Wybrane doniesienia z konferencji CROI i IC AAC ze szczególnym uwzględnieniem danych na temat atazanawiru wzmacnianego rytonawirem

(1)

Doniesienie

Forum Zakażeń 2013;4(6):383–386

Monika Bociąga-Jasik | Anna Kalinowska-Nowak | Aleksander Garlicki

Wybrane doniesienia z konferencji CROI

i ICAAC ze szczególnym uwzględnieniem

danych na temat atazanawiru

wzmacnianego rytonawirem

Highlights from the international conferences CROI and ICAAC concerning

antiretroviral therapy including data about ritonavir boosted atazanavir

Klinika Chorób Zakaźnych Katedry Gastroenterologii, Hepatologii oraz Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloń-skiego w Krakowie

} Monika Bociąga-Jasik, Klinika Chorób Zakaźnych, Katedra Gastroenterologii, Hepatologii oraz Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 5, 31-501 Kraków, Tel.: (12) 424 73 41, Fax: (12) 424 73 80,

e-mail: monika.bociagajasik@gmail.com

Wpłynęło: 30.12.2013 Zaakceptowano: 27.01.2014

Streszczenie: Przedstawione w pracy wyniki badania,

przepro-wadzonego w ramach programu D:A:D (ang. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs), dowodzą braku wpływu wybranych leków antyretrowirusowych (tenofowir, atazanawir/ rytonawir, lopinawir/rytonawir i inne leki z grupy inhibitorów pro-teazy wzmacniane rytonawirem) na rozwój zaawansowanej lub schyłkowej niewydolności nerek. Zaprezentowano dane na temat skuteczności, bezpieczeństwa oraz tolerancji nowego złożonego preparatu STB (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/tenofowir)

vs. ATV/r (atazanawir/rytonawir) w połączeniu z TDF/FTC

(teno-fowir/emtrycytabina) oraz vs. EFV/TDF/FTC (efawirenz/tenofowir/ emtrycytabina). Ponadto przedstawiono wyniki badania ATA-DAR, w którym oceniano zaburzenia lipidowe i insulinooporność w trakcie 24-tygodniowej terapii preparatami atazanawir/rytona-wir i darunaatazanawir/rytona-wir/rytonaatazanawir/rytona-wir (DRV/r) w połączeniu z TDF/FTC. Zaob-serwowano tendencję w kierunku korzystniejszego profilu zmian LDL (ang. low-density lipoprotein), HDL (ang. high-density lipo-protein) i TC/HDL (ang. total cholesterol high-density lipolipo-protein) przy zastosowaniu schematu z ATV/r, choć różnice nie były istotne statystycznie. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy zmianami stę-żenia bilirubiny a zmianami parametrów lipidowych. W badaniu METABOLIK DRV/r i ATV/r wykazywały podobny, umiarkowany wpływ na insulinowrażliwość w badaniu techniką klamry eugli-kemicznej. HOMA-IR (ang. calculated homeostatic model asses-sment of insulin resistance) i szacunkowy HOMA-β wzrastały przy leczeniu DRV/r, lecz nie przy leczeniu ATV/r.

Słowa kluczowe: insulinooporność | niewydolność nerek | terapia

antyretrowirusowa | zaburzenia lipidowe

Abstract: A result of the D:A:D (ang. The Data Collection on

Adver-se Events of Anti-HIV Drugs) study showed that there is no impact of antiviral drugs (tenofovir, boosted atazanavir, ritonavir-boosted lopinavir and other ritonavir-ritonavir-boosted protease inhibitors) on the development of advanced or end-stage renal impairment. Another study presented data on the efficacy, safety and tolerability of the combined single-tablet antiretroviral regimen of elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine//tenofovir (STB) vs. efavirenz/tenofovir/em-tricitabine (EFV/TDF/FTC) and vs. atazanavir/ritonavir (ATV/r) with tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC). The next two studies presented the results of the comparative analysis of atazanavir/ritonavir and darunavir/ritonavir (DRV/r) according to metabolic profile: lipid pro-file, insulin sensitivity, creatinine clearance and endothelial function. In ATADAR study it was noted that the difference in total cholesterol levels between the study groups was lower than 21 mg/dL and did not reach statistical significance. A tendency was observed for more favourable values of LDL, HDL and TC/HDL in the group receiving the ATV/r regimen, although the differences did not reach statistical si-gnificance. There was no correlation between serum bilirubin levels and changes in lipid profile. In substudy of the METABOLIK trial DRV/r and ATV/r regimens displayed comparable, modest effects on insu-lin sensitivity by euglycaemic-hyperinsuinsu-linaemic clamp technique. HOMA- IR and estimated HOMA-β increased with DRV/r but not with ATV/r. Apart from the expected differences in serum bilirubin levels (fa-vouring DRV/r regimen), no clinically significant differences were noted concerning safety, endothelial function, discontinuations because of adverse effects or efficacy between DRV/r and ATV/r regimens.

Key words: antiretroviral therapy| insulin resistance | lipid

disor-ders | renal impairment

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

384 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(6)

W pracy przedstawiono wybrane doniesienia z konferen-cji CROI (ang. Conference on Retroviruses and Opportuni-stic Infections) i ICAAC (ang. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy), które odbyły się w 2013 roku, ze szczególnym uwzględnieniem danych na te-mat atazanawiru wzmacnianego rytonawirem w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Jedno z dużych prospektywnych badań wielokohorto-wych, przeprowadzonych w ramach programu D:A:D, do-tyczyło analizy czynników ryzyka rozwoju zaawansowanej choroby nerek oraz schyłkowej niewydolności nerek u pa-cjentów zakażonych HIV [1]. Program miał na celu okre-ślenie wpływu wybranych leków antyretrowirusowych (te-nofowir, atazanawir wzmacniany rytonawirem, lopinawir wzmacniany rytonawirem (LPV/r) i inne leki z grupy inhibi-torów proteazy wzmacniane rytonawirem), mogących mieć potencjalny związek z rozwojem umiarkowanego stopnia niewydolności nerek, na rozwój zaawansowanej przewlekłej choroby nerek, w tym ich schyłkowej niewydolności.

Analizą objęto 35 192 pacjentów z HIV, pochodzących z 11 kohort w Europie, Australii i Stanach Zjednoczonych. U badanych osób monitorowano szacunkowy klirens kre-atyniny (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR) od początku leczenia antyretrowirusowego (ang. antiretro-viral – ARV), aż do wystąpienia przewlekłej choroby ne-rek w III stadium (dwukrotny wynik eGFR ≤30 ml/minutę w odstępie ≥3 miesięcy) lub schyłkowej niewydolności ne-rek (dializoterapia ≥3 miesięcy lub transplantacja). Obser-wowano czas odstawiania potencjalnie nefrotoksycznych leków ARV w zależności od wartości eGFR oraz oceniano inne możliwe czynniki ryzyka rozwoju zaawansowanej prze-wlekłej choroby nerek lub schyłkowej choroby nerek (eGFR <15 ml/minutę). W okresie obserwacji trwającej średnio 6,2 roku (minimum 4,1 roku – maksimum 7,6 roku), u 135 pacjentów (0,4%) doszło do rozwoju przewlekłej choroby nerek w stadium IV lub V. Częstość występowania schorze-nia oceniono na 0,67/1000 osobolat (95% CI: 0,56–0,79). Zaawansowana niewydolność nerek rozwinęła się u 114 pa-cjentów, natomiast u 21 zdiagnozowano schyłkową niewy-dolność. U chorych, u których obniżał się eGFR, proporcjo-nalnie częściej odstawiano leki potencjalnie nefrotoksyczne, ze szczególnym uwzględnieniem TDF. Po zmianie terapii u osób leczonych wcześniej schematem zawierającym teno-fiwir, stwierdzano podobne ryzyko rozwoju zaawansowanej lub schyłkowej niewydolności nerek, jak u osób, które nie były nigdy leczone tym lekiem. Nie obserwowano istotne-go związku pomiędzy terapią z zastosowaniem innych pre-paratów ARV a rozwojem zaawansowanej lub schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z pierwotnie prawidło-wym eGFR. Potwierdzono wpływ tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, niższa wyjściowa wartość eGFR czy palenie papierosów na roz-wój niewydolności nerek w grupie chorych zakażonych

HIV. Czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu przewlekłej choroby nerek była niższa wartość CD4. Częstość występo-wania zaawansowanej lub schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z wyjściowym eGFR >60ml/minutę, u których nie stwierdzano dodatkowych czynników ryzyka w posta-ci: cukrzycy, nadciśnienia, palenia papierosów, oceniono na 0,16/1000 osobolat (95% CI – 0,09–0,026).

D:A:D – największe dotychczas prospektywne badanie – nie potwierdziło związku pomiędzy stosowaniem terapii antyretrowirusowej a rozwojem zaawansowanej lub schył-kowej niewydolności nerek w grupie pacjentów zakażonych HIV. Należy jednak podkreślić, że istotny wpływ na uzyska-ne wyniki mogła mieć dokonywana zmiana leczenia ARV u chorych z obniżającym się eGFR.

Na uwagę zasługują również przedstawione podczas CROI wyniki 96-tygodniowej analizy, dotyczącej skutecz-ności i bezpieczeństwa zastosowania w terapii skojarzonego preparatu STB – elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/ tenofowir [2]. W pracy podsumowano wyniki dwóch ba-dań: 102. i 103. Zarówno w badaniu 102. (porównującym leczenie STB ze schematem EFV/TDF/FTC), jak i w bada-niu 103. (porównującym terapię STB i ATV/r w połącze-niu z TDF/ FTC) uczestniczyło po 700 chorych. Wykazano porównywalną skuteczność STB i badanych preferowanych schematów stosowanych w grupie pacjentów dotychczas nieleczonych ARV. Skuteczność wirusowa terapii była po-równywalna we wszystkich badanych grupach, niezależnie od wyjściowych wartości wiremii HIV i liczby CD4, z wy-łączeniem grupy chorych ze znaczną destrukcją układu im-munologicznego (CD4 <50 komórek/μl). Wartość CD4 <50 komórek/μl stwierdzono u 30 pacjentów, z czego: 19 (63%) było leczonych STB, 6 (20%) stosowało EFV/TDF/FTC, a 5 (17%) przyjmowało ATV/r+TDF/FTC. Skuteczność wirusową wykazano u 11/19 (58%) chorych stosujących preparat elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/tenofowir, u 5/6 (83%) leczonych EFV/TDF/FTC i u 5/5 (100%) przyj-mujących schemat atazanawir/rytonawir w połączeniu z te-nofowirem/emtrycytabiną. Różnice w skuteczności lecze-nia, zależne od adherencji pomiędzy badanymi schematami terapeutycznymi, nie były istotne statystycznie. Stwier-dzono niskie ryzyko wystąpienia lekooporności w trakcie stosowania STB (1,9% w 48. tygodniu terapii, 0,4% w 96. tygodniu). W grupie pacjentów leczonych EFV/TDF/FTC mutacje warunkujące lekooporność stwierdzono u 2,3% pacjentów w 48. tygodniu leczenia i u 0,6% w 96. tygodniu. Terapia z zastosowaniem ATV/r+TDF/FTC nie doprowa-dziła do selekcji szczepów opornych w trakcie prowadzonej obserwacji. Tolerancję STB oceniono na dobrą. W stosun-ku do oceny w 48. tygodniu leczenia, w 96. tygodniu nie obserwowano nowych przypadków tubulopatii proksy-malnej, nie stwierdzono także dalszych wzrostów poziomu kreatyniny w surowicy. Wysunięto wniosek, że przedsta-wione badanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)

jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(3)

385 © Evereth Publishing, 2013

Forum Zakażeń 2013;4(6)

nowego preparatu elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/ tenofowir uzasadnia możliwość jego zastosowania w terapii pierwszorazowej.

W trakcie konferencji CROI przedstawiono także wstęp-ne wyniki badania ATADAR, porównujące częstość wy-stępowania zaburzeń lipidowych podczas leczenia ATV/r i DRV/r [3]. Oceniano także związek pomiędzy rozwojem dyslipidemii a poziomem bilirubiny. Wcześniejsze badania dowodziły, że zarówno darunawir wzmacniany rytonawi-rem, jak i atazanawir wzmacniany rytonawirem w połącze-niu z TDF/FTC wywierają korzystniejszy wpływ na profil lipidowy niż lopinawir/rytonawir w połączeniu z TDF/FTC. Znanym działaniem ubocznym atazanawiru jest hiperbili-rubinemia spowodowana hamowaniem przez lek enzymu UGT1A1, uczestniczącego w glukuronizacji bilirubiny. Bi-lirubina ma działanie antyoksydacyjne i w populacji ogólnej wyższe jej stężenie wiąże się z lepszym profilem lipidowym i niższym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. Nie wia-domo natomiast, czy hiperbilirubinemia indukowana przez ATV jest związana z lepszym profilem lipidowym w grupie chorych zakażonych HIV. W przeprowadzonym badaniu wzięło udział 180 pacjentów zakażonych HIV, obserwowano dwa ramiona badania różniące się zastosowanym schema-tem leczenia (DRV/r lub ATV/r w połączeniu z TDF/FTC). Przedstawiono wyniki obserwacji do 24. tygodnia leczenia. Głównym założeniem badawczym było stwierdzenie, że róż-nica zmiany stężenia cholesterolu całkowitego (ang. to-tal cholesterol – TC) pomiędzy porównywanymi grupami w 24. tygodniu leczenia będzie mniejsza niż 21 mg/dL (taką różnicę pomiędzy leczeniem z LPV/r a ATV/r stwierdzono w badaniu CASTLE). Drugorzędowe punkty oceny obejmo-wały: zmiany stężenia trójglicerydów, LDL, HDL, stosun-ku TC/HDL, oporność na insulinę (HO MA-IR), stężenie bilirubiny całkowitej, eGFR, ocenę liczby limfocytów CD4 oraz poziomu wiremii HIV. Stwierdzono, że różnica stęże-nia cholesterolu całkowitego pomiędzy badanymi grupami była mniejsza niż 21 mg/dL i nie była istotna statystycznie. Zaobserwowano tendencję w kierunku korzystniejszego profilu LDL, HDL i TC/HDL u pacjentów stosujących sche-mat z ATV/r, choć różnice nie były istotne statystycznie. Zmiany stężenia trójglicerydów były porównywalne w obu badanych grupach. Zmiany HOMA-IR były większe w gru-pie leczonej ATV/r niż z DRV/r, jednak były one niewielkie w obu badanych ramionach, a różnice nie osiągnęły pozio-mu istotności. Zmiany liczby limfocytów CD4, stosunek CD4/CD8 oraz eGFR były podobne w obu grupach bada-nia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy zmianami stężenia bilirubiny a zmianami parametrów lipidowych. Częstość przerywania terapii z powodu działań niepożądanych oraz wyniki wirusowe były podobne w obu badanych grupach.

Podczas ICAAC przedstawiono pracę porównującą wpływ terapii ARV zawierającej DRV/r oraz ATV/r na roz-wój inusulinooporności u pacjentów zakażonych HIV [4].

Leczenie atazanawirem ma niewielki wpływ na wrażliwość na insulinę, a wpływ leczenia darunawirem nie został do-tychczas zbadany. W badaniu będącym częścią bada-nia METABOLIK, ocebada-niającym leczenie DRV/r w dawce 800/100 mg raz dziennie vs. ATV/r w dawce 300/100 mg raz dziennie (obydwa schematy w połączeniu z TDF/FTC), wzięło udział 29 dorosłych mężczyzn, dotychczas nieleczo-nych antyretrowirusowo, u których wiremia HIV w trakcie włączenia do programu wynosiła >1000 kopii/ml. W prze-prowadzonych badaniach insulinowrażliwości zastosowa-no technikę klamry euglikemicznej oraz testy HOMA-IR i HOMA-β (oceniający czynność komórek β trzustki). Oce-niano także reaktywność tętnicy ramiennej jako test czyn-ności śródbłonka naczyń. Badania przeprowadzono w 12. i 48. tygodniu leczenia. W analizie klamry euglikemicznej nie stwierdzono istotnych różnic wrażliwości na insulinę u pacjentów leczonych DRV/r vs. ATV/r. Wychwyt glukozy wzrastał w 12. tygodniu leczenia z DRV/r, ulegając umiar-kowanej poprawie w 48. tygodniu w obydwu ramionach ba-dania. Wrażliwość na insulinę zwiększała się umiarkowanie w 12. tygodniu leczenia, powracając do wartości wyjścio-wych w 48. tygodniu. Wartości HOMA-IR utrzymywały się ≤6 do 48. tygodnia leczenia, natomiast HOMA-β wzrasta-ły zarówno w 12., jak i 48. tygodniu kuracji DRV/r, a po-zostawały niezmienione u chorych leczonych ATV/r. Re-aktywność tętnicy ramiennej vs. wartości baseline wzrosła o 1,84% w 48. tygodniu leczenia DRV/r, a zmniejszyła się o 2,81% u chorych leczonych ATV/r. Działania niepożądane stwierdzano u 86% pacjentów stosujących darunawir z ry-tonawirem i 92% przyjmujących atazanawir z ryz ry-tonawirem. Na podstawie badania stwierdzono, że darunawir/ryto-nawir i atazadarunawir/ryto-nawir/rytodarunawir/ryto-nawir wykazują podobny, umiar-kowany wpływ na insulinowrażliwość w badaniu techniką klamry euglikemicznej. HOMA-IR i szacunkowy HOMA-β wzrastały przy leczeniu DRV/r, lecz nie przy leczeniu ATV/r. Oprócz spodziewanych różnic w stężeniu bilirubiny (na ko-rzyść DRV/r), nie było innych istotnych klinicznie różnic dotyczących bezpieczeństwa, parametrów lipidowych, czyn-ności śródbłonka i skuteczczyn-ności leczenia pomiędzy schema-tami zawierającymi darunawir wzmacniany rytonawirem i atazanawir wzmacniany rytonawirem.

Konflikt interesów: Praca powstała przy współudziale firmy Proper Medical

Writing, która otrzymała wynagrodzenie od firmy Bristol-Myers Squibb.

Piśmiennictwo

1. Ryom L, Mocroft A, Kirk O et al. Predictors of advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease in HIV-positive persons in D:A:D. The 20th_{Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI}

2013), 3–6 March 2013, Atlanta, USA. Poster no. 810.

2. Zolopa A, Rockstroh JK, Orkin C et al. Efficacy and safety of elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF. Integrated week 96 analyses. The 20th_{Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI}

2013), 3–6 March 2013, Atlanta, USA. Poster no. 553.

(4)

3. Martínez E, Podzamczer D, Domingo P et al. Bilirubin changes are not associated with lipid changes in patients starting atazanavir/ritonavir- or darunavir/ritonavir-containing therapy. The 20th_{Conference on}

Retrovi-ruses and Opportunistic Infections (CROI 2013), 3–6 March 2013, Atlanta, USA. Poster no. 772.

4. Overton ET, Tebas P, Ryan R et al. Once daily darunavir/ritonavir (DRV/r)

versus atazanavir/ritonavir (ATV/r) on insulin sensitivity in HIV-infected

persons over 48 week. 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2013), 10–13 September 2013, De-nver, USA. Poster no. H-666. ICAAC (online) 2013; http://www.icaaconli-ne.com/php/icaac2013abstracts/data/papers/2013/H/2013_H-666.htm