Wzajemne oddziaływania układów odpornościowego i dopaminergicznego

Ewa Z. Ba³kowiec-Iskra1_{, Iwona Kurkowska-Jastrzêbska}2

Wzajemne oddzia³ywania uk³adów odpornoœciowego

i dopaminergicznego*

Interactions between immune and dopaminergic systems

1_{Katedra i Zak³ad Farmakologii Doœwiadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie} 2_{II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie}

Streszczenie

Badania nad zaburzeniami funkcjonowania uk³adu odpornoœciowego, obserwowane w przebiegu chorób neurologicznych da³y pocz¹tek rozwojowi neuroimmunologii. W poni¿szej pracy przedsta-wiono dane opisuj¹ce zaburzenia immunologiczne towarzysz¹ce dysfunkcjom uk³adu dopaminer-gicznego. Szczegó³owo ukazano wp³yw dopaminy na komórki uk³adu odpornoœciowego oraz wp³yw obni¿onego poziomu dopaminy w oun na funkcjonowanie uk³adu odpornoœciowego. Summary

Studies describing immune system dysfunctions, observed during neurological diseases, let a new branch of science, the neuroimmunology, to be born. In the study, data showing immune system abnormalities accompanied to dopaminergic system changes have been revealed. Influence of dopamine on immune cell functioning as well as decreased concentration of central dopamine on immune system have been described.

S³owa kluczowe: uk³ad dopaminergiczny, dopamina, uk³ad odpornoœciowy, choroba Parkinsona, MPTP

Key words: dopaminergic system, dopamine, immune system, Parkinson’s disease, MPTP.

Wstêp

Pierwsze doniesienia dotycz¹ce wspó³dzia³ania uk³adów odpornoœciowego i ner-wowego pojawi³y siê na pocz¹tku dwudziestego wieku. W 1926 roku Metelnikov wykaza³, ¿e warunki psychologiczne moduluj¹ odpowiedŸ odpornoœciow¹ (29). Jednak dopiero w latach 60. i 70. przeprowadzono badania pozwalaj¹ce na udowod-nienie wzajemnej zale¿noœci pomiêdzy oboma uk³adami. Prace te zaowocowa³y po-wstaniem nowej ga³êzi nauki – neuroimmunologii. Obecnie uwa¿a siê, ¿e u pod-staw patogenezy wielu chorób, takich jak: astma, alergie, nowotwory, czy chorób oœrodkowego uk³adu nerwowego (oun), jak choroba Alzheimera i stwardnienie rozsiane, le¿¹ zaburzenia neuroimmunologiczne.

* Praca powsta³a przy poparciu Fundacji na Rzecz Wspierania Polskiej Farmacji i Medycyny Polpharma (Grant nr 005/2002)

Stwierdzenie wystêpowania dysfunkcji uk³adu odpornoœciowego u osób cier-pi¹cych na schorzenia, w przebiegu których stwierdza siê zaburzenia przewodnic-twa dopaminergicznego (choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, schizofrenia) da³o pocz¹tek badaniom nad wzajemnymi powi¹zaniami pomiêdzy uk³adami do-paminergicznym i odpornoœciowym.

Zmiany w uk³adzie odpornoœciowym u pacjentów z chorob¹ Parkinsona W przebiegu choroby Parkinsona (ch.P.) zaobserwowano szereg zmian w pa-rametrach uk³adu odpornoœciowego, dowodz¹cych jego aktywacji. Zmiany te stwierdzano zarówno w istocie czarnej i pr¹¿kowiu, jak równie¿ w obwodowym uk³adzie immunologicznym.

W mózgu, w miejscach objêtych procesem degeneracyjnym wystêpuje reakcja zapalna o niewielkim nasileniu. Stwierdzono min. aktywacjê komórek mikrogleju w obszarze istoty czarnej, zwiêkszenie ekspresji antygenów g³ównego uk³adu zgod-noœci tkankowej oraz podwy¿szenie ekspresji cytokin prozapalnych (19, 23). W ob-rêbie hipokampa chorych na ch.P. obserwowano te¿ podwy¿szone stê¿enie IL-2 (3). W p³ynie mózgowo rdzeniowym chorych na ch.P. stwierdzono podwy¿szenie eks-presji cytokin prozapalnych, takich jak: IL-1, IL-6, TNF-", a na powierzchni mono-cytów p³ynu mózgowo-rdzeniowego zwiêkszenie ekspresji antygenów zgodnoœci tkankowej. Opisano obecnoœæ przeciwcia³ przeciwko neuronom dopaminergicznym w surowicy i p³ynie mózgowo-rdzeniowym chorych na ch.P. oraz podwy¿szon¹ aktywnoœæ procesów cytotoksycznoœci komórkowej zale¿nej od przeciwcia³ (12).

Tym samym proces degeneracyjny w mózgu powodowa³ rozwój reakcji zapal-nej miejscowo w oun i immunizacjê obwodow¹ antygenami mózgowymi uwal-nianymi z uszkodzonych neuronów. Z drugiej strony u chorych na ch.P. stwier-dzono wiele zaburzeñ w obwodowym uk³adzie immunologicznym, obejmuj¹cych przede wszystkim zmniejszenie ca³kowitej liczby limfocytów T (CD3+) i limfo-cytów B (CD19+) oraz obni¿enie odpowiedzi blastycznej na mitogeny (konkana-walinê A i fitohemaglutyninê) (18). Obserwowano te¿ spadek liczby komórek NK i limfocytów CD4+. W dalszych badaniach wykazano, ¿e obni¿eniu ulega g³ów-nie liczba dziewiczych limfocytów CD4 + CD45R"+ jak rówg³ów-nie¿ limfocytów T pamiêci (CD45RO) (6). Znaleziono równie¿ poœrednie dowody na aktywacjê limfocytów T w przebiegu ch.P.: stwierdzono m.in. podwy¿szenie aktywnoœci deaminazy adenozyny oraz upoœledzenie produkcji IL-2 przez limfocyty krwi ob-wodowej, jak równie¿ zmniejszenie liczby receptorów dla TNF-" (tumor necrosis factor) i IFN-( (interferon). Stwierdzano równie¿ zmniejszenie produkcji prze-ciwcia³ (25). Wykazano te¿ obni¿enie gêstoœci receptorów D2 u pacjentów z ch.P. i chorob¹ Wilsona (16). We krwi obwodowej i p³ynie mózgowo-rdzeniowym cho-rych na ch.P. stwierdza siê podwy¿szon¹ liczbê limfocytów T(*+ (18).

Uwa¿a siê, ¿e zmiany reaktywnoœci komórek uk³adu immunologicznego, a tak-¿e ich liczby s¹ zwi¹zane najprawdopodobniej ze spadkiem oœrodkowego stêtak-¿enia dopaminy. U chorych na schizofreniê, u których stwierdza siê zwiêkszon¹

aktyw-noœæ uk³adu dopaminergicznego obserwuje siê równie¿ zmiany w uk³adzie odpor-noœciowym (10). S¹ one znacznie mniej poznane ni¿ w ch.P.; stwierdza siê min. zwiêkszenie liczby limfocytów T populacji CD4+, podwy¿szenie stê¿enia IL-6 w surowicy. Obserwowano te¿ upoœledzenie produkcji IL-2 oraz podwy¿szenie stê¿enia rozpuszczalnego receptora dla IL-2, co wskazuje na hamowanie czyn-noœci uk³adu odporczyn-noœciowego (40).

Immunomoduluj¹ce dzia³anie dopaminy

Dopamina jest g³ówn¹ katecholamin¹ pe³ni¹c¹ rolê neuroprzekaŸnika w móz-gu ssaków. W oun bierze udzia³ w remóz-gulacji procesów poznawania, lokomocji i wydzielania neuroendokrynnego.

W obwodowym uk³adzie nerwowym reguluje przede wszystkim funkcjê nerek i naczyñ krwionoœnych, wp³ywaj¹c na homeostazê jonu sodowego, przep³yw ner-kowy i dzia³anie uk³adu sercowo-naczyniowego (42).

Nie jest do koñca wyjaœnione w jaki sposób dopamina produkowana w oun wp³ywa na funkcjonowanie uk³adu odpornoœciowego.

Postuluje siê, ¿e uk³ad dopaminergiczny reguluje wydzielanie neuroprzekaŸni-ków o udowodnionym dzia³aniu immunomodulacyjnym. Stwierdzono, ¿e obni¿e-nie stê¿enia dopaminy w uk³adzie nigrostriatalnym powoduje znamienne podwy¿-szenie iloœci mRNA met-enkefaliny i pro-enkefaliny w pr¹¿kowiu. Dokomorowe podanie met-enkefaliny powoduje natomiast zmniejszenie produkcji przeciwcia³ i upoœledzenie funkcji limfocytów CD4+ (22).

Podkreœlana jest te¿ rola oœrodkowej dopaminy w regulowaniu syntezy i wy-dzielania hormonów oddzia³uj¹cych na uk³ad odpornoœciowy. Wp³yw taki stwier-dzono miêdzy innymi dla prolaktyny, bêd¹cej jednym z wa¿niejszych hormonów immunomoduluj¹cych.

Zahamowanie wydzielania prolaktyny przez bromokryptynê powoduje leuko-peniê, os³abienie odpowiedzi humoralnej, hamowanie dojrzewania komórek LAK i modulacjê ekspresji receptorów na powierzchni komórek NK i komórek LAK. U myszy otrzymuj¹cych MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn¹) stwierdzono równie¿ zmiany stê¿enia somatostatyny – substancji o udowodnio-nym dzia³aniu immunomoduluj¹cym (4).

Dopamina uwalniana z zakoñczeñ nerwowych zaopatruj¹cych narz¹dy lim-fatyczne, takie jak œledziona i wêz³y ch³onne, lub produkowana przez komórki uk³adu odpornoœciowego oddzia³uje na komórki uk³adu odpornoœciowego. Wp³yw dopaminy na funkcje komórek efektorowych

uk³adu odpornoœciowego

Szereg badañ wykazuje, ¿e ludzkie leukocyty znajduj¹ siê pod kontrol¹ uk³adu dopaminergicznego. Pikomolarne stê¿enia dopaminy stwierdzono w limfocytach,

neutrofilach i makrofagach. 0,1–0,2% ca³kowitego stê¿enia wewn¹trzkomórko-wego katecholamin, w tym dopaminy znajduje siê wewn¹trz j¹dra komórkowewn¹trzkomórko-wego, co sugeruje ich rolê w regulacji czynnoœci sk³adników j¹drowych. Sugerowane jest istnienie uk³adu wychwytuj¹cego katecholaminy w limfocytach i komórkach szpiku kostnego. Stwierdzono, ¿e ludzkie komórki jednoj¹drzaste wydzielaj¹ katecholaminy (24). Limfocyty mog¹ produkowaæ dopaminê oraz wykazuj¹ eks-presjê hydroksylazy tyrozyny. Dowiedziono, ¿e proliferacja i funkcjonowanie ludzkich limfocytów hamowana jest przez dopaminê a tak¿e, ¿e dopamina powo-dowaæ mo¿e apoptozê neutrofili i modulowaæ funkcjonowanie monocytów. Na powierzchni kr¹¿¹cych komórek uk³adu odpornoœciowego stwierdzono te¿ obec-noœæ receptorów dla dopaminy (35).

Eozynofile i neutrofile wykazuj¹ ekspresjê wszystkich typów receptorów do-paminergicznych, podobnie jak komórki NK i limfocyty T. Cz³onkowska i wsp. obserwowali wi¹zanie selektywnego ligandu receptorów D₂-3_{H spiperonu do} lim-focytów (15). Pomimo ¿e limfocyty T wykazuj¹ nisk¹ ekspresjê receptorów dopa-minergicznych, s¹ wra¿liwe na dzia³anie agonistów dopaminy (20). Dopamina mo¿e dzia³aæ poprzez receptory dla innych katecholamin, takich jak receptory $-adrenergiczne. Pobudzenie receptorów dopaminergicznych obserwuje siê w pro-cesach proliferacji, ró¿nicowania i œmierci leukocytów. Czynnoœci te regulowane s¹ g³ównie za poœrednictwem receptorów typu D2. Postuluje siê, ¿e dysregulacja ekspresji receptorów D₂ i D₄ odpowiedzialna mo¿e byæ za zaburzenia procesów wzrostu, ró¿nicowania i apoptozy ludzkich leukocytów, a w konsekwencji rów-nie¿ za funkcjonowanie uk³adu odpornoœciowego (26).

Obni¿enie ekspresji receptorów dopaminergicznych na powierzchni limfocy-tów stwierdza siê w przebiegu choroby Parkinsona i nowotworów z³oœliwych u myszy, natomiast podwy¿szenie ekspresji u chorych na migrenê (5). Wykazano, ¿e wraz z wiekiem maleje liczba receptorów D₃ na powierzchni leukocytów krwi obwodowej u ludzi. Haloperidol – antagonista receptorów dopaminergicznych, hamuje wydzielanie takich cytokin prozapalnych jak TNF-" i IL-1$ in vitro, jak równie¿ moduluje przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów dziêki ogranicza-niu zapalenia (31).

Wp³yw dopaminy na funkcje ró¿nych populacji leukocytów u ludzi i zwierz¹t doœwiadczalnych

Limfocyty

Zarówno w ludzkich jak i mysich limfocytach T i B stwierdza siê obecnoœæ dopaminy (8). Uwa¿a siê, ¿e odpowiedzialna jest ona za regulowanie proliferacji tych komórek. Wiele badañ in vitro wykaza³o, ¿e dopamina hamuje prolifera-cjê zarówno mysich jak i ludzkich limfocytów. Równie¿ prekursor dopaminy – L-dopa ogranicza proliferacjê limfocytów (36). Dopamina zmniejsza równie¿ proliferacjê komórek B9 ch³oniaka z limfocytów B i z komórek CTLL-2. Basu i wsp. wykazali natomiast, ¿e dopamina pobudza proliferacjê limfocytów T i B

myszy chorych na nowotwór i myszy kontrolnych (7). Równie¿ podanie myszom agonistów receptorów D₁ – SKF 38393, jak równie¿ D₂ – LY 171555, wzmac-nia³o stymulowan¹ lipopolidacharydem lub konkanawalin¹ A proliferacjê lim-focytów T (38).

Alaniz i wsp. sugeruj¹, ¿e katecholaminy odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w modu-lacji odpowiedzi odpornoœciowej zale¿nej od limfocytów T. Wykazali oni, ¿e myszy pozbawione genu $-hydroksylazy dopaminy charakteryzuj¹ siê nie zmie-nionym profilem immunologicznym w œrodowisku wolnym od patogenów, jednak przeniesione do standardowych warunków podatne s¹ na zaka¿enia Lysteria monocytogenes i Mycobacterium tuberculosis. Sugeruje siê, ¿e stan taki spowodo-wany jest upoœledzon¹ czynnoœci¹ limfocytów T i obni¿on¹ produkcj¹ przeciw-cia³ IgG 2a, zale¿n¹ od limfocytów Th1 (1).

Stwierdzono równie¿, ¿e bromokryptyna, bêd¹ca agonist¹ receptorów dopa-minergicznych, hamuje produkowanie przeciwcia³ i funkcjonowanie zarówno pobudzonych jak i spoczynkowych limfocytów T (32).

Neutrofile

Wykazano, ¿e neutrofile posiadaj¹ zdolnoœæ magazynowania, wychwytu i syn-tetyzowania dopaminy (13). Podanie myszom 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) powoduje wzmocnienie zdolnoœci fagocytarnych tych komórek u myszy. W bada-niach in vitro wykazano natomiast, ¿e dodanie do hodowli neutrofili dopaminy w stê¿eniu odpowiadaj¹cym stê¿eniu terapeutycznemu w surowicy, hamuje od-powiedŸ fagocytarn¹ na patogeny bakteryjne (39). Pomimo ¿e nie znaleziono na powierzchni neutrofili receptorów dopaminergicznych, wykazano, ¿e bromo-kryptyna hamuje uwalnianie z nich TNF-", sugeruj¹c mo¿liw¹ rolê receptorów dopaminergicznych w regulacji czynnoœci tych komórek (28).

Makrofagi

Wykazano, ¿e dopamina posiada silne w³aœciwoœci stymuluj¹ce funkcje ma-krofagów. Dootrzewnowa iniekcja dopaminy pobudza aktywnoœæ przeciwnowo-tworow¹ makrofagów otrzewnowych (17). Podobnie stwierdzono, ¿e dopamina pobudza indukowan¹ przez IFN-( fagocytozê w mysich makrofagach szpikowych (37). Inne badanie wykaza³o, ¿e antagoniœci receptorów D₁ hamuj¹ wywo³ywane chlorpromazyn¹ wydzielanie IL-10 z ludzkich makrofagów. Stwierdzono równie¿, ¿e agoniœci receptorów dopaminergicznych indukuj¹ podwy¿szenie ekspresji receptora Fc-( na powierzchni makrofagów (21).

Komórki NK

Dopamina powoduje znamienny statystycznie wzrost przeciwnowotworowej aktywnoœci komórek NK. Podanie noworodkom myszy 6-OHDA, obni¿aj¹cego poziom dopaminy, wywo³uje znacz¹ce obni¿enie u nich aktywnoœci komórek NK. Wykazano równie¿, ¿e podanie myszom antagonisty receptora dopaminergiczne-go hamuje aktywnoœæ œledzionowych komórek NK (41).

Wp³yw obni¿onego poziomu dopaminy w oun na funkcjonowanie uk³adu odpornoœciowego

Pierwsze doniesienie dotycz¹ce modulacji uk³adu odpornoœciowego przez obni-¿enie oœrodkowego poziomu dopaminy pojawi³o siê w 1989 roku, kiedy to Renoux i wsp. wykazali, ¿e intoksykacja zwierz¹t laboratoryjnych MPTP (toksyn¹ wybiór-czo uszkadzaj¹c¹ oœrodkowy uk³ad dopaminergiczny) powoduje u nich depresjê uk³adu odpornoœciowego, objawiaj¹c¹ siê zahamowaniem funkcjonowanie limfo-cytów T (34). Bieganowska i wsp. wykazali znamienny statystycznie spadek proli-feracji limfocytów œledziony stymulowanych mitogenem oraz zmniejszenie liczby komórek œledzionowych wydzielaj¹cych przeciwcia³a u myszy otrzymuj¹cych MPTP (9). Uszkodzenie uk³adu dopaminergicznego przez MPTP powodowa³o rów-nie¿ nasilenie zmian nowotworowych u myszy, najprawdopodobniej w mechanizmie os³abienia funkcjonowania cytotoksycznych limfocytów T i komórek NK.

Dokomorowa iniekcja 6-OHDA, która redukuje zarówno iloœæ dopaminy jak i noradrenaliny w oun, powoduje upoœledzenie pierwotnej odpowiedzi humoral-nej na erytrocyty owcy i aktywacjê œledzionowych limfocytów T supresoro-wych (14). Nistico i wsp. wykazali równie¿, ¿e stymulacja receptorów D₁ w ró¿-nych obszarach uk³adu dopaminergicznego w mózgu powodowa³a hamowanie lub pobudzanie dzia³ania komórek NK, w zale¿noœci od umiejscowienia pobu-dzanego obszaru (33). Podobn¹ modulacjê proliferacji limfocytów i funkcji ko-mórek NK obserwowano po uszkodzeniu nigrostriatalnego i mezolimbicznego uk³adu dopaminergicznego. Wykazano, ¿e oœrodkowy uk³ad dopaminergiczny asymetrycznie moduluje funkcjonowanie uk³adu odpornoœciowego (31). Jedynie prawostronne uszkodzenie pr¹¿kowia myszy za pomoc¹ 6-OHDA powodowa³o zahamowanie proliferacji limfocytów œledzionowych, natomiast lewostronne uszkodzenie j¹dra ogoniastego wywo³ywa³o upoœledzenie funkcji komórek NK. W innych badaniach in vivo wykazano równie¿, ¿e zmniejszenie stê¿enia mono-aminowych neuroprzekaŸników w mózgu powoduje upoœledzenie odpowiedzi humoralnej u szczurów (22).

Wywo³anie reakcji zapalnej na obwodzie za pomoc¹ podania lipopolisachary-du powolipopolisachary-duje w ci¹gu 2–7 dni po immunizacji gwa³towny wzrost metabolizmu monoamin w mózgu, odpowiadaj¹cy okresowi wzrostu odpowiedzi humoralnej. Dowodzi to istnienia dwukierunkowej regulacji pomiêdzy monoaminami mózgo-wymi i uk³adem odpornoœciowym.

Wp³yw uk³adu odpornoœciowego na oœrodkowy uk³ad dopaminergiczny Uk³ad odpornoœciowy oddzia³uje na oœrodkowy uk³ad dopaminergiczny po-przez mediatory np. cytokiny. Najwa¿niejsz¹ rolê regulacyjn¹ odgrywaj¹ niektóre interleukiny oraz TNF.

Blum wykaza³, ¿e TGF-" niezbêdny jest do prawid³owej proliferacji i ró¿nico-wania niektórych populacji neuronalnych w obszarze istoty czarnej (11).

Stwier-dzono równie¿, ¿e TGF-$ bierze udzia³ w pobudzanych FGF-2 procesach rege-neracji neuronów dopaminergicznych. Domózgowa iniekcja IL-1 powodowa³a wzrost obrotu dopaminy. Wykazano znamienny wzrost stê¿enia dopaminy w pod-wzgórzu zwierz¹t otrzymuj¹cych IL-1" i IL-1$ (30). Wykazano te¿, ¿e IL-1 i IL-11, podobnie jak GDNF pobudzaj¹ ró¿nicowanie komórek progenitorowych w komórki dopaminergiczne. Podobnie fizjologiczne stê¿enia IL-2 in vitro sty-mulowa³y wydzielanie dopaminy przez neurony (2). IL-6 in vitro podobnie po-wodowa³a wzrost wydzielania dopaminy a in vivo zwiêkszenie obrotu dopaminy w korze przedczo³owej (43).

Podsumowanie

Zaobserwowanie zaburzeñ funkcjonowania uk³adu odpornoœciowego u cho-rych cierpi¹cych na schorzenia, w przebiegu któcho-rych stwierdza siê zmiany w uk³a-dzie dopaminergicznym da³y pocz¹tek badaniom nad wzajemnymi powi¹zaniami pomiêdzy uk³adami odpornoœciowym i dopaminergicznym.

Piœmiennictwo

1. Alaniz R.C., Thomas S.A., Perez-Malgosa M., Mueller K., Farr A.G., Palmiter R.D., Wilson C.B. Dopamine hydroxylase deficiency impairs cellular immunity. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 2274–2278.

2. Alonso R., Chandieu I., Diorio J., Krishnamurthy A., Quinrion R., Boksa P Interleukin-2 modulates evoked release of dopamine in rat cultured mesencephalic cells. J Neurochem 1993; 61: 1284–1290.

3. Araujo D.M., Lapchak P.A. Induction of immune system mediators in the hippocampal forma-tion in Alzheimer’s and Parkinson’s disease: selective effects on specific interleukins and interleukin receptors. Neuroscience 1994; 61: 745–754.

4. Asanuma M., Ogawa N., Soya Y.H., Pongdhana K., Haba K., Mori A. Alteration of soma-tostatin and its modulation by levodopa in MPTP-treated mice. J Neurol Sci 1990; 100: 155–160.

5. Barbanti P., Bronzetti E., Ricci A., Cerbo R., Fabbrini G., Buzzi M.G., Amenta F., Lenzi G.L. Increased density of dopamine D₅ receptors in peripheral blood lymphocytes of migraneus: a marker for migraine. Neurosci Lett 1996; 207: 73–76.

6. Bas J, Calopa M., Mestre M., Mollevi D.G., Cutillas B., Ambrosio S., Buendia E. Lymphocyte populations in Parkinson’s disease and in rat models of parkinsonism. J Neuroimmunol 2001; 113: 146–152.

7. Basu S., Dasgupta P.S., Ray M.R., Lahiri T. Stimulation of NK activity in Ehrilich ascites carci-noma-bearing mice following dopamine treatment. Biogenic Amines 1992; 8: 191–197. 8. Bergquist J., Tarkowski A., Ekman R., Ewing A., Discovery of endogenous catecholamines

in lymphocytes and evidence for catecholamine regulation of lymphocyte function via an auto-crine loop. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 12912–12916.

9. Bieganowska K., Cz³onkowska A, Bidziñski A., Mierzewska H., Korlak J. Immunological chan-ges in the MPTP-induced Parkinson’s disease mouse model. J Neuroimmunol 1993; 42: 33–38. 10. Birtwistle J., Baldwin D.Role of dopamine in schizophrenia and Parkinson’s disease. Brit

11. Blum M. A null mutation in TGF??? leads to a reduction on midbrain dopaminergic neurons in the substantia nigra. Nat Neurosci 1998; 1: 374–377.

12. Bokor M., Farago A., Garam T., Malatinszky G., Schnabel R. Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1993; 115: 47–50 .

13. Cosentino M., Marino F., Bombellini R., Ferrari M., Lecchini S., Frigo G. Endogenous cate-cholamine synthesis, metabolism, storage and uptake in human neutrophils. Life Sci 1999; 64: 975–981.

14. Cross R.J., Brooks W.H., Roszman T.L. Modulation of T-suppresor cell activity by central nervous system catecholamine depletion. J Neurosci Res 1987; 18: 75–81.

15. Cz³onkowska A., Jachowicz-Jeszka J., Cz³onkowski A. 3_{H Spiperone binding to lymphocyte in} extrapyramidal disease and in aging. Brain Behav Immun 1987; 1: 197–203.

16. Cz³onkowski A., Cz³onkowska A. Reduced binding of 3_{H-spiroperidol to lymphocyte in Wilson’s} disease. Acta Neurol Scand 1984; 69: 298–301.

17. Dasgupta P.S., Lahiri T. Stimulation of tumoricidal activity of peritoneal macrophages by dopa-mine treatment. Med Sci Res 1987; 15: 1301–1302.

18. Fiszer U., Mix E., Fredrikson S., Kostulas V., Olsson T., Link H.? T cells are increased in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Scien 1994; 121: 39–45.

19. Fiszer U., Piotrowska K., Korlak J., Cz³onkowska A. The immunological status in Parkinson’s disease. Med Lab Scien 1991; 48: 196–200.

20. Garza Jr. H.H., Mayo S., Bowen W.D., De Costa B.R., Carr D.J. Characterization of a (+)– azido-phenazocine-sensitive receptor on splenic lymphocytes. J Immunol 1993; 151: 4672–4680. 21. Gomez F., Ruiz P., Briceno F., Rivera C., Lopez R. Macrophage Fc-gamma receptor expression

is altered by treatment with dopaminergic drugs.Clin Immunol 1999; 90: 375–387.

22. Jankovic B.D., Maric D. In vivo modulation of immune system by encephalin. Int J Neurosci 1990; 51: 167–169.

23. Kurkowska-Jastrzêbska I., Wroñska A., Kohutnicka M., Cz³onkowska A., Cz³onkowski A. The inflammatory reaction following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine intoxica-tion in mouse. Exp Neurol 1999; 156: 50–61.

24. Marino F., Cosentino M.F., Bombelli R., Ferrari M., Lecchini S., Frigo G., Endogenous cate-cholamine synthesis, metabolism, storage and uptake in human peripheral blood mononuclear cells. Exp Hematol 1999, 27: 489–495.

25. Martilla R.J., Eskola J., Soppi E., Rinne U.K. Immune functions in Parkinson’s disease, lym-phocyte subsets, concanavalin A-induced suppressor cell activity and in vitro immunoglobulin production. J Neurol Sci 1985; 69: 121–131.

26. McCarty M.F. Upregulation of lymphocyte apoptosis as a strategy for preventing and treating autoimmune disorders: a role for whole-food vegan diets, fish oil and dopamine agonists. Med Hypotheses 2001; 57: 258–275.

27. McLaughin P.J. Old drugs, new tricks; haloperidol inhibits secretion of proinflammatory cyto-kines. Ann Rheum Dis 1999; 58: 585–587.

28. Meli R., Raso G.M., Gualilo O., Pacilio M., DiCarlo R. Prolactin modulation of nitric oxide and TNF-alpha production by peripheral neutrophils in rats. Life Sci 1997; 61: 1395–1403. 29. Metal’nikov S. Role des reflexes conditionnels dans l’immunite. Ann Inst Pasteur 1926; 40:

893–900 wg Basu S., Dasgupta P.S. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune sys-tem. J Neuroimmunol 2000; 102: 113–124.

30. MohanKumar S.M., Mohankumar P.S., Quadri S.K. Specificity of interleukin 1beta induced changes in monoamine concentrations in hypothalamic nuclei: blockade by IL-1 receptor anta-gonist. Brain Res Bull 1998; 47: 29–34.

31. Moots R.J., Al-Saffar Z., Hutchinson D., Golding S.P., Young S.P., Bacon P.A., Neveu P.J., Deleplanque B., Vitiello S., Rouge-Pont F., Le Moal M. Hemispheric asymmetry in the effects of substantia nigra lesioning on lymphocyte reactivity in mice. Int J Neurosci 1992; 64: 1–4. 32. Morikawa K., Osenko F., Morikawa S. Immunosupressive activity of bromocriptine on human

33. NisticoG., Caroleo M.C., Arbitrio M., Pulvirenti L.Evidence for an involvement of dopamine D₁ receptors in the limbic system in the control of immune mechanisms. Neuroimmunomodu-lation 1994; 1: 174–180.

34. Renoux G., Biziere K., Renoux M., Steinberg R., Kann J.P., Guillaumin J.M. Sodium diethyldi-thiocarbamate protects against MPTP-induced inhibition of immune responses in mice. Life Sci 1989; 44: 771–777.

35. Ricci A., Bronzetti E., Mignini F., Tayebati S.K., Zaccheo D., Amenta F. Dopamine D1-like receptor subtypes in human peripheral blood lymphocytes. J Neuroimmunol 1999; 96: 234–240. 36. S³onimski A., Goodman-Snotkoff G.G. Dopa inhibits induced proliferative activity of murine

and human lymphocytes. Anticancer Res 1992; 12: 753–758.

37. Sternberg E.M., Wedner H.J., Leung M.K., Parker C.W.Effect of serotonin and other mono-amines on murine macrophages: modulation of IFN induced phagocytosis. J Immunol 1987; 138: 4360–4365.

38. Tsao C.W., Lin Y.S., Cheng J.T., Effect of dopamine on immune cell proliferation in mice. Life Sci 1997; 61: 361–371.

39. Wenisch C., Parschalk B., Weiss A., Zedwitz-Liebenstein K., Hahsler B, Wenish H., Georgo-poulos A., Graninger W. High-dose catecholamine treatment decreases polymorphonuclear leucocyte phagocytic capacity and reactive oxygen production. Clin Diagn. Lab Immun. 1996; 3: 423–428.

40. Wojtanowska M., Rybakowski J. Zmiany w humoralnej i komórkowej odpowiedzi odpornoœ-ciowej u chorych na schizofreniê. Psychiatria Pol 1996; 30: 783–799.

41. Won S.J., Chuang Y.C., Huang W.T., Liu H.S., Lin M.T. Supression of natural killer cell acti-vity in mouse spleen lymphocytes by several dopamine receptor antagonists. Experentia 1995; 51: 343–348.

42. Vallone D.A., Picetti R. , Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 125–132.

43. Zalcman S., Green-Johnson J.M., Murray L., Nance D.M., Dyck D, Anisman H., Greenberg A.H. Cytokine specific central monoamine alteration induced by interleukin-1, 2 and 6. Brain Res 1994; 643: 40–49.