JACEK CIĘSZCZYK1 | DARIUSZ MACIEJEWSKI5
DIAGNOSTYKA I LECZENIE INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ TERAPII
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF INVASIVE FUNGAL DISEASE IN THE INTENSIVE CARE UNIT
STRESZCZENIE: Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów w stanie krytycznym stają się coraz większym wyzwaniem dla systemu opieki zdrowotnej. Obecnie uważa się, że ten ro-dzaj zakażeń jest związany ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością, co może wynikać z opóźnionego rozpoznania i w związku z tym zbyt późno rozpoczętego leczenia. Opisano wie-le czynników, których obecność może pomóc klinicystom zidentyfikować pacjenta zagrożo-nego wystąpieniem inwazyjzagrożo-nego zakażenia grzybiczego, a także opublikowano kilka wytycz-nych i zaleceń dotyczących tego zagadnienia, ze szczególnym uwzględnieniem kandydozy. Pomimo tego w wielu przypadkach wytyczne i zalecenia nie są pomocne w planowaniu po-stępowania terapeutycznego, głównie z powodu niedostatecznej ilości wiarygodnych danych, co często odpowiada za fakt, że diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych stają się dużym wyzwaniem. W związku z powyższym, celem pracy było przeanalizowanie najnow-szych doniesień dotyczących diagnostyki i leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pa-cjentów w stanie krytycznym.
SŁOWA KLUCZOWE: chorzy w stanie krytycznym, inwazyjne zakażenie grzybicze, leki prze-ciwgrzybicze, oddział intensywnej terapii
ABSTRACT: The increasing prevalence of invasive fungal infections in critically ill patients is becoming a major healthcare problem. It is widely accepted that invasive fungal infections are associated with increased morbidity and mortality, which may be due to delayed diagno-sis and treatment. A significant number of factors have been described that can help the clini-cians to distinguish patients at high risk for fungal infection and several guidelines have been published on the management of invasive fungal disease, with the major focus on candidiasis. Nevertheless, the guidelines and recommendations often fail to provide adequate information mostly due to lack of evidence, which makes invasive fungal infections a challenging diagno-stic and therapeutic problem. Therefore, the aim of this review is to provide recent information on diagnosis and treatment of invasive fungal infections in the critically ill.
KEY WORDS: antifungal drugs, critically ill patients, intensive care unit, invasive fungal in-fection
1 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
2 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 3 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
4 Katedra Anestezjologii i Intensywnej Tera-pii Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie
5 Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Wojewódzkiego w Bielsku-Białej
} MIROSŁAW CZUCZWAR
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Tel.: (81) 532 27 13, Fax: (81) 534 97 12, e-mail: czuczwarm@gmail.com Wpłynęło: 19.09.2014 Zaakceptowano: 02.10.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014053
WSTĘP
Ogromny postęp medycyny przyczynił się do popra-wy rokowania u chorych, których przez wiele lat nie moż-na było skutecznie leczyć. Dotyczy to przede wszystkim pa-cjentów cierpiących na różne postaci nowotworów oraz wie-le choroby z towarzyszącą immunosupresją. Bez wątpienia
wiele osób z dotychczas nieuleczalnymi chorobami nerek, wątroby czy serca żyje tylko i wyłącznie dzięki ogromnemu rozwojowi transplantologii; podobnie jak postępy w neona-tologii spowodowały, że wiele noworodków jest skutecznie leczonych pomimo skrajnie niskiej wagi urodzeniowej. Po-dobny postęp, jak w wymienionych dziedzinach medycyny, miał miejsce również w intensywnej terapii, co przyczyniło
się do zwiększenia szans pacjentów na przeżycie ostrej fazy choroby. Ceną za możliwość skutecznego leczenia chorych dotychczas nie do uratowania jest zdecydowanie wyższa za-chorowalność z powodu zakażeń o etiologii grzybiczej, która systematycznie narasta od blisko trzech dekad [1]. W trans-plantologii i hematoonkologii przyczyna narastającej zacho-rowalności i śmiertelności z powodu zakażeń grzybiczych jest w oczywisty sposób związana z immunosupresją towa-rzyszącą procesowi terapeutycznemu, natomiast w przy-padku pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej te-rapii (OIT) etiologia tych zakażeń jest nieco bardziej zło-żona. Coraz szerszy dostęp do leczenia w OIT oraz zdecy-dowanie częstsze stosowanie procedur inwazyjnych w tych oddziałach spowodowały, że w chwili obecnej to pacjen-ci w stanie krytycznym, z wieloma chorobami towarzyszą-cymi oraz po rozległych operacjach chirurgicznych, są bar-dziej narażeni na infekcję grzybiczą niż chorzy hematoon-kologiczni [2]. Ma to prawdopodobnie związek ze stosowa-niem przez lekarzy hematoonkologów profilaktyki przeciw-grzybiczej u pacjentów z ciężką immunosupresją w przebie-gu neutropenii, co jest zalecane w większości wytycznych [3]. W badaniu EPIC II, w którym wzięło udział około 14 tysię-cy osób z 1265 OIT w 75 krajach stwierdzono, że drożdżaki z rodzaju Candida były trzecim w kolejności najczęściej izo-lowanym czynnikiem zakaźnym (17% zakażonych) po zaka-żeniach o etiologii Staphylococcus aureus (20,5%)
i Pseudo-monas spp. (19,9%) [4]. Narastający problem z
inwazyjny-mi zakażeniainwazyjny-mi grzybiczyinwazyjny-mi (IZG) bardzo dobrze podkreśla badanie z Australii, w którym stwierdzono, że częstość tego typu infekcji jest dziesięciokrotnie wyższa u pacjentów leczo-nych w OIT niż w pozostałych oddziałach szpitalleczo-nych [5].
Wśród czynników sprzyjających infekcjom grzybiczym u pacjentów leczonych w OIT można wyróżnić czynniki za-leżne od choroby z jaką przyjmowany jest chory (np.: cu-krzyca, ostra i przewlekła niewydolność nerek, immunosu-presja bez względu na przyczynę, ostre zapalenie trzustki, stan po przeszczepie) oraz czynniki związane ze stosowa-nym leczeniem (np.: centralne cewniki donaczyniowe, ży-wienie pozajelitowe, terapia nerkozastępcza, zabieg opera-cyjny w obrębie jamy brzusznej, szerokospektralna antybio-tykoterapia) [6]. Szczególnie istotnym problemem w kon-tekście zwiększonego narażenia na IZG jest stosowanie sze-rokospektralnej antybiotykoterapii podczas leczenia w OIT, co znalazło odzwierciedlenie w badaniach przeprowadzo-nych w Polsce, w których udowodniono związek pomiędzy stosowaniem ceftazydymu i występowaniem infekcji o etio-logii grzybiczej [7].
Celem przeglądu literatury jest omówienie dostępnych wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia IZG u pa-cjentów bez neutropenii, ze szczególnym uwzględnieniem ich przydatności w OIT oraz przedstawienie nadal niewy-jaśnionych zagadnień i potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tych wytycznych w codziennej praktyce.
WYTYCZNE DIAGNOSTYKI I LECZENIA
INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
W ciągu ostatnich lat ukazało się kilka wytycznych le-czenia IZG. Część z nich dotyczy wyłącznie ściśle określo-nej populacji pacjentów, takiej jak chorzy hematoonkolo-giczni z neutropenią lub po przeszczepach organów. W ni-niejszej pracy główny nacisk został położony na wytycz-ne dotyczące pacjentów w stanie krytycznym bez wytycz- neutrope-nii, którzy stanowią zdecydowaną większość chorych leczo-nych w OIT. Obecnie do najczęściej cytowaleczo-nych w piśmien-nictwie wytycznych należą zalecenia Amerykańskiego To-warzystwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Diseases So-ciety of America – IDSA), Europejskiego Towarzystwa Mi-krobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych (ang. Europe-an Society of Clinical Microbiology Europe-and Infectious Diseases – ESCMID) oraz połączone rekomendacje Niemieckoję-zycznego Towarzystwa Mykologicznego i Towarzystwa Pau-la Ehrlicha na rzecz Chemioterapii (German Speaking My-cological Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemo-therapy – GSMS-PES), a także Europejski Konsensus Eks-pertów na temat leczenia inwazyjnej kandydozy u dorosłych pacjentów [8–11]. Warto zwrócić uwagę na fakt, że pomi-mo stosunkowo krótkiego okresu czasu, w jakim ukazały się wszystkie przytoczone wytyczne i zalecenia, bardzo rzadko można w nich odnaleźć punkty, w których istnieje pełna jed-nomyślność. Prawdopodobną przyczyną takiego stanu rze-czy jest ciągły brak dużej liczby dobrze zaprojektowanych ba-dań klinicznych trzeciej fazy z randomizacją oraz niezwykle zróżnicowana pod wieloma względami populacja pacjentów leczonych w OIT. Wszystko to razem powoduje, że podjęcie decyzji odnośnie terapii IZG w oparciu o wymienione wy-tyczne i zalecenia bywa dla klinicystów dużym wyzwaniem.
PATOGENY
W bezprofilowym OIT zdecydowaną większość (90–95%) stanowią chorzy bez neutropenii. W tej grupie pacjentów drożdżaki z rodzaju Candida są przyczyną 17% zakażeń, a w około 50% przypadków stwierdzana jest kolonizacja tymi drobnoustrojami [12]. Zakażenia krwi powodowane przez drożdżaki z rodzaju Candida stanowią zdecydowaną większość wszystkich infekcji szpitalnych o etiologii grzybi-czej oraz są czwartym co do częstości występowania czyn-nikiem etiologicznym zakażeń krwi w ogóle (5% przypad-ków), z czego prawie połowa dotyczy pacjentów leczonych w OIT [13]. Przytoczone dane wydają się tłumaczyć, dlacze-go zdecydowana większość wytycznych i zaleceń dotyczą-cych IZG obejmuje praktycznie tylko i wyłącznie postępo-wanie wobec Candida spp.
Zidentyfikowano przynajmniej 17 patogennych gatun-ków Candida, ale za ponad 90% przypadgatun-ków inwazyjnego
zakażenia grzybiczego jest odpowiedzialny jeden z pięciu gatunków: Candida albicans, Candida glabrata, Candida
pa-rapsilosis, Candida tropicalis lub Candida krusei [1].
Nie-zwykle niepokojącym zjawiskiem jest coraz częstsze stwier-dzanie IZG o etiologii innej niż C. albicans. Opublikowane niedawno dane z rejestru obejmującego 25 szpitali ze Sta-nów Zjednoczonych i Kanady wskazują na następujący roz-kład częstości występowania patogenów odpowiedzialnych za IZG: Candida albicans – 42%, Candida glabrata – 27%,
Candida parapsilosis – 16%, Candida tropicalis – 9%, Can-dida krusei – 3%. Wynika z tego, że IZG w ponad 50%
przy-padków było spowodowane szczepami nie-albicans [14]. Analogiczne dane zostały opublikowane przez polskich au-torów z warszawskiego szpitala klinicznego, gdzie domi-nującym patogenem był gatunek Candida glabrata (45%), a C. albicans izolowano u około połowy mniejszej liczby pa-cjentów (21%) [15].
Niestety – oprócz szczepów Candida nie-albicans – po-jawiły się problemy z zakażeniami o etiologii: Aspergillus,
Fusarium, Cryptococcus neoformans, Zygomycota. Pomimo
niezaprzeczalnego faktu, że IZG są nadal powodowane naj-częściej przez drożdżaki z rodzaju Candida, należy pamiętać o szczególnej ostrożności w przypadku podejrzenia infekcji grzybiczej u pacjentów po przeszczepach narządów litych i szpiku kostnego oraz ze stwierdzonym zakażeniem wiru-sem HIV. Przypadki zakażenia pleśniami z rodzaju
Asper-gillus dotyczą najczęściej chorych z zaburzeniami
odporno-ści, przy czym nasilenie objawów choroby zależy od stopnia immunosupresji. W neutropenii można spodziewać się więc angioinwazyjnej postaci IZG z zajęciem płuc i zatok, pod-czas gdy pacjenci w trakcie terapii steroidami mogą mieć niewielkie zmiany stwierdzane w tomografii komputerowej (TK), widoczne pod postacią pojedynczych nacieków (brak objawu „halo”).
Inwazyjna aspergiloza staje się coraz większym wyzwa-niem w leczeniu zakażeń o etiologii grzybiczej. W jednym z badań patomorfologicznych stwierdzono tę postać IZG aż u 6,9% pacjentów leczonych w OIT, pomimo tego, że w 70% nie byli to chorzy hematoonkologiczni. Najbardziej niepo-kojącym wnioskiem z tego badania jest fakt, że inwazyjna aspergiloza u pacjentów OIT była związana z 80% śmiertel-nością [16]. Warto jeszcze raz zaznaczyć, że neutropenia nie jest warunkiem sine qua non wystąpienia IZG o etiologii in-nej niż Candida spp. Grupy ryzyka obejmują także: pacjen-tów przyjmujących steroidy, chorujących na POCHP (prze-wlekła obturacyjna choroba płuc), z rozległymi oparzenia-mi i po zabiegach kardiochirurgicznych [17]. W diagnosty-ce różnicowej należy także uwzględniać zakażenie o etiolo-gii Mucorales, które niezwykle rzadko prowadzi do stanu za-grażającemu życia u pacjenta bez znacznego upośledzenia odporności, z wyjątkiem chorych z masywnymi obrażenia-mi ciała powstałyobrażenia-mi podczas wypadków komunikacyjnych, walk militarnych czy kataklizmów [18, 19].
DIAGNOSTYKA
Zdecydowana większość wytycznych i rekomendacji dotyczących postępowania w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego – w tym autorstwa IDSA, ESCMID, a także GSMS-PES – zawiera cenne wskazówki dotyczące postępowania diagnostyczne-go i terapeutycznediagnostyczne-go. Należy pamiętać, że muszą one być interpretowane w zależności od stanu pacjenta oraz lokal-nej sytuacji epidemiologiczlokal-nej [20]. We wszystkich wymie-nionych wytycznych można znaleźć zalecenie, aby w każ-dym przypadku podejrzenia zakażenia o etiologii grzy-biczej (głównie Candida spp.) wykonać posiew krwi. We-dług wytycznych ESCMID w przypadku podejrzenia kan-dydemii u dorosłych należy codziennie pobierać od dwóch do czterech próbek krwi (jednoczasowo) z różnych miejsc, o całkowitej objętości od 40 do 60 ml. Ogólnie przyjmu-je się, że czułość posiewów krwi w kierunku Candida spp. waha się od 50 do 75%, ale tylko w sytuacji, kiedy przestrze-ga się bardzo restrykcyjnych wytycznych pobierania mate-riału do badań oraz gdy badanie nie dotyczy chorych z neu-tropenią lub przyjmujących leki przeciwgrzybicze [21]. Do-datni wynik posiewu krwi w kierunku Candida spp. wska-zuje na rozsiane zakażenie (kandydemia) lub zajęcie narzą-du w przebiegu IZG. Niestety w trakcie badania popula-cji krytycznie chorych pacjentów leczonych w OIT wyka-zano, że w około ⅓ przypadków rozsianej infekcji grzybi-czej z zajęciem wielu narządów wyniki posiewów krwi oka-zały się ujemne [12]. U pacjentów leczonych w OIT z powo-du perforacji przewoz powo-du pokarmowego lub ostrego zapale-nia trzustki do zakażeń w obrębie jamy brzusznej drożdża-kami z rodzaju Candida dochodzi w 30–40% przypadków, przy czym w większości przypadków posiewy krwi okazu-ją się ujemne [22–24].O tym, jak istotnym zagadnieniem jest możliwość wczesnej diagnostyki IZG, świadczy wie-le faktów. Wykazano, że stwierdzenie dodatnich posiewów w kierunku Candida spp. u pacjentów z wtórnym zapale-niem otrzewnej jest związane z 20% wzrostem śmiertelności (48 vs. 28% w grupie kontrolnej). W związku z tym wykry-cie drożdżaków można uznać za niezależny czynnik zwią-zany ze złym rokowaniem [25]. Dodatkowo udowodniono, że opóźnianie wdrożenia terapii przeciwgrzybicznej jest jed-nym z głównych czynników wpływających na ostateczne ro-kowanie u krytycznie chorych pacjentów [26]. W jednym z najnowszych badań, dotyczącym krytycznie chorych pa-cjentów ze wstrząsem septycznym spowodowanym kandy-demią, wykazano, że każda godzina opóźnienia wdrożenia terapii przeciwgrzybiczej w ciągu pierwszych sześciu godzin wstrząsu skutkowała spadkiem przeżywalności o 7,6% [27]. Wydaje się, że zalecenia IDSA dotyczące konieczności wdro-żenia terapii przeciwgrzybiczej w ciągu 24 godzin od otrzy-mania dodatniego wyniku posiewu w kierunku drożdża-ków należy zrewidować, ponieważ może się okazać, że taka
interwencja będzie nieskuteczna. Posiewy krwi są nadal podstawową metodą diagnostyczną w zakażeniach o etiolo-gii Candida spp. Istnieje jednak potrzeba wdrażania innych sposobów identyfikacji drobnoustrojów, przede wszystkim z powodu zbyt niskiej czułości badania mikrobiologiczne-go i konieczności długiemikrobiologiczne-go czasu inkubacji (do pięciu dni), co może prowadzić do zbyt dużego opóźnienia we wdroże-niu adekwatnej terapii i w konsekwencji do niepomyślne-go rokowania [28]. Pewnym krokiem naprzód w kierun-ku przyspieszonej diagnostyki IZG są badania serologicz-ne wysoce immunogennych składników ściany komórko-wej grzybów: galaktomannanu, mannanu i1,3-β-D-glukanu oraz przeciwciał anty-mannanowych [29]. Pierwotnie tego typu oznaczenia były prowadzone wyłącznie w populacji chorych hematoonkologicznych, przede wszystkim z powo-du znacznie szerszego występowania w tej populacji asper-gilozy, w której posiewy krwi nie znajdują praktycznie żad-nego zastosowania [30]. W wytycznych IDSA można zna-leźć jedynie wzmiankę o potencjalnej przydatności tego typu oznaczeń w diagnostyce zakażeń grzybiczych, nato-miast w rekomendacjach ESCMID pojawia się bardzo sła-be zalecenie (poziom CII) dotyczące wdrażania terapii prze-ciwgrzybiczej w przypadku dodatniego wyniku badania poziomu 1,3-β-D-glukanu u pacjentów OIT oraz zalece-nie oznaczania poziomu mannanu i anty-mannanu w przy-padku podejrzenia kandydemii. Coraz więcej danych wy-daje się potwierdzać przydatność badań serologicznych w diagnostyce zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych w OIT. Grupa badaczy ze Szwajcarii wykazała, że oznacza-nie poziomu1,3-β-D-glukanu w populacji krytyczże oznacza-nie cho-rych pacjentów z kandydozą wewnątrzbrzuszną i ujemny-mi posiewaujemny-mi krwi jest skuteczniejszą metodą diagnostycz-ną niż badania screeningowe oparte na analizie czynników ryzyka (Candida score – CS, Candida index – CI). Dodat-kowo stwierdzono, że poziom 1,3-β-D-glukanu korelował z nasileniem zakażenia grzybiczego oraz umożliwiał mo-nitorowanie odpowiedzi na zastosowane leczenie przeciw-grzybicze [31]. Rola badań serologicznych w populacji cho-rych leczonych w OIT (bez neutropenii) będzie najprawdo-podobniej stopniowo rosła. Bassetti i wsp. zalecają oznacza-nie mannanu i anty-mannanu oraz 1,3-β-D-glukanu u pa-cjentów chirurgicznych z wtórnym zapaleniem otrzewnej i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka IZG [32]. Cie-kawym kierunkiem rozwoju diagnostyki mikrobiologicz-nej jest coraz szersze wykorzystanie powielania kwasu nu-kleinowego mikroorganizmów w oparciu o łańcuchową re-akcję polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR). Niestety metoda ta ma wiele ograniczeń, z których najistot-niejsze to konieczność dostępu do wyspecjalizowanego la-boratorium oraz brak standardu referencyjnego innego niż posiew krwi. Szczególnie druga kwestia jest trudna do roz-wiązania, bowiem w przypadku ujemnych posiewów krwi i dodatnich wyników na obecność kwasu nukleinowego
Candida spp. nie wiadomo, czy jest to wynik fałszywie
do-datni, czy też metoda PCR jest bardziej czuła [33].
Warto podkreślić, że w opinii części autorów najważniej-szymi przesłankami do rozpoczęcia terapii przeciwgrzybi-czej u pacjentów chirurgicznych jest obecność swoistych czynników ryzyka IZG, takich jak: powtórna interwencja chirurgiczna w jamie brzusznej (w tym laparoskopia), per-foracja przewodu pokarmowego (nawracająca lub niezaopa-trzona w ciągu 24 godzin), nieszczelność zespoleń chirur-gicznych (zwłaszcza w górnym odcinku przewodu pokar-mowego) i wieloogniskowa kolonizacja gatunkami
Candi-da spp. [34, 35].
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Wczesna diagnostyka i szybkie rozpoczęcie leczenia IZG u pacjentów krytycznie chorych są kluczowymi czynnika-mi w zmniejszeniu śczynnika-miertelności. U chorych niestabilnych hemodynamicznie decyzja o włączeniu terapii przeciw-grzybiczej dopiero po uzyskaniu dodatnich wyników posie-wów krwi opóźnia leczenie i pogarsza jego wynik. Dlatego też ta grupa pacjentów ma szanse odnieść największe ko-rzyści przy prawidłowym i odpowiednio wczesnym wdro-żeniu przeciwgrzybiczej terapii empirycznej [36]. Kryte-ria rozpoczęcia leczenia empirycznego przy podejrzeniu IZG są w większości wytycznych i zaleceń niewystarczają-co zdefiniowane. Podobnie jak ma to miejsce w przypad-ku zakażeń o etiologii bakteryjnej, rozpoznanie musi opie-rać się na danych klinicznych. Utrzymywanie się gorączki – pomimo prawidłowo prowadzonej terapii przeciwbakte-ryjnej i braku innych jej przyczyn – jest umieszczane w wy-tycznych i rekomendacjach dotyczących leczenia grzybic jako jeden z głównych wskaźników sugerujących, że moż-na mieć do czynienia z rozwijającym się IZG [8–11]. Same czynniki ryzyka zakażenia grzybiczego, chociaż dobrze opi-sane jako takie, przy braku dostatecznej liczby badań okre-ślających stopień tego ryzyka wskazują jedynie na grupę pa-cjentów narażoną na zakażenie o etiologii grzybiczej. Nie-stety większość chorych leczonych w OIT spełnia kryteria zwiększonego ryzyka wystąpienia IZG, tak samo ich stwier-dzenie może nie ułatwić podjęcia decyzji o rozpoczęciu czę-sto bardzo kosztownej i mogącej wywierać działania nie-pożądane terapii. Z drugiej strony trzeba mieć na uwadze, że opóźnienie wdrożenia leku przeciwgrzybiczego o 12 go-dzin od stwierdzenia hipotensji u pacjentów z kandyde-mią dwukrotnie zwiększa ich śmiertelność [37]. W związ-ku z powyższym terapia empiryczna u chorych z ciężką sep-są i wstrząsem septycznym, u których nie uzyskano stabi-lizacji hemodynamicznej pomimo leczenia wstrząsu, a tak-że ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka IZG, powinna być rozszerzona o lek przeciwgrzybiczy. Wytyczne IDSA, ESC-MID, GSMS-PES i Europejskiego Konsensusu Ekspertów
zalecają leczenie empiryczne IZG przy pomocy leków prze-ciwgrzybiczych z grupy azoli, polienów i echinokandyn. We-dług tych wytycznych wybór leku przeciwgrzybiczego powi-nien zależeć przede wszystkim od stanu pacjenta, chorób to-warzyszących (np. niewydolności nerek), ekspozycji na leki przeciwgrzybicze w przeszłości i lokalnej sytuacji epidemio-logicznej (np. rozpowszechnienia szczepów Candida
nie-al-bicans) [38].
Poniżej dokonano krótkiej charakterystyki wymienio-nych grup leków, ze szczególnym uwzględnieniem ich spek-trum działania przeciwgrzybiczego oraz potencjalnych ko-rzyści i problemów związanych z koniecznością leczenia pa-cjenta w OIT.
Amfoterycyna B, lek przeciwgrzybiczy z grupy polienów, była do niedawana uznawana za „złoty standard” w lecze-niu ciężkich postaci IZG, głównie z powodu bardzo sze-rokiego spektrum przeciwgrzybiczego. Głównym ograni-czeniem w stosowaniu tego preparatu, zwłaszcza u pacjen-tów w stanie krytycznym, jest jego toksyczność. Niekorzyst-ny wpływ na układ wydalniczy, spowodowaNiekorzyst-ny uwalnianiem przez amfoterycynę B cytokin odpowiedzialnych za wazo-konstrykcję tętniczek nerkowych, manifestuje się najczęściej spadkiem klirensu kreatyniny i zaburzeniami elektrolitowy-mi [39]. Jednym ze sposobów na ograniczenie toksyczności amfoterycyny B jest używanie jej form koloidowych lub li-pidowych. Najmniejszą nefrotoksycznością, spośród lipido-wych postaci amfoterycyny B, wydaje się charakteryzować jej postać liposomalna, lecz nadal powinno się unikać stoso-wania tego leku u pacjentów z ryzykiem wystąpienia ostre-go uszkodzenia nerek i/lub przyjmujących inne preparaty o działaniu nefrotoksycznym [40].
Azole są bez wątpienia najczęściej stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi na całym świecie. Dzieje się tak dlatego, że są to leki powszechnie dostępne, relatywnie tanie i o ko-rzystnym profilu bezpieczeństwa. Najpoważniejszym dzia-łaniem niepożądanym, mogącym towarzyszyć ich stosowa-niu, jest przejściowe zwiększanie poziomu aminotransferaz, aczkolwiek istnieją doniesienia o indukowanym przez azo-le zapaazo-leniu wątroby [41]. Zdecydowanie najwięcej powi-kłań towarzyszy stosowaniu itrakonazolu; flukonazol uwa-żany jest za lek bardzo bezpieczny. Różnice pomiędzy azola-mi wynikają przede wszystkim z ich spektrum przeciwgrzy-biczego oraz z różnic w farmakokinetyce, a także zdolno-ści do wchodzenia w interakcje z innymi lekami. Leki prze-ciwgrzybicze z grupy azoli wchodzą w interakcje z innymi preparatami głównie poprzez zahamowanie ich metaboli-zmu zależnego od cytochromu P450 (CYP). Warto zauwa-żyć, że cechą charakterystyczną tej grupy leków jest hamo-wanie przynajmniej jednego z enzymów należących do CYP i tak np. flukonazol oraz worykonazol hamują aktywność CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, co w oczywisty sposób zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji z inny-mi preparatainny-mi [42]. Niektórzy przedstawiciele grupy azoli
mogą wpływać również na dystrybucję i eliminację innych leków poprzez hamujący wpływ na białka transportujące, czego przykładem jest aktywność itrakonazolu wobec gli-koproteiny-P [43]. Spektrum działania przeciwgrzybicze-go jest także specyficzne dla poszczególnych azoli. Fluko-nazol posiada aktywność przeciwko Candida spp. z wyłą-czeniem C. krusei, który posiada naturalną oporność na ten azol oraz C. glabrata. Worykonazol, itrakonazol i posako-nazol – oprócz działania na Candida spp. – wykazują tak-że aktywność przeciwko pleśniom z rodzaju Aspergillus. Ce-chą szczególną posakonazolu jest najszersze spektrum dzia-łania ze wszystkich leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, ponieważ obejmuje także Fusarium oraz Zygomycota [44]. Do niedawna ograniczeniem w zastosowaniu posakonazo-lu w warunkach OIT był fakt dostępności tego leku jedy-nie w formie zawiesiny do stosowania doustnego. Obecjedy-nie są już dostępne wyniki badania klinicznego, w którym oce-niano przeciwgrzybicze działanie posakonazolu podawane-go dożylnie, w związku z czym preparat ten niedłupodawane-go bę-dzie ogólnie dostępny, co bez wątpienia wpłynie na możli-wość jego szerszego zastosowania u pacjentów w stanie kry-tycznym [45].
Echinokandyny są nową grupą leków przeciwgrzybi-czych, które działają poprzez hamowanie aktywności synta-zy 1,3-β-D-glukanu, zaburzając w ten sposób budowę ścia-ny komórkowej grzyba. Ich spektrum aktywności obejmu-je drożdżaki z rodzaju Candida i pleśnie z rodzaju
Asper-gillus, a także Pneumocystis jitroveci (dawniej
klasyfikowa-ne jako Pklasyfikowa-neumocystis carini). Pomimo szerokiego spek-trum aktywności przeciwgrzybiczej echinokandyn, która jest zbliżone do amfoterycyny B, należy pamiętać o braku aktywności tej grupy leków przeciwko pleśniom innym niż
Aspergillus spp., a także Cryptococcus neoformans czy Zygo-mycota [10]. Wszystkie leki z tej grupy charakteryzuje
ko-rzystny, liniowy profil farmakokinetyczny, a różnice w ob-jętości dystrybucji i eliminacji nie wpływają istotnie na ich skuteczność. Warto podkreślić fakt, że metabolizm echino-kandyn nie zależy od CYP, w związku z czym ich potencjał do wchodzenia w interakcje z innymi preparatami jest nie-wielki. Niewielka liczba interakcji z innymi lekami może wystąpić podczas stosowania kaspofunginy i mykafunginy, natomiast w przypadku anidulafunginy nie został opisany żaden istotny klinicznie przypadek wystąpienia interakcji. Dodatkową zaletą tej grupy preparatów – zwłaszcza w od-niesieniu do pacjentów w stanie krytycznym – jest bez wąt-pienia bardzo niewielkie ryzyko wystąwąt-pienia działań niepo-żądanych. Prawdopodobnie jedynym potencjalnie niebez-piecznym powikłaniem, towarzyszącym terapii przy pomo-cy niektórych echinokandyn, może być ostra niewydolność lewej komory serca, lecz do tej pory opisano tylko trzy ta-kie przypadki na całym świecie [46]. Konieczność dostoso-wania dawki preparatu w trakcie terapii dotyczy pacjentów leczonych przy pomocy kaspofunginy, u których występuje
ostra niewydolność wątroby, a także u chorych stosujących mykafunginę, u których stwierdza się podwyższony poziom bilirubiny [47].
PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
W OIT
Kontrowersje wokół profilaktyki przeciwgrzybiczej w od-działach intensywnej terapii nadal nasuwają wiele pytań do-tyczących wskazań i przeciwwskazań do takiego sposobu za-pobiegania bądź zmniejszania ryzyka wystąpienia IZG. De-cyzja o wdrożeniu profilaktycznego leczenia przeciwgrzy-biczego musi być zawsze podjęta w oparciu o stan klinicz-ny pacjenta, obecność czynników ryzyka IZG oraz rokowa-nie. Dane z literatury wskazują, że u około 7,5% chorych le-czonych w OIT stosowana jest profilaktyka przeciwgrzybi-cza, co stanowi bardzo znaczny odsetek pacjentów [48]. Na-leży bezsprzecznie unikać sytuacji, w której chorzy są na-rażani na niepotrzebną ekspozycję na leki przeciwgrzybi-cze, ponieważ jest to związane z ryzykiem wystąpienia re-akcji niepożądanych, interre-akcji między preparatami, zwięk-szeniem kosztów, a także zmianą flory grzybiczej w kierun-ku szczepów opornych [49]. Należy także pamiętać, że uży-cie leku przeciwgrzybiczego w celu profilaktyki powinno eli-minować jego zastosowanie w momencie rozwoju IZG [10]. Wydaje się więc, że rutynowe stosowanie profilaktyki prze-ciwgrzybiczej u pacjentów leczonych w OIT jest niewska-zane [50].
Odpowiedzi na pytania czy, kiedy i u kogo należało-by wdrożyć profilaktykę przeciwgrzybiczą nie jest ani pro-ste, ani jednoznaczne, pomimo dostępności wyników wie-lu badań klinicznych i metaanaliz [51]. Jednym z proble-mów może być wybór rodzaju postępowania terapeutycz-nego, tzn. czy ma to być profilaktyka ciągła, przerywana, czy też stosowana tylko w okresie zwiększonego ryzyka. Kolej-ne kontrowersje budzi wybór pacjentów tzw. podwyższoKolej-ne- podwyższone-go ryzyka, w przypadku których takie postępowanie mogło-by przynieść korzyści w postaci zmniejszonej chorobowości i śmiertelności. Wśród chorych OIT o podwyższonym ryzy-ku występowania zakażeń grzybiczych, wymienia się osoby po dużych zabiegach chirurgicznych, zwłaszcza z przerwa-niem ciągłości przewodu pokarmowego i koniecznością re-operacji, z rozpoznanym ostrym zapaleniem trzustki, a tak-że w okresie immunosupresji lub leczenia steroidami. In-nym, równie istotnym czynnikiem sprzyjającym wystąpie-niu IZG, jest przewidywany czas pobytu w OIT przekracza-jący trzy dni, zwłaszcza gdy w tym samym czasie konieczna jest wentylacja mechaniczna, cewnikowanie dużych naczyń, całkowite żywienie pozajelitowe czy też techniki pozaustro-jowego oczyszczania krwi [8, 52]. Wśród mniej ważnych czynników ryzyka wymienia się także selektywną dekonta-minację przewodu pokarmowego (ang. selective digestive
decontamination – SDD), choć kontrowersji i sprzecznych opinii dotyczących skuteczności samej tej metody stwierdza się jeszcze więcej. Jeszcze innym czynnikiem, który może wpłynąć na wybór postępowania w profilaktyce inwazyjne-go zakażenia grzybiczeinwazyjne-go, jest określenie ryzyka występowa-nia inwazyjnej aspergilozy, przy czym problem ten dotyczy przede wszystkim chorych leczonych w oddziałach hemato-onkologicznych oraz chorych po transplantacjach [53].
Aktualnie jedynie wytyczne IDSA oraz ESCMID zaleca-ją stosowanie profilaktyki zakażeń o etiologii Candida spp. u chorych w stanie krytycznym. Profilaktyka powinna być prowadzona przy użyciu flukonazolu w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych, natomiast u dzieci od 8 do 12 mg/kg masy ciała, także w jednorazowej dawce. W wytycznych IDSA zalecenie to dotyczy chorych z gru-py podwyższonego ryzyka, leczonych w oddziałach z czę-stym występowaniem IZG o etiologii Candida spp. (zale-cenie umiarkowanie silne – BI). W przypadku wytycznych ESCMID silne zalecenie zachęcające do takiego postępo-wanie jest ograniczone do populacji pacjentów OIT po za-biegach chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej, powikła-nych nieszczelnością zespoleń lub perforacją przewodu po-karmowego (zalecenie umiarkowanie silne – BI). Omawia-ne wytyczOmawia-ne dopuszczają także użycie kaspofunginy w ana-logicznym celu, jednak wtedy siła zalecenia jest słabsza (CII) [8]. Pozostałe wskazania do wdrożenia profilaktyki IZG według ESCMID obejmują chorych leczonych w OIT powyżej 72 godzin, wentylowanych mechanicznie dłużej niż 48 godzin, z możliwością zastosowania flukonazolu (siła za-lecenia bardzo słaba – CI) lub kaspofunginy przy stwierdze-niu dodatkowo przynajmniej jednego czynnika ryzyka: cen-tralnego cewnika naczyniowego, antybiotykoterapii, żywie-nia pozajelitowego, dializy, ostrego zapależywie-nia trzustki, du-żego zabiegu chirurgicznego lub immunosupresji (siła za-lecenia bardzo słaba – CII). Z powodu braku wystarczają-cej liczby badań w tej populacji chorych rola posakonazo-lu w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pa-cjentów OIT pozostaje niewyjaśniona. Obecnie najwięcej danych pochodzi z badań prowadzonych w oddziałach he-matoonkolgicznych, gdzie lek ten wykazał się większą sku-tecznością niż m.in. flukonazol i itrakonazol [54]. W związ-ku z powyższym posakonazol jest obecnie szeroko stosowa-ny w profilaktyce IZG u pacjentów z ostrymi białaczkami i zespołami mielodyspalstycznymi, co spowodowało obni-żenie chorobowości i zużycia najdroższych leków przeciw-grzybicznych, skróciło czas hospitalizacji oraz zmniejszyło częstość przyjęcia do OIT [55].
Z przedstawionych danych wynika, że stosowanie pro-filaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów leczonych w wa-runkach OIT nadal pozostaje problematyczne. Wybór leku przeciwgrzybiczego musi przede wszystkim uwzględniać lo-kalną epidemiologię i profil chorych. W oddziale intensyw-nej terapii, w którym znaczny odsetek infekcji grzybiczych
wywołują drożdżaki z rodzaju Candida nie-albicans lub ple-śnie, czy też Zygomycota, powinno rozważyć się całkowite zaniechanie stosowania flukonazolu. Zastąpienie go now-szymi generacjami azoli lub echinokandynami w celu profi-laktyki IZG powinno zwiększyć jej skuteczność oraz zmniej-szyć selekcję szczepów opornych.
LECZENIE INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH
Wytyczne IDSA z 2009 roku wskazują na echinokandy-ny jako leki pierwszego rzutu u chorych z podejrzeniem IZG w stanie umiarkowanie ciężkim i ciężkim (z neutrope-nią lub bez) oraz u wszystkich pacjentów z uprzed(z neutrope-nią eks-pozycją na którykolwiek lek przeciwgrzybiczy z grupy azo-li, ze szczególnym uwzględnieniem flukonazolu [10]. Głów-nymi przesłankami do wstrzymania się przed stosowaniem flukonazolu wydaje się być ryzyko wystąpienia zakażenia drobnoustrojami z gatunku C. glabrata lub C. krusei. We-dług autorów wymienionych wytycznych użycie tego prepa-ratu jest dopuszczalne u pacjentów nie będących w stanie zagrożenia życia, jednak definicja stanu w jakim znajduje się chory jest bardzo nieprecyzyjna. Wydaje się więc, że każ-dy pacjent leczony w OIT, a więc a priori z niewydolnością wielonarządową i niestabilnością hemodynamiczną, powi-nien być zakwalifikowany do grupy wysokiego ryzyka IZG i otrzymać adekwatny lek przeciwgrzybiczy, czyli w tym przypadku echinokandynę [56]. Wytyczne ESCMID właści-wie wykluczają możliwość zastosowania flukonazolu w le-czeniu kandydemii i/lub IZG, ponieważ preparat ten otrzy-mał bardzo słabą rekomendację (CI), podczas gdy echino-kandyny – bardzo silną (AI). Warto podkreślić, że w zale-ceniach tych nie uwzględnia się stanu pacjenta w podejmo-waniu decyzji terapeutycznej, w związku z czym flukonazol nie jest wskazany nawet w stanach bezpośrednio niezagra-żających życiu [57]. Wytyczne GSMS-PES zalecają używanie echinokandyn lub liposomalnej amfoterycyny B u wszyst-kich chorych w stanie krytycznym. Flukonazol jest zaleca-ny wyłącznie u pacjentów stabilzaleca-nych, przy czym autorzy za-strzegają, że lek ten nie powinien być stosowany u osób, któ-re otrzymywały profilaktykę przy użyciu azoli oraz w przy-padku podejrzenia infekcji o etiologii Candida glabrata lub
Candida krusei [11].
Wytyczne IDSA, ESCMID, GSMS-PES oraz Europej-skiego Konsensusu Ekspertów dotyczące leczenia inwazyj-nej kandydozy u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym są wyjątkowo zgodne co do kwestii wyboru leku przeciw-grzybiczego. W zaleceniach polecono używanie echinokan-dyn jako leków pierwszego rzutu, natomiast jako leków dru-giego rzutu – liposomalnych postaci amfoterycyny B lub worykonazolu. Należy podkreślić jeszcze raz fakt, że wy-tyczne te dotyczą praktycznie tylko i wyłącznie zakażeń
krwi drożdżakami z rodzaju Candida spp. (kandydemii), które są najczęstszą manifestacją IZG u pacjentów w stanie krytycznym. Różnią się one przede wszystkim definicją sta-nu klinicznego chorego oraz stosunkiem do zasadności sto-sowania flukonazolu w warunkach OIT. Oparte są na da-nych z badań kliniczda-nych, w których wielokrotnie wykazano przewagę echinokandyn w porównaniu do azoli (głównie flukonazolu) i różnych form amfoterycyny B. Flukonazol okazał się mniej skuteczny od anidulafunginy u pacjentów z kandydemią zarówno pod względem klinicznym, jak i mi-krobiologicznym. Co ciekawe, największe różnice na ko-rzyść echinokandyn stwierdzono w grupie chorych po roz-ległych zabiegach chirurgicznych, z niewydolnością nerek, wątroby i w starszym wieku [58]. Korzystny profil farmako-kinetyczny anidulafunginy (eliminacja na drodze enzyma-tycznej degradacji) jest bez wątpienia bardzo istotny w le-czeniu pacjentów w stanie krytycznym, uwzględniając bar-dzo zmienną farmakokinetykę leków przeciwdrobnoustro-jowych w tej grupie. Zjawisko to jest związane ze zwięk-szeniem objętości dystrybucji oraz zaburzeń klirensu, któ-re wynikają z jednej strony ze stanu septycznego i niewy-dolności wielonarządowej, a z drugiej – ze stosowania pły-noterapii, żywienia pozajelitowego i technik pozaustrojowe-go oczyszczania krwi (CVVH, CVVHD, dializa) oraz oksy-genacji (ECMO) [59]. Dane z piśmiennictwa wskazują jed-nak, że farmakokinetyka np. kaspofunginy u pacjentów le-czonych w oddziałach intensywnej terapii nie różni się istot-nie od stwierdzanej u zdrowych ochotników w trakcie ba-dań rejestracyjnych. Wykazano także dobrą tolerancję tego leku u chorych OIT i stwierdzono, że stosowanie zwięk-szonych dawek kaspofunginy u pacjentów w stanie kry-tycznym nie jest wskazane [60]. Bezpośrednie porównanie skuteczności dwóch echinokandyn: kaspofunginy i myka-funginy u chorych z kandydemią i/lub IZG wykazało brak istotnych różnic w wynikach leczenia zarówno pod wzglę-dem klinicznym, jak i mikrobiologicznym [61]. Wydaje się więc, że skuteczność echinokandyn w leczeniu kandydemii i/lub IZG w populacji pacjentów OIT nie różni się istotnie, w związku z czym dostępne wytyczne dotyczą echinokan-dyn jako grupy leków, a nie poszczególnych preparatów. Do-stępne są także w piśmiennictwie dane dotyczące porówna-nia skuteczności echinokandyn z preparatami amfoterycy-ny B. Wynika z nich, że skuteczność obydwu grup prepara-tów przeciwgrzybiczych jest porównywalna, przy czym róż-nicą na korzyść echinokandyn jest zdecydowanie lepsza to-lerancja leczenia. U pacjentów przyjmujących tę grupę le-ków stwierdzono mniej reakcji niepożądanych towarzyszą-cych infuzji oraz niższą częstość i mniejsze nasilenie wystę-powania zaburzeń funkcji nerek w porównaniu do prepara-tów amfoterycyny B [62, 63].
Podczas planowania leczenia empirycznego IZG nie należy zapominać o patogenach występujących rzadziej, ale stanowiących coraz częściej problem diagnostyczny
i terapeutyczny u pacjentów OIT, czyli o pleśniach z rodza-ju Aspergillus [64]. Trzeba podkreślić fakt, że w omawianych w niniejszej pracy wytycznych i zaleceniach brak jest infor-macji dotyczących tej postaci IZG, ponieważ do niedawna uważano ją za problem dotyczący wyłącznie chorych hema-toonkologicznych. Wytyczne IDSA z 2008 roku dotyczą wy-łącznie leczenia aspergilozy u chorych z ciężkimi zaburze-niami odporności, np. po allogenicznym przeszczepie szpi-ku kostnego czy z zakażeniem wirusem HIV [53]. Zgod-nie z przedstawionymi wytycznymi, zalecanym postępo-waniem w przypadku konieczności empirycznego leczenia inwazyjnej aspergilozy jest stosowanie lipidowych posta-ci amfoterycyny B, kaspofunginy, worykonazolu i itrakona-zolu. Worykonazol jest preparatem z wyboru przy potwier-dzonej aspergilozie płucnej, ponieważ w randomizowanym badaniu porównawczym wykazał się wyższą skutecznością od amfoterycyny B [65]. Kaspofungina natomiast może być z powodzeniem stosowana w przypadku rozpoznanej IZG o etiologii Aspergillus spp. w przypadkach, kiedy leczenie przy pomocy worykonazolu i/lub amfoterycyny B jest nie-skuteczne bądź źle tolerowane [66]. Warto w tym miejscu podkreślić fakt, że pozostałe echinokandyny, pomimo ak-tywności bójczej przeciwko Aspergillus spp. in vitro, nie zo-stały zatwierdzone do leczenia inwazyjnej aspergilozy.
DEESKALACJA I ZAKOŃCZENIE LECZENIA
PRZECIWGRZYBICZEGO
Większość ekspertów stoi na stanowisku, że czas trwa-nia leczetrwa-nia przeciwgrzybiczego powinien trwać przynaj-mniej 14 dni od otrzymania pierwszego ujemnego wyni-ku posiewu krwi. Z oczywistych przyczyn to zalecenie do-tyczy potwierdzonych przypadków IZG, bez obecności rop-ni i cech rozsianej grzybicy układowej. Kluczowym aspek-tem jest także fakt uzyskania pozytywnej reakcji na zastoso-wane leczenie [67]. Wydaje się, że dużym postępem w mo-nitorowaniu efektywności zastosowanego leczenia bę-dzie możliwość zastosowania w tym celu pomiarów pozio-mu 1,3-β-D-glukanu, którego spadek może być pomocny w podjęciu decyzji o deeskalacji lub zakończeniu leczenia przeciwgrzybiczego [31]. Dodatkowo w większości wytycz-nych zaleca się usunięcie centralwytycz-nych cewników donaczy-niowych oraz przeprowadzenie badania oftalmoskopowego w celu zwiększenia bezpieczeństwa pacjenta, u którego pla-nowane jest zakończenie terapii [68].
W wytycznych IDSA zaleca się, aby decyzja o deeskala-cji leczenia przeciwgrzybicznego – tzn. zamiana echinokan-dyn lub preparatów lipidowych amfoterycyny B na doust-ne leki z grupy azoli (flukonazol lub worykonazol) – była podjęta podjęta stosunkowo wcześnie od rozpoczęcia tera-pii empirycznej (3.–5. dzień), pod warunkiem, że pacjent jest w stanie stabilnym i istnieje duże prawdopodobieństwo
wrażliwości danego szczepu Candida spp. na leki z gru-py azoli. Wytyczne GSMS-PES są zgodne z wytycznymi IDSA w kwestii deeskalacji, ponieważ zalecają jej rozważe-nie w cztery dni od rozpoczęcia terapii empirycznej, z za-strzeżeniem, że stan chorego się ustabilizował, posiewy krwi są ujemne, a drożdżaki wrażliwe na flukonazol. W przypad-ku wytycznych ESCMID zalecane postępowanie jest bar-dziej zachowawcze, ponieważ deeskalacja jest dopuszcza-na dopiero po dziesięciu dniach trwania terapii empirycz-nej i polega najpierw na zamianie echinokandyny lub lipido-wych preparatów amfoterycyny B na dożylną postać fluko-nazolu, a później na włączeniu terapii doustnej [58].
PODSUMOWANIE
Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów w stanie kry-tycznym leczonych w oddziałach intensywnej terapii nadal stanowią bardzo poważny problem diagnostyczny i terapeu-tyczny. Wiedza o potencjalnych czynnikach ryzyka, znajo-mość lokalnej epidemiologii, dostępność do nowoczesnych leków oraz umiejętność korzystania z wytycznych wiodą-cych towarzystw naukowych mają pierwszorzędne znacze-nie w walce o przeżycie chorych. U pacjentów w staznacze-nie kry-tycznym, niestabilnych hemodynamicznie, u których stwier-dza się istotne czynniki ryzyka IZG, należy rozpocząć lecze-nie od echinokandyn z powodu ich największej skuteczno-ści, minimalnej toksyczności i najszerszego spektrum prze-ciwgrzybiczego. Należy pamiętać także o możliwości wyko-rzystania azoli nowej generacji, których szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego może stanowić bardzo cenne wsparcie w leczeniu IZG o etiologii innej niż drożdżaki z ro-dzaju Candida czy pleśnie z roz ro-dzaju Aspergillus.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133– 163.
2. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ et al. Epidemiology and outcomes of candi-demia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy allian-ce registry. Clin Infect Dis 2009;48(12):1695– 1703.
3. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ et al. Prospective surveillance for invasi-ve fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001– 2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010;50(8):1091– 1100.
4. Vincent JL, Rello J, Marshall J et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323– 2329. 5. Playford EG, Nimmo GR, Tilse M, Sorrell TC. Increasing incidence of Candida-emia: long-term epidemiological trends, Queensland, Australia, 1999– 2008. J Hosp Infect 2010;76(1):46– 51.
6. Mikulska M, Bassetti M, Ratto S, Visco li C. Invasive candidiasis in non-hemato-logical patients. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011007. 7. Tyczkowska-Sieroń E, Bartoszko-Tyczkowska A, Gaszyński W. Fungal
infec-tions in patients of an intensive care unit analyzed on the example of the Lodz Medical University Hospital No 1 in the period of 2002– 2012. Med Dosw Mikrobiol 2014;66(1):29– 36.
and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
9. Kullberg BJ, Verweij PE, Akova M et al. European expert opinion on the management of invasive candidiasis in adults. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 5):S1– S12.
10. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.
11. Ruhnke, M, Rickerts V, Cornely O et al. Diagnosis and therapy of
Candi-da infections: joint recommenCandi-dations of the German Speaking
Mycolo-gical Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy. Mycoses 2011;54(4):279– 310.
12. Leon C, Alvarez-Lerma F, Ruiz-Santana S et al. Fungal colonization and/or in-fection in non-neutropenic critically ill patients: results of the EPCAN obse-rvational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28(3):233– 242. 13. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB.
Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24.179 ca-ses from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39(3):309– 317.
14. Pfaller M, Neofytos D, Diekema D et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in 3648 patients: data from the prospective antifungal the-rapy (PATH Alliance®) registry, 2004– 2008. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;74(4):323– 331.
15. Gołaś M, Netsvyetayeva I, Sikora M, Piskorska K, Sulik-Tyszka B, Swoboda-Ko-peć E. Trends in antifungal susceptibility of Candida species – one year ob-servation. Pol J Microbiol 2014;63(2):217– 222.
16. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in critically ill patients without ma-lignancy. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(6):621– 625.
17. Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, van Wijngaerden E. Invasive aspergillo-sis in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2007;45(2):205– 216.
18. Neblett Fanfair R, Benedict K, Bos J et al. Necrotizing cutaneous mu-cormycosis after a tornado in Joplin, Missouri, in 2011. N Engl J Med 2012;367(23):2214– 2225.
19. Warkentien T, Rodriguez C, Lloyd B et al. Invasive mold infections following combat-related injuries. Clin Infect Dis 2012;55(11):1441– 1449.
20. Glöckner A, Cornely OA. Invasive candidiasis in non-neutropenic adults: guideline-based management in the intensive care unit. Anaesthesist 2013;62(12):1003– 1009.
21. Arendrup MC, Bruun B, Christensen JJ et al. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009). J Clin Microbiol 2011;49(1):325– 334.
22. Calandra T, Bille J, Schneider R, Mosimann F, Francioli P. Clinical signifi-cance of Candida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet 1989;2(8677):1437– 1440.
23. Dupont H, Paugam-Burtz C, Muller-Serieys C et al. Predictive factors of mor-tality due to polymicrobial peritonitis with Candida isolation in peritoneal fluid in critically ill patients. Arch Surg 2002;137(12):1341– 1346.
24. Ostrosky-Zeichner L, Sable C, Sobel J et al. Multicenter retrospective deve-lopment and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasi-ve candidiasis in the intensiinvasi-ve care setting. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(4):271– 276.
25. Montravers P, Dupont H, Gauzit R et al. Candida as a risk factor for mortality in peritonitis. Crit Care Med 2006;34(3):646– 652.
26. Marriott DJ, Playford EG, Chen S et al. Determinants of mortality in non-neu-tropenic ICU patients with Candidaemia. Crit Care 2009;13(4):R115. 27. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed
to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012;54(12):1739– 1746.
28. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Visc oli C; Third European Conference on Infections in Leukemia Group. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recom-mendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care 2010;14(6):R222.
29. Kedzierska A, Kochan P, Pietrzyk A, Kedzierska J. Current status of fungal cell wall components in the immunodiagnostics of invasive fungal infections in humans: galactomannan, mannan and (1,3)-beta-D-glucan antigens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(11):755– 766.
30. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cutoff development, and perfor-mance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004;39(2):199– 205.
gnosis of blood culture-negative intraabdominal candidiasis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(9):1100– 1109.
32. Bassetti M, Marchetti M, Chakrabarti A et al. A research agenda on the mana-gement of intra-abdominal candidiasis: results from a consensus of multina-tional experts. Intensive Care Med 2013;39(12):2092– 2106.
33. Bennett J. Is real-time polymerase chain reaction ready for real use in detec-ting candidemia? Clin Infect Dis 2008;46(6):897– 898.
34. Manolakaki D, Velmahos G, Kourkoumpetis T et al. Candida infection and co-lonization among trauma patients. Virulence 2010;1(5):367– 375.
35. de Ruiter J, Weel J, Manusama E, Kingma WP, van der Voort PH. The epidemio-logy of intra-abdominal flora in critically ill patients with secondary and ter-tiary abdominal sepsis. Infection 2009;37(6):522– 527.
36. Zilberberg MD, Kollef MH, Arnold H et al. Inappropriate empiric antifungal therapy for candidemia in the ICU and hospital resource utilization: a retro-spective cohort study. BMC Infect Dis 2010;10:150.
37. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of
Candi-da bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:
a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640– 3645.
38. Spanakis EK, Aperis G, Mylonakis E. New agents for the treatment of fun-gal infections: clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect Dis 2006;43(8):1060– 1068.
39. Bekersky I, Fielding RM, Dressler DE, Lee JW, Buell DN, Walsh TJ. Pharmaco-kinetics, excretion, and mass balance of liposomal amphotericin B (AmBiso-me) and amphotericin B deoxycholate in humans. Antimicrob Agents Che-mother 2002;46(3):828– 833.
40. Adler-Moore JP, Proffitt RT. Amphotericin B lipid preparations: what are the differences? Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 4):S25– S36.
41. Crerar-Gilbert A, Boots R, Fraenkel D, MacDonald GA. Survival following ful-minant hepatic failure from fluconazole induced hepatitis. Anaesth Intensi-ve Care 1999;27(6):650– 652.
42. Niwa T, Shiraga T, Takagi A. Effect of antifungal drugson cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biol Pharm Bull 2005;28(9):1805– 1808.
43. Krieter P, Flannery B, Musick T, Gohdes M, Martinho M, Courtney R. Dispo-sition of posaconazole following single-dose oral administration in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(9):3543– 3451.
44. Greenberg RN, Mullane K, van Burik JA et al. Posaconazole as salvage the-rapy for zygomycosis. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(1):126– 133. 45. Maertens J, Cornely OA, Ullmann AJ et al. Phase 1B study of the
phar-macokinetics and safety of posaconazole intravenous solution in pa-tients at risk for invasive fungal disease. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(7):3610– 3617.
46. Stover KR, Farley JM, Kyle PB, Cleary JD. Cardiac toxicity of some echinocan-din antifungals. Expert Opin Drug Saf 2014;13(1):5– 14.
47. Muraki Y, Iwamoto T, Kagawa Y et al. The impact of total bilirubin on plasma micafungin levels in living-donor liver transplantation recipients with severe liver dysfunction. Biol Pharm Bull 2009;32(4):750– 754.
48. Azoulay E, Dupont H, Tabah A et al. Systemic antifungal therapy in critically ill patients without invasive fungal infection. Crit Care Med 2012;40(3):813– 822. 49. Ostrosky-Zeichner L. Candida glabrata and FKS mutations: witnessing
the emergence of the true multidrug-resistant Candida. Clin Infect Dis 2013;56(12):1733– 1734.
50. Bow E, Evans G, Fuller J et al. Canadian clinical practice guidelines for invasive candidiasis in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2010;21(4):e122– e150. 51. Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing
fungal infections in non-neutropenic critically ill patients. Cochrane Databa-se Syst Rev 2006;1:CD004920.
52. Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Prophylaxis, empirical and preemptive treat-ment of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010;16(5):470– 474. 53. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical
practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327– 360.
54. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazo-le or itraconazofluconazo-le prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356(4):348– 359.
55. Heimann SM, Cornely OA, Vehreschild MJ et al. Treatment cost development of patients undergoing remission induction chemotherapy: a pharmacoeco-nomic analysis before and after introduction of posaconazole prophylaxis. Mycoses 2014;57(2):90– 97.
56. Glöckner A, Karthaus M. Current aspects of invasive candidiasis and aspergil-losis in adult intensive care patients. Mycoses 2011;54(5):420– 433.
a critique of the guidelines. Int J Antimicrob Agents 2013;42(4):294– 300. 58. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al. Anidulafungin versus fluconazole for
invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356(24):2472– 2482.
59. Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Clinical implications of antibiotic pharmacoki-netic principles in the critically ill. Intensive Care Med 2013;39(12):2070– 2082. 60. Muilwijk EW, Schouten JA, van Leeuwen HJ et al. Pharmacokinetics of
caspo-fungin in ICU patients. J Antimicrob Chemother 2014;19.
61. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF et al. Micafungin versus caspofungin for tre-atment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45(7):883– 893.
62. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and am-photericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347(25):2020– 2029. 63. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. Micafungin versus liposomal
amphotericin B for Candidaemia and invasive candidosis: a phase III rando-mised double-blind trial. Lancet 2007;369(9572):1519– 1527.
aspergillosis in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis 2014;27(2):174– 183. 65. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus am-photericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408– 415.
66. Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al. Efficacy and safety of caspofungin for tre-atment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of co-nventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39(11):1563– 1571. 67. Leon C, Ostrosky-Zeichner L, Schuster M. What’s new in the clinical and
dia-gnostic management of invasive candidiasis in critically ill patients. Intensive Care Med 2014;40(6):808– 819.
68. Andes DR, Safdar N, Baddley JW et al. Impact of treatment strategy on out-comes in patients with candidemia and other forms of invasive candidia-sis: a patient level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54:1110– 1122.
