a często-ścią występowania kardiomiopatii. Za praw-dopodobne przyjmuje się osobnicze predys-pozycje genetycznie, o niepełnej penetracji genu, do ujawnienia których może docho-dzić pod wpływem działania tej toksyny. W reakcji na działanie toksyny, miocyt urucha-mia mechanizmy adaptacyjne, a po przekro-czeniu granic homeostazy ulega martwicy lub apoptozie.
Działanie alkoholu etylowego na serce dawniej i dziś ocenia się niejednoznacznie. Uznanie jego roli w patofizjologii chorób serca postulowano począwszy od pierwszych dziewiętnastowiecznych obserwacji anatomo-patologicznych powiększonych serc u alko-holików. Mimo to, jeszcze w pierwszej poło-wie ubiegłego poło-wieku dominował sceptycyzm wobec hipotezy o wpływie alkoholu na roz-wój niewydolności serca. Zmiany narządowe u alkoholików uważano za efekt wtórny do działania innych czynników. np. niedoborów
M
ArEkJ
ędrAsNiepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Rzeczna 22, 05-504 Złotokłos
E-mail: marekjedras@poczta.onet.pl
ALKOHOL A MIĘSIEŃ SERCA
poprzecznie prążkowane. Wyróżniamy dwa rodzaje kardiomiocytów: komórki kurczliwe i komórki bodźcoprzewodzące. Wewnątrz cytoplazmy kardiomiocytu roboczego mię-śnia jam serca znajduje się kilkaset włókie-nek kurczliwych, miofibryli. Komórki układu bodźcoprzewodzącego nie mają układu ce-wek T i zawierają mniej miofibryli, które cha-rakteryzują się niezbyt regularnym układem. Jest w nich także mniejsza ilość mitochon-driów i mniej rozwinięta siateczka sarkopla-zmatyczna. Toksyczne działanie alkoholu lub jego metabolitu zaburza funkcję obu typów kardiomiocytów, a cytowany powyżej ekspe-ryment z preparatem cytozolu bez siateczki sarkoplazmatycznej sugeruje szczególną po-datność komórek bodźcoprzewodzacych na omawiane toksyny.
mężczyzn przyjmujących 1–7 drinków/tydzień występuje istotnie mniejsze ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca niż u niepi-jących (wAlsh i współaut. 2002). Natomiast konsumpcja ponad 90g alkoholu na dobę (7–8 drinków standardowych á 12 g etanolu) przez okres ponad 5 lat jest uważana za czyn-nik ryzyka rozwoju bezobjawowej kardiomio-patii alkoholowej. Kontynuacja spożycia na tym poziomie prowadzi do pełnoobjawowej niewydolności serca (PiAno 2002). Stwierdzo-no różnice w podatStwierdzo-ności na rozwój ACM w zależności od płci (na niekorzyść kobiet) oraz uwarunkowań genetycznych, np. od polimor-fizmu genu dla konwertazy angiotensynogenu (fErnAndEz-solA i współaut. 2002).
Warto przypomnieć, że mięsień serca ma bardziej złożoną budowę niż inne mięśnie
KARDIOMIOPATIA ALKOHOLOWA Koncepcja kardiomiopatii alkoholowej,
jako odrębnej jednostki chorobowej, roz-winęła się zaledwie na przestrzeni ostatnie-go ćwierćwiecza. Odróżnienie tej patologii od kardiomiopatii rozstrzeniowej nierzadko sprawia trudności, gdyż uszkodzenie tkanki przez alkohol również może prowadzić do wytworzenia nieprawidłowych białek lub prezentacji immunologicznej peptydów we-wnątrzkomórkowych. W efekcie ekspresji antygenów zgodności tkankowej może zo-stać uruchomiona swoista narządowo reak-cja autoimmunologiczna, analogicznie jak w innych kardiomiopatiach wtórnych. Rozwój nowoczesnych metod diagnostycznych w kardiologii umożliwił jakościową i ilościową ocenę działania etanolu na czynność serca jako pompy, na czynność elektryczną, a tak-że na występowanie nadciśnienia tętnicze-go, udarów mózgu i nagłej śmierci sercowej. Niniejszy artykuł poświęcono wpływowi al-koholu etylowego na mięsień serca (miokar-dium), z pominięciem rozważań na temat patologii naczyń i innych narządów, których oddziaływanie na stan serca zasługuje na od-rębne omówienie.
Przebieg kardiomiopatii alkoholowej jest powolny, początkowo z subiektywnie odczu-wanymi objawami zmęczenia czy kołatania serca. Korzystny wpływ na rokowanie wy-wiera zaprzestanie spożywania alkoholu. U człowieka w zaawansowanym stadium cho-roby nie można jednak liczyć na regresję
zmian w wyniku całkowitej abstynencji, ob-serwowaną w eksperymentalnych na mode-lach zwierzęcych. W początkowym stadium kardiomiopatii alkoholowej występuje prze-rost mięśnia, następnie zwiększenie wymia-rów lewej komory oraz niewydolność skur-czowa obu komór. W badaniach echokardio-graficznych stwierdza się wzrost wymiarów późno-rozkurczowych i późno-skurczowych lewej komory, pogrubienie mięśnia, niewy-dolność skurczową i zwiększenie masy lewej komory. Niewydolność skurczową lewej ko-mory może wyprzedzać niewydolność roz-kurczowa. Nieco rzadziej występują zmiany wskaźników wydolności serca, takich jak pojemność minutowa (objętość krwi tłoczo-nej przez serce w ciągu minuty) czy frakcja wyrzutowa, mierzona stosunkiem objętości krwi wyrzucanej w czasie skurczu do ob-jętości końcowo-rozkurczowej komory. W bezobjawowym etapie na rozwój choroby może wskazywać stwierdzenie powyżej wy-mienionych zmian oraz obniżonych wartości echokardiograficznego wskaźnika E/A (fala E wczesnego napływu krwi do lewej komo-ry przez zastawkę mitralną, fala A późnego napływu, czyli napełniania przedsionkowe-go) (MAnolio i współaut. 1991, AvsAroglu i współaut. 2005).
Kliniczna prezentacja kardiomiopatii alko-holowej odpowiada kardiomiopatii rozstrze-niowej, która jest pierwotną lub zapalną cho-robą mięśnia serca. Kardiomiopatia
alkoholo-lA i współaut. 2010). Większe ryzyko dotyczy kobiet (urbAno-MArquEz i współaut. 1995) i młodzieży, która nierzadko rozpoczyna swoje doświadczenia z napojami alkoholowymi w wieku szkolnym.
wa stanowi faktyczną przyczynę do 21–36% przypadków rozpoznań kardiomiopatii roz-strzeniowej u chorych bez choroby wieńco-wej (skotzko i współaut. 2009). Rozwój tej choroby zależy od dawki i czasu trwania al-koholizmu (kJAndEr i współaut. 2001,
PAdil-MECHANIZMY PRZEBUDOWY MIĘŚNIA SERCOWEGO POD WPŁYWEM ALKOHOLU Wśród mechanizmów leżących u podłoża
stopniowej przebudowy mięśnia serca w kie-runku rozwoju kardiomiopatii pod wpływem toksycznego działania alkoholu wyróżnia się zmianę ekspresji białek sarkoplazmatycznych, zakłócenia funkcji szlaków sygnałowych, upo-śledzenie funkcji mitochondriów i siateczki sarkoplazmatycznej, martwicę komórek oraz indukowane alkoholem zmiany struktural-ne i czynnościowe kardiomiocytów. Zjawi-ska te mogą zachodzić w różnym nasileniu, równocześnie i wzajemnie wpływają na swój przebieg, wobec czego omawianie ich w po-niższym porządku jest umowne. Wywołują one także pewne zakłócenia energetyczne, z czego wynikają zmiany w procesach wyko-rzystujących elektrony oraz zmiany w komór-kowym poziomie odpadowych produktów przemiany materii.
REGULACJA EKSPRESJI GENóW BIAŁEK SARKOPLAZMATYCZNYCH.
Uszkodzenie miocytu przez alkohol ety-lowy na poziomie molekularnym badano na modelach zwierzęcych, a także w badaniach klinicznych i anatomopatologicznych u ludzi. Ustalono, że indukowane alkoholem ograni-czenie syntezy białek w mięśniach szkieleto-wych szybko kurczących się zależy zarówno od upośledzenia etapu inicjacji syntezy łańcu-cha peptydowego, zależnej od zmniejszenia aktywności jej czynników, jak też elongacji i terminacji. Istotne zmniejszenie tempa synte-zy białek stwierdzono zarówno w warunkach ostrej i chronicznej intoksykacji alkoholowej. Wskutek zatrucia powstają zakłócenia na po-ziomie translacji, w wyniku modulacji inicja-cji łańcucha peptydowego oraz zmniejszonej dostępności eukariotycznego czynnika inicja-cji (ang. eucariotic initiation factor, eIF). Pod-czas infuzji roztworów etanolu, w mięśniu serca efekt ten jest nieco mniej widoczny, być może z powodu niskiej zawartości de-hydrogenazy alkoholowej (lAng i współaut. 1999). Enzym ten jest katalizatorem przemia-ny wchłoniętego drogą pokarmową alkoholu etylowego do aldehydu octowego. Występuje
wyraźna korelacja pomiędzy aktywnością de-hydrogenazy alkoholowej w mięśniu serca i jego starzeniem. W eksperymentach z zasto-sowaniem substancji uwalniających etylen (winogrona, kwas chloroetylofosfonowy) oraz niedotlenienia poprzez indukcję ekspre-sji tego enzymu, uzyskano opóźnienie starze-nia miokardium. Nie znaleziono jednakże za-stosowania praktycznego dla tej obserwacji, gdyż podobna korelacja zachodzi pomiędzy wzrostem aktywności tejże dehydrogenazy a częstością występowania kardiomiopatii al-koholowej i choroby Alzheimera (guo i rEn 2006). Powstały w wyniku reakcji katalizo-wanej przez dehydrogenazę aldehyd octowy jest toksyną, wywołującą w perfundowanych jego roztworem sercach zwierząt laboratoryj-nych zahamowanie elongacji peptydów w badaniach cytogenetycznych (w preparatach zawierających siateczkę śródplazmatyczną), jak również efekty inotropowe (zmieniające kurczliwość) i chronotropowe (zmieniające częstość skurczów) w wyniku zaburzenia re-akcji na jony Ca2+ (PrEEdy i współaut. 1995,
lAng i współaut. 1999). W wyniku działania aldehydu octowego wzrasta też aktywność układu nerwowego współczulnego, wydzie-lanie histaminy, bradykininy, z efektem w postaci przyspieszenia rytmu serca i wzrostu ciśnienia tętniczego krwi (quErtEMot i di-donE 2006).
ZMIANY CZYNNOŚCI MIOCYTóW
W wyniku długotrwałego podawania 30% alkoholu etylowego podczas ekspery-mentu na modelu zwierzęcym, obserwowa-no wzmożone napięcie spoczynkowe mięśni brodawkowatych lewej komory, wydłużenie czasu ich szczytowego naprężania i prędko-ści skracania. Nie stwierdzono podobnego wpływu na mięśnie prawej komory (CAPAsso i współaut. 1992). W zależności od stężenia w badaniach sprzężenia elektromechaniczne-go stwierdzono wpływ alkoholu na siłę skur-czu w zakresie stężeń od 30 do 1000 mM, adekwatnie do stosowanej dawki. Stężenia powyżej 100 mM obniżały ponadto
ampli-alkoholu etylowego do przegrody międzyko-morowej w trakcie zabiegu zwanego ablacją alkoholową. Zabieg stosuje się w kardiomio-patii przerostowej, w której mięsień przegro-dy międzykomorowej zawęża drogę napły-wu krwi do aorty. Efekt leczniczy osiąga się poprzez wywołanie kontrolowanego zawału przerośniętego fragmentu mięśnia. Spodzie-wanym skutkiem jest jego przemodelowanie i powstanie blizny, z ustąpieniem wcześniej-szych zaburzeń hemodynamicznych. Wskutek tej interwencji następuje wysoki wzrost oso-czowego stężenia kinazy kreatynowej (CK) i jej frakcji CK-MB1, po 6 godzinach od pro-cedury, utrzymujący się na poziomie 2000% wartości wyjściowych pomiędzy 10 a 24 go-dziną od zabiegu i w nieco mniejszych stę-żeniach do 60 godzin. Pozakomórkowym me-tabolizmem białek i przebudową mięśnia ste-rują białka z grupy metaloproteinaz macierzy (ang. matrix metalloproteinases, MMP), regu-lowane z kolei przez swoiste inhibitory tkan-kowe metaloproteinaz (ang. tissue inhibitor metalloprteinases, TIMP) (AbbAs i współaut. 2005).
SZLAKI SYGNAŁOWE A MITOCHONDRIALNE PODŁOżE MARTWICY KARDIOMIOCYTU
Szlaki sygnałowe, przenoszące informację o uszkodzeniu komórki w przebiegu stre-su oksydacyjnego, mogą inicjować wczesne etapy zaniku (inwolucji) lub uruchomić jej śmierć. Pod wpływem tych sygnałów zwięk-sza się przepuszczalność zewnętrznych błon mitochondrialnych, z uwolnieniem enzymów międzybłonowych (cytochrom c) do zolu. Jest to wstęp do apoptozy, gdyż cyto-chrom c łączy się z czynnikiem aktywującym proteazy-1, prokaspazą 9 i dATP. W efekcie następuje aktywacja kaspazy 9 i 3. Wyciek czynników indukujących apoptozę (ang. apoptosis inducing factor, AIF) z mitochon-driów prowadzi do fragmentacji DNA jądra komórkowego. Wśród obserwowanych zja-wisk dezorganizujących czynność i struktu-rę mitochondriów obserwowano obniżenie pobierania jonów wapnia przez te organelle oraz przyłączanie do nich estrów etylowych (PiAno 2002).
CYTOKINY I INNE SUBSTANCJE SYGNAŁOWE W ŚMIERCI KOMóRKI. DROGA SYGNAŁOWA
SIATECZKI SARKOPLAZMATYCZNEJ W MECHANIZMIE APOPTOZY
Jak dotąd nie ma przekonujących dowo-dów na rolę apoptozy w patomechanizmie kardiomiopatii alkoholowej, chociaż rozsiana tudę potencjału czynnościowego, prędkość
narastania potencjału czynnościowego i czas repolaryzacji (tsAi i współaut. 2005). W wy-niku długotrwałego uszkodzenia mięśnia w początkowym stadium występuje jego prze-rost. Jest to także mechanizm adaptacyjny, kompensujący ubytki. Uczestniczą w nim mechanizmy pozasercowe, np. wzmożona aktywacja współczulnego układu nerwowe-go oraz aktywacja układu renina-angioten-syna-aldosteron. W konsekwencji dochodzi do nadregulacji ekspresji przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP). Następują-cy po sobie ciąg kolejnych przystosowań, na który nakłada się trwające nadal przewlekłe uszkadzanie struktur i mechanizmów przez alkohol i jego metabolity, wiedzie stopnio-wo do przebudowy mięśnia i do jego niewy-dolności jako pompy (kAng 2001). Zmiany strukturalne, zachodzące w myocardium pod wpływem etanolu, zależą m.in. od stabilności białek komórkowych (sChrEibEr 1989). W
badaniach eksperymentalnych, nawet krót-kotrwałe działanie alkoholu na miokardium powodowało wzrost stosunku izoform cięż-kich łańcuchów miozyny, β-MHC do α-MHC, z jednoczesnym obniżeniem aktywności tri-fosfataz adenozynowych miofibryli i miozyny (PiAno 2002). Wzrost ekspresji β-MHC obser-wuje się w różnych stanach chorobowych oraz jako efekt starzenia się organizmu, ze skutkiem w postaci zmniejszenia kurczliwo-ści i wydatku energetycznego na pracę mię-śnia (MAtsAkAs 2009).
W badaniach mikroskopowych stwierdza-no zmiany degeneracyjne miocytów, niewiel-ki odczyn zapalny, obrzęk śródmiąższowy i ogniska martwicy. Obserwowano ponad-to zmiany wielkości miocytów, utratę prąż-kowania, separację miofibrylli z obrzękiem przestrzeni miedzykomórkowej, pogrubienie prążków Z, rozpuszczenie miofilamentów, zmiany w mitochondriach i zniekształcenie jąder komórkowych (PonAPPA i rubin 2000). W badaniach przeprowadzonych na hodowli myocytów pozbawionych surowicy stwier-dzono wyraźny wpływ dawek 500mg/dl i 1000mg/dl etanolu na proces apoptozy, wy-rażający się fragmentacją DNA, wzrostem po-ziomu białka Bax i aktywności kaspazy 3, we-wnątrzkomórkowej proteazy aktywowanej w procesie apoptozy (ChEn i współaut. 2000). Zastosowanie w eksperymencie insulinopo-dobnego czynnika wzrostu (IGF-1) znosiło ten efekt.
Wpływ bezpośredniego działania etanolu na mięsień serca obserwujemy po injekcji
uczestniczyć w mechanizmie przerostu mię-śnia serca pod wpływem angiotensyny II i fenylefryny, a także może działać poprzez mechanizmy zarówno zależne, jak i niezależ-ne od NFAT (ang. nuclear factor of activa-ted T-cells). Przemieszczenie aktywowanego przez kalcyneurynę czynnika NFAT3 do jądra komórkowego aktywuje białko regulujące różnicowanie miokardiocytów GATA4. Jony wapnia są także odpowiedzialne za inicjację procesów przerostowych w mięśniu serca, regulowanych przez białka Ras (białka sygna-łowe dla mechanizmów wzrostu, różnicowa-nia i przetrwaróżnicowa-nia), aktywowane mitogenami kinazy (ang. mitogen activated protein ki-nase, MAPK) i kinazy proteinowe C (kAng 2001).
STRES OKSYDACYJNY I KINAZY BIAŁKOWE AKTYWOWANE MIOGENAMI.
Metabolizm aldehydu octowego w kardio-miocytach jest źródłem stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny i aktywacja kinaz aktywo-wanych mitogenami sprzyja przebudowie serca pod wpływem toksycznym różnych substancji. Dzięki rozwojowi nowych technik badawczych możliwy jest wgląd w te skom-plikowane zmiany. Szczególna rola przypisy-wana jest p38 MAP kinazie, której aktywacja przez nagromadzone w komórce reaktywne formy tlenu ma prowadzić do apoptozy mio-cytów. Niektóre antyoksydanty (np. metalo-tioneina) wykazują zdolność zahamowania reakcji p38 MAPK, stanowiąc element syste-mu regulacji zapobiegający apoptozie (kAng 2001).
Zawartość α tokoferolu („wymiatacza wol-nych rodników”) w osoczu alkoholików z miopatią jest istotnie niższa niż u tych bez miopatii, co wiąże się też z większą podat-nością na etanol. Powstawaniu aldehydu octowego towarzyszy wytwarzanie reaktyw-nych form tlenu, w tym nadtlenku wodoru H2O2, redukowanego do posiadającego naj-większą aktywność rodnika hydroksylowego. Efektem powstania H2O2 jest też zmiana sta-nu red-oks komórki mięśnia serca, poprzez oksydację glutationu (GSG) do glutationu oksydowanego (GSSG). Stężenia H2O2 powy-żej 1mM w warunkach eksperymentalnych wywoływały przemijające zmiany w naprę-żeniu skurczowym (ang. twitch tension) kardiomiocytów, znoszone przez katalazę (obA i współaut. 2005). Mikrosomalny układ utleniania etanolu (ang. microsomal ethanol oxidizing system, MEOS) jest szlakiem degra-dacji alternatywnym wobec dehydrogenazy utrata kardiomiocytów wydaje się
atrakcyj-nym uzasadnieniem dla przebudowy mięśnia. Perfuzja kardiomiocytów etanolem w stęże-niach od 200mg/dL (w zawiesinie pobawio-nej osocza) wywoływała fragmentację DNA. W badaniach mikroskopowych obserwowano zmniejszanie się jąder komórkowych i prąż-kowania włókien mięśniowych. Efekt ten był znoszony przez dodanie do preparatu linopodobnego czynnika wzrostu (ang. insu-lin-like growth factor, IGF-1), który jest uwa-żany za istotny składnik procesu wzmagające-go proliferację komórek w kardiomiopatiach przerostowych (PiAno 2002). Jak wiadomo, w przeciwieństwie do martwicy komórki, apoptoza jest procesem wymagającym ener-gii. Tymczasem w warunkach niedokrwienia mięśnia serca obserwuje się wyczerpywanie komórkowych rezerw ATP. Zmniejszenie ich poniżej 70% prowadzi do przełączenia me-chanizmu śmierci komórki z apoptozy do martwicy (lEist i współaut. 1997).
ROLA WAPNIA W MECHANIZMIE KARDIOTOKSYCZNOŚCI.
Wiedza na temat roli jonów wapnia w mechanizmach kardiotoksyczności jest na-dal niewystarczająca. Wiadomo, że w kardio-miopatii alkoholowej czynność elementów kurczliwych jest upośledzona. Według jednej z hipotez, jest to skutek zaburzeń w przepły-wie prądów wapniowych. Badania ekspery-mentalne nie dowiodły jak dotąd różnic w zachowaniu prądów wapniowych w cytozolu serc zwierząt karmionych alkoholem etylo-wym i w grupie kontrolnej. Nie znaleziono także różnic w pracy wapniowych pomp jo-nowych siateczki sarkoplazmatycznej (ang. sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,
SERCA2) ani w aktywności regulującego ich pracę białka, fosfolambanu. Zatem, prawdo-podobną przyczyną dysfunkcji skurczowej pod wpływem etanolu wydaje się zmiana wrażliwości miofilamentów na prawidłowe mechanizmy regulujące stężenie wapnia (fi-guErEdo i współaut. 1998).
Przyjmuje się, że jony Ca2+ służą jako
sub-stancja sygnałowa, także w odpowiedzi na wpływ toksyn na serce. Długotrwały wzrost stężenia jonów wapnia w komórce aktywuje enzym kalcyneurynę, będącą fosfatazą treoni-nowo-serynową, posiadającą podjednostkę wiążącą jony wapnia oraz podjednostkę ka-talityczną, wiążącą kalmodulinę. Kalcyneu-ryna nie jest wrażliwa na wahania prądów wapniowych związane z funkcją skurczo-wą m. serca. Uważa się, że enzym ten może
munologiczne, widoczne w postaci przeciw-ciał u pacjentów z chorobą alkoholową (hAr-CoMbE i współaut. 1995). Przy stężeniach rzędu mikromoli, wpływ aldehydu octowego na kanały jonowe jest niejednoznaczny i wy-raża się prawdopodobnie poprzez oddziały-wanie na czynność receptora rianodynowego (RyR1, RyR2).
alkoholowej. Znaczenie tego szlaku wzrasta u osób nadużywających alkohol. Towarzyszy temu wzrost poziomów cytochromu P450 (CYP2E1). Szlak MEOS jest związany z utle-nianiem NADPH do NADP+ w reakcji zuży-wającej energię ATP (AvsAroglu i współaut. 2005). Powstające związki addycyjne białek z aldehydem octowym wywołują reakcje
im-WPŁYW ALKOHOLU NA KURCZLIWOŚĆ MIĘŚNIA SERCA W okresie zaawansowanym
niewydolno-ści serca w przebiegu kardiomiopatii alkoho-lowej nierzadko występuje arytmia. Stan ten obciążony jest wysokim ryzykiem nagłego zgonu. Najczęstszą arytmią związaną z nad-używaniem alkoholu etylowego jest migota-nie przedsionków (15–63% aktywmigota-nie piją-cych alkohol), rzadziej częstoskurcz z łącza przedsionkowo-komorowego. Występujące pojedynczo, dodatkowe skurcze nadkomoro-we czy komoronadkomoro-we mogą w ogóle nie być za-uważone. Według CohEnA i współaut. (1988) częstość tych zaburzeń podwaja się u osób pijących powyżej 50g etanolu dziennie. W elektrokardiogramach alkoholików obserwu-je się także zaburzenia przewodzenia, w tym
wydłużenie odstępu PR, wydłużenie QRS i QT.
Mechanizm zaburzeń kurczliwości mię-śnia serca nie jest do końca jasny. Spadek kurczliwości kardiomiocytów do 10–15% sta-nu wyjściowego zaobserwowano już w stę-żeniach 0,1–0,15%, bez równoczesnej zmia-ny w wysokości potencjału czynnościowego ani zaburzeń w skurczowo/rozkurczowych stężeniach wewnątrzkomórkowych jonów wapniowych. Dopiero stężenia 1–3% powo-dowały skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, dV/dt oraz zmniejszenie stężenia jonów wapnia w siateczce śródpla-zmatycznej (obA i współaut. 2005).
PODSUMOWANIE Zastosowanie w praktyce wiedzy
płyną-cej z badań podstawowych wymaga dalszych obserwacji klinicznych. Jak dotąd, większość dostępnych badań miała charakter opisowy. Zaprojektowanie badań prospektywnych wymaga pokonania charakterystycznych dla alkoholizmu przeszkód organizacyjnych i dy-lematów natury etycznej, gdyż naturalnym kierunkiem działań medycyny jest dążenie do eliminacji czynnika toksycznego z orga-nizmu, nie zaś obserwacja jego interakcji. Aktywna współpraca w realizacji badania kli-nicznego z osobą uzależnioną bywa niepew-na. Ponadto rezultaty działania etanolu, przyj-mowanego w zmiennych dawkach, są zawsze wynikiem przesunięcia równowagi ku kar-dioprotekcji lub uszkodzeniu, co zależy od wielu czynników, w tym osobniczych. Nawet przykład działania wspomnianej powyżej p38 MAP-kinazy wskazuje na możliwość
współ-występowania obu efektów. Katalizowana przez kinazę nadregulacja produkcji czyn-ników transkrypcji może zarówno chronić przed stresem oksydacyjnym lub spowodo-wać apoptozę.
Spożywanie alkoholu w postaci wina gronowego w ilości równoważnej 21–24 g alkoholu uważa się za bezpieczne, a nawet wywierające korzystny wpływ na serce. Ze względu na ryzyko zwiększania konsump-cji z przyczyn smakowych lub dla osiągnię-cia efektu uspakajającego, nie należy jednak propagować tej potwierdzonej formy kardio-protekcji (MiyAMAE i współaut. 2010). Tym bardziej, że doniesienia naukowe o mniejszej częstości schorzeń serca w regionach geogra-ficznych, w których zwyczajowo spożywa się wino do posiłków, równoważą doniesienia o wyższej zapadalności na marskość wątroby.
talnych na zwierzętach. Potwierdzono zaburzenia syntezy białek na poziomie translacji, modulacji ini-cjacji łańcucha peptydowego i dostępności eukario-tycznego czynnika inicjacji (eIF). Perfuzja mięśnia roztworem alkoholu skutkowała wystąpieniem przy-stosowań oszczedzających energię, typowych dla procesu starzenia lub chorób zwiekszających obcią-żenie następcze, co wyrażał wzrost ekspresji izoform β-MHC miozyny. W innych badaniach ujawniono prowadzącą do apoptozy fragmentację DNA i wzrost zawartości białka Bax. Wśród czynników sprzyjają-cych rozwojowi kardiomiopatii badano także zmia-ny w przepływie jonów wapnia i stres oksydacyjzmia-ny. Pomimo niekorzystnych dla mięśnia serca wyników eksperymentalnych, obserwacje kliniczne potwier-dzają kardioprotekcyjne działanie małych ilości alko-holu (21–24 gramów/dobę). Zastosowanie w prakty-ce wiedzy płynąprakty-cej z badań podstawowych wymaga dalszych obserwacji klinicznych.
Napoje alkoholowe odgrywały istotną rolę w życiu społecznym od zarania dziejów. Wzbogacały potrawy, uświetniały uroczystości, stanowiły cenny prezent, ale także dla niektórych, stawały się sposo-bem na chwilową ucieczkę przed rzeczywistością. Ich efekty toksyczne zależą od dawki przyjętego eta-nolu. U osób wypijających 7–8 standardowych drin-ków dziennie na przestrzeni kilku lat w mięśniu ser-ca rozwijają się zmiany strukturalne i czynnościowe, prowadzące ostatecznie do kardiomiopatii alkoholo-wej. Klinicznie przebiega ona podobnie do kardio-miopatii rozstrzeniowej i nierzadko stwarza trudno-ści diagnostyczne. We wczesnym okresie przebieg choroby jest bezobjawowy. Następnie stopniowo na-rasta ogólna męczliwoścć, aż po objawy ciezkiej nie-wydolności serca. Na złożony mechanizm uszkodze-nia miokardium składają się, między innymi, zmiany w ekspresji białek sarkoplazmatycznych, zaburzenia szlaków sygnałowych, upośledzenie czynności mito-chondriów, apoptoza i martwica. Większość z tych zaburzeń zaobserwowano w badaniach
eksperymen-ALKOHOL A MIĘSIEŃ SERCA
S t r e s z c z e n i e
ALCOHOL AND THE HEART MUSCLE
S u m m a r y Alcoholic beverages played an important role throughout the human history. Enriching the cuisine, adding splendor to celebrations, serving as a precious gift and sometimes as means of refuge from the bur-dens of life, alcoholic drinks intoxicate the recipient in a dose-dependent manner. In individuals drinking chronically 7–8 standard drinks daily over years de-velop changes in heart structure and performance, which eventually lead to alcoholic cardiomyopathy (ACM). ACM appears clinically as dilated cardiomy-opathy (DCM), so that sometimes it may not be di-agnosed properly. The course of early stages of the disease is asymptomatic, and then there appear step-wise increase of tiredness and finally signs of severe cardiac insufficiency. The intricate mechanism of myocardial damage involves, among others, changes in sarcoplasmatic protein expression, disturbances of signaling pathways, impairment of mitochondria
functions, necrosis and apoptosis. Most of the mecha-nisms were studied in animal models, where impair-ments were observed in protein synthesis due to changes in translation, modulation of peptide chain initiation and availability of eukaryotic initiation fac-tor (eIF). Perfusion of myocardium with alcohol re-sulted in energy-saving adaptations typical for ageing or diseases increasing the sequent load, exemplified by an increase in expression of β-MHC myosine iso-forms. Other experiments revealed promotion of apoptosis through fragmentation of DNA and an in-crease in the content of Bax protein. Among the con-ditions facilitating cardiomyopathy are also changes in calcium ions flow and oxidative stress. Despite this rather discouraging experimental data, drinking of small quantities of alcohol (21–24 grams/24 hrs) is clinically approved as a form of cardio-protection. Further clinical studies in this field are necessary.
LITERATURA
AbbAs A. E., brEwington s. d., dixon s. r., grinEs
C. i., o’nEil w. w., 2005. Alcohol septal ablation for hypetrophic obstructive cardiomyopathy. J. Interv. Cardiol. 18, 155–162.
AgArwAl P. D., 2002. Cardioprotective effects of light-moderate consumption of alcohol: a review of putative mechanisms. Alcohol Alcoholism 37,
409–415.
AvsAroglu D., inAl t. C., dEMir M., AttilA g., ACA -turk E., kAyrin l., 2005. Biochemical indicators and cardiac function tests in chronic alcohol abusers. Croatian Med. J. 46, 233–237.
CAPAsso J.M., guidEri g., li P., MAlhotrA A., CortE -sEs r., AnvArsA P., 1992. Myocardial mechanical, biochemical, and structural alterations induced
by chronic ethanol ingestion in rats. Circ. Res.
71, 346–356.
ChEn D. B., wAng l., wAng P. H., 2000. Insulin-like growth factor I retards apoptotic signaling in-duced by ethanol in cardiomyocytes. Life Sci.
67, 1683–1693.
CohEn E. J., klAtsky A. l., ArMstrong M. A., 1988. Alcohol use and supraventricular arrhythmia.
Am. J. Cardiol. 62, 971–973.
EngbErs J. G., MolhoEk g. P., ArntzEnius A. C., 1984.
Shioshin beri beri: a rare diagnostics problem.
Brit. Heart J. 51, 581–582.
fErnAndEz-solA J., niColAs J. M., oriolA J., sACAnE -liA E., EstruCh r., rubin E., urbAno-MArquEz A., 2002. Angiotensin-converting enzyme gene poly-morphism is associated with vulnerability to
sumption: potential mechanisms and clinical application. Curr. Drug Abuse Rev. 3, 39–48.
obA T., MAEno y., ishidA K., 2005. Differential con-tribution of clinical amounts of acetaldehyde to skeletal and cardiac muscle dysfunction in alcoholic myopathy. Curr. Pharm. Design 11,
791–800.
PAdillA H., MiChAEl g. J., dJoussE L., 2010. Alcohol consumption and risk of heart failure: a meta--analysis. Phys. Sp. Med. 38, 84–89.
PiAno M., 2002. Alcoholic cardiomypathy, inciden-ce, clinical characteristics and pathophysiology.
CHEST, 121, 1638–1650.
PonAPPA B. C., rubin E., 2000. Modeling alcohol’s ef-fects on organs in animal models. Alc. Res.
He-alth 24 (2), 93–104.
PrEEdy V. R., howArd w., PAlCE A., rEilly M. E., AnsEll h., PAtEl v. b., riChArdson P. J., 1995.
Protein synthesis in the heart in vivo, its mea-surement and patho-physiological alterations.
Intern. J. Cardiol. 30, 95–106.
quErtEMot E., didonE V., 2006. Role of acetadehyde in mediating the pharmacological and behav-ioral effects of alcohol. Alcoholism Res. Health
29, 258–265.
sChrEibEr S. S., 1989. Ethanol, Acetaldehyde and Cardiac Protein Synthesis: the relation to car-diomyopathy. British J. Addict. 84, 133–139.
skotzko C. E., vrinCEAnu A., kruEgEr l., frEudEn
-bErgEr R., 2009. Alcohol use and congestive heart failure: incidence, importance, and ap-proaches to improved history taking. Heart
Fail-ure Rev. 14, 51–55.
tsAi C. s., loh s. h., Jin J. s., hong g. J., lin h. t., Chiung C. s., ChAng C. y., 2005. Effects of alco-hol on intracellular pH regulators and electro-mechanical parameters in human myocardium.
Alcohol Clin. Exp. Res. 29, 1787–1795.
urbAno-MArquEz A., EstruCh r., fErnAndEz-solA J., niCholAs J. M., PArE J. C., rubin E., 1995. The greater risk of alcoholic cardiomyopathy and myopathy in women compared with men. JAMA
274, 149–154.
wAlsh C. R., lArson M. g., EvAns J. C., dJousE l., El
-lison r. C., vAsAn r. s., lEvy d., 2002. Alcohol consumption and risk for congestive heart fail-ure in the Framingham Heart Study. Ann. Int.
Med. 136, 181–191.
wolf A., brAy g. A, PoPkin b. M., 2007. A short sto-ry of beverages and how our body treats them.
Obesity Rev. 9, 151–164.
alcoholic cardiomyopathy. Ann. Int. Med. 137,
321–326.
figuErEdo V. M., ChAngE k. C., bAkEr A. J., CAMACho
S. A., 1998. Chronic alcohol induced changes in cardiac contractility are not due to changes in the cytosolic Ca2+ transient. Am. J. Physiol. 275,
H122–H130.
guo K., rEn J., 2006. Cardiac overexpression of al-cohol dehydrogenase (ADH) alleviates aging-as-sociated cardiomyocyte contractile dysfunction: role of intracellular Ca2+ cycling proteins. Aging
Cell 5, 259–265.
hArCoMbE A. A., rAMsAy l., kEnnA J. g., koskinAs
J., why h. J., riChArdson P. J., wEissbErg P. l., AlExAndEr G. J., 1995. Circulating antibodies to cardiac protein-acetaldehyde adducts in alcohol-ic heart muscle disease. Clin. Sci. 88, 263–288.
JElski W., sAni t. A., szMitkowski M., 2006. Wpływ alkoholu etylowego na układ krążenia. Pol.
Merk. Lek. 21, 299–302.
JoffE A. H. 1998. Alcohol and social complexity in ancient western Asia. Curr. Anthropol. 39, 297–
322.
kAng Y. I., 2001. Molecular and cellular mechani-sms of cardiotoxicity. Environm. Health Persp.
109 (Suppl. 1), 6691–6765.
kJAndEr O. A., kuPAri M., lAiPPAlA P., sAvolAinEn
v., PAJArinEn J., PEntillA A., kArhunEn P., 2001.
Dose dependent but non-linear effects of alcohol on the left and right ventricle. Heart 86, 417–
423.
lAng C. H., wu d., frost r. A., JEffErson l. s., kiM
-bAll s. r., vAry t. C., 1999. Inhibition of muscle protein synthesis by alcohol is associated with modulation of eIF2B and eIF4E. Am J. Physiol.
Endocrinol. Metabolism. 277, 268-–276.
lEist M., singlE b., CAstoldi A. f., kuhnlE s., niCotE
-rA P., 1997. Intracellular adenosine triphospha-te (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis. J. Exp. Med.
185,1481–1486.
lEvEy M., 1956. Babylonian chemistry: a study of Arabic and second millenium B.C. perfumery.
Osiris 12, 376–389.
MAnolio T. A., lEvy d., gArrison r. J., CAstElli w. P., kAnnEl W. P., 1991. Relation of alcohol in-take to left ventricular mass: The Framingham Study. J. Am. Coll. Cardiol. 17, 717–721.
MAtsAkAs A., 2009. Molecular advances shed light on cardiac myosin heavy chain expression in health and disease. Exp. Physiol. 94, 1161–1162.
MiyAMAE M., kAnEdA k., doMAE n., figuErEdo V. M., 2010. Cardioprotection by regular ethanol
