Mesalazyna – złoty standard w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

(1)

PRACA POGLĄDOWA

MESALAZYNA – ZŁOTY STANDARD W TERAPII

WRZODZIEJĄCEGO ZAPALENIA JELITA GRUBEGO

MESALAZINE – GOLD STANDARD IN THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS

✎

ARIEL LIEBERT1, 2_{, MARIA KŁOPOCKA}1, 2

1 Katedra Gastroenterologii i Zaburzeń Odżywiania Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy,

2 Szpital Uniwersytecki nr 2 im dr Jana Biziela w Bydgoszczy

STRESZCZENIE:

Mesalazyna to lek wskazany do stosowania w celu indukcji oraz podtrzymania remisji u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o przebiegu ła-godnym do umiarkowanego. Występuje w wielu postaciach farmaceutycznych umożliwiających optymalizację prowadzonych terapii. W większości przypadków jest dobrze tolerowana, a występujące działania niepożądane nie są niebezpiecz-ne dla życia lub zdrowia pacjenta. Istotniebezpiecz-ne jest jednak stosowanie się pacjenta do zaleceń dotyczących dawkowania i badań kontrolnych. Mesalazyna ma również zastosowanie jako leczenie chemoprewencyjne w chorobach zapalnych jelit oraz w chorobie Leśniowskiego-Crohna jako profilaktyka nawrotu po leczeniu opera-cyjnym jelita cienkiego.

SŁOWA KLUCZOWE: mesalazyna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chemoprewencja

ABSTRACT:

Mesalazine is a drug indicated for the induction of remission in patients with ac-tive, mild to moderate ulcerative colitis, and for the maintenance of remission of ulcerative colitis. It occurs in many pharmaceutical forms allowing for the optimi-zation of conducted therapies. In most cases, it is well tolerated and the occurring side effects are not dangerous to the patient’s life or health. It is important, ho-wever, that the patient adheres to the recommended dosage and recommended control tests. Mesalazine is also used as a chemopreventive treatment in inflam-matory bowel diseases and in Crohn’s disease as prophylaxis of relapse after surgery of the small intestine.

KEY WORDS: mesalazine, ulcerative colitis, chemoprevention

m

Ariel Liebert

Szpital Uniwersytecki nr 2 im dr Jana Biziela w Bydgoszczy,

ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz ariell1987@wp.pl

Wpłynęło: 16.03.2019 Zaakceptowano: 15.04.2019 Opublikowano on-line: 10.05.2019 Cytowanie: Liebert A, Kłopocka M. Mesala-zyna – złoty standard w terapii wrzodzieją-cego zapalenia jelita grubego.

Zakażenia XXI wieku 2019;2(2):81–84.

 10.31350/zakazenia/2019/2/Z2019010

Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2019. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.

81

ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2019;2(2)

Plik pobrano ze strony czaspisma w domenie www.mavipuro.pl na użytek własny. Nie może być powielany i rozpowszechniany w jakiejkolwiek formie.

Downloaded from www.mavipuro.pl for personal use.

(2)

82

MECHANIZM DZIAŁANIA

MESALAZYNY

Mesalazyna (mesalamina, kwas 5-aminosalicylowy – 5-ASA) to lek wskazany do stosowania w celu indukcji oraz pod-trzymania remisji u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ang. ulcerative co litis – WZJG) o przebie-gu łagodnym do umiarkowanego. Kolejny preparat kwasu 5-aminosalicylowego wykorzystywany w tym wskazaniu to sulfasalazyna, używana od połowy ubiegłego wieku tak-że do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów [1, 2]. Jest to prolek będący połączeniem 5-ASA i sulfapirydyny. Szacuje się jednak, że około 20–30% pacjentów wykazu-je objawy nietolerancji tego preparatu. Według obecnego stanu wiedzy to właśnie mesalazyna jest uznawana za je-dyny aktywny jego metabolit, salazopirydyna natomiast jest odpowiedzialna za większość obserwowanych działań niepożądanych [2–4].

Mechanizm działania 5-ASA nie został jeszcze całkowi-cie wyjaśniony. Pod względem strukturalnym mesalazyna często jest zaliczana do grupy niesteroidowych leków prze-ciwzapalnych. Najprawdopodobniej obserwowany efekt jest wynikiem kilku równolegle zachodzących procesów. Wyda-je się, że decydującą rolę odgrywa miejscowe działanie leku bezpośrednio na komórki błony śluzowej jelita grubego, co prowadzi do zahamowania reakcji indukujących prze-wlekłe zapalenie. Właściwości przeciwzapalne mesalazyna zawdzięcza prawdopodobnie zdolności hamowania syntezy prostaglandyn i leukotrienów, odpowiednio przez blokowa-nie szlaków cyklooksygenazy i lipooksygenazy [3, 5, 6]. Wy-kazano również, że stanowi ona ligand, a tym samym oddzia-łuje agonistycznie na typ γ receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisomeproliferator--activated receptor – PPAR). Gen PPAR-γ ulega ekspresji w licznych tkankach i narządach, m.in. także w komórkach układu odpornościowego oraz błony śluzowej okrężnicy. Oprócz sugerowanego bezpośredniego wpływu na funkcjo-nowanie układu immunologicznego reguluje on także proli-ferację, różnicowanie i apoptozę komórek, tym samym mo-duluje przebieg procesu zapalnego [5, 7]. Mesalazynę cechuje również zdolność hamowania aktywacji czynnika jądrowe-go kappa B (ang. nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NFκB), będącego czynnikiem trans-krypcyjnym dla cytokin prozapalnych [8–10]. Oprócz ha-mowania syntezy i uwalniania wspomnianych cytokin nie bez znaczenia wydają się właściwości antyoksydacyjne 5-ASA. W literaturze są dostępne doniesienia podkreślające udział reaktywnych form tlenu w zapoczątkowaniu i nasi-leniu istniejących reakcji zapalnych. „Zmiatanie” wolnych rodników tlenowych, a dzięki temu redukcja wpływu stresu oksydacyjnego na komórki, może być dodatkowym mecha-nizmem wspomagającym przeciwzapalne działanie opisy-wanego preparatu [6, 11, 12].

PREPARATY MESALAZYNY

Z UWZGLĘDNIENIEM DROGI PODANIA

I POSTACI LEKU

Mesalazyna jest lekiem działającym miejscowo przez bezpośredni wpływ na komórki. O efektywności terapii decyduje więc w dużej mierze stężenie substancji w danym odcinku jelita grubego [2, 6]. Brak stabilności tego związku oraz jego metabolizm w pozostałych odcinkach przewodu pokarmowego przez długi czas ograniczał wykorzystanie go w leczeniu WZJG. Obecnie, dzięki rozwojowi technologii postaci leku, dysponujemy wieloma preparatami różniący-mi się zarówno drogą podania, jak i postacią leku, co umoż-liwia optymalizację prowadzonej farmakoterapii [3, 13].

W formach doustnych mesalazyna może być syntetyzo-wana jako prolek będący połączeniem cząsteczki leku z czą-steczką transportera lub też bezpośrednim połączeniem dwóch cząsteczek mesalazyny. Pierwszy z przytoczonych sposobów został zastosowany do produkcji wspomnianej wcześniej sulfasalazyny (substancją transportującą jest sul-fapirydyna) oraz niedostępnego w naszym kraju balsalazy-du disodowego (wykorzystano 4-aminobenzylo-β-alaninę), natomiast drugi dotyczy również niedostępnej w Polsce ol-salazyny sodowej. Obecne w powyższych substancjach wią-zanie dwuazowe zapobiega wchłanianiu się leku w górnym odcinku przewodu pokarmowego oraz w jelicie cienkim. Preparat w formie niezmienionej dostaje się do okrężnicy, gdzie azoreduktaza syntetyzowana przez bakterie rozszcze-pia wiązania dwuazowe i uwalnia mesalazynę [2, 3, 8].

Opracowano również szereg form w postaci tabletek dojelitowych o działaniu opóźnionym i zależnym od pH środowiska. Otoczka takiego leku składa się ze specjalnych żywic przeznaczonych do uwalniania mesalazyny tylko w wyznaczonym zakresie pH, to zapobiega przedwczesne-mu rozpadowi w kwasowym środowisku żołądka i proksy-malnym odcinku jelita cienkiego. W celu uzyskania takiego efektu wykorzystuje się Eudragit L i Eudragit S. Powłoka za-wierająca formę L rozpuszcza się przy pH≥6, uwalniając lek w środkowej i dystalnej części jelita krętego oraz w okrężni-cy. Natomiast Eudragit S rozpada się przy pH≥7, co umoż-liwia kontrolowane uwalnianie leku w końcowym odcinku jelita krętego i okrężnicy [2, 3, 14]. Jednak z tym sposobem dystrybucji wiążą się pewne problemy. Samo pH przewodu pokarmowego może być zmienne osobniczo oraz zależne od wielu czynników, jak chociażby dieta, choroby współist-niejące czy przyjmowane leki [15].

Dostępne są także preparaty mesalazyny o przedłużo-nym uwalnianiu. Lek w tej formie składa się z mikrosfer (lub granulek) substancji aktywnej, zamkniętych w pół-przepuszczalnej membranie etylocelulozowej. Takie przy-gotowanie umożliwia dystrybucję 5-ASA w sposób ciągły i przedłużony, uzależniony od czasu i wilgoci, natomiast nie-zależnie od pH środowiska. Mesalazyna jest rozprowadzana

(3)

83

stopniowo w przewodzie pokarmowym od dwunastnicy do odbytnicy [3, 14].

Ostatnia z postaci doustnych, obecnie niedostępna w na-szym kraju, związana z technologią przedłużonego i opóź-nionego uwalniania to system wielomatrycowy (ang. mul-ti-matrix system – MMX). Mesalazyna jest włączona w lipofilową matrycę, która z kolei jest rozproszona w hy-drofilowej matrycy. Tak przygotowaną strukturę powleka się otoczką rozpuszczającą się przy pH≥7. W końcowym odcin-ku jelita cienkiego część hydrofilowa pod wpływem płynu jelitowego pęcznieje, tworząc lepką żelową masę. Rozpoczy-na się dyfuzja aktywnej substancji z rdzenia tabletki, umoż-liwiająca jej powolne i kontrolowane uwalnianie się w całej okrężnicy [3, 16].

Stosowanie poszczególnych form do podania dojelitowe-go mesalazyny jest uzależnione przede wszystkim od zasię-gu i nasilenia się zmian zapalnych w jelicie grubym. W przy-padku choroby ograniczonej do odbytnicy (proctitis) zaleca się stosowanie czopków, alternatywnie pianek lub wlewek. U chorych z lewostronną lub rozległą postacią WZJG zale-caną forma są również wlewki [1, 2].

Decyzja odnośnie do zastosowania określonej drogi po-dania czy postaci powinna być podejmowana indywidualnie i uzależniona od takich czynników, jak: aktywność i postać WZJG, występowanie chorób współtowarzyszących, opisy-wana skuteczność, stosowanie innych leków, profil działań niepożądanych. Bardzo istotne są osobiste preferencje pa-cjenta i jego status społeczny, ponieważ często to właśnie od nich jest uzależniona późniejsza adherencja, a tym sa-mym także skuteczność prowadzonego leczenia [3, 17, 18].

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

I MONITOROWANIE TERAPII

MESALAZYNĄ

Mesalazyna jest lekiem ogólnie dobrze tolerowanym przez pacjentów, a profil działań niepożądanych poszczególnych preparatów jest podobny [3]. Pewien wyjątek stanowi wcze-śniej wspomniana sulfasalazyna, której gorsza tolerancja jest prawdopodobnie konsekwencją obecności sulfapirydyny [2, 8]. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wzdęcia, bóle brzucha, głowy i mię-śniowo-stawowe. Rzadko występujące poważne działania niepożądane to śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie trzustki [3]. Przeciwwskazaniami do terapii tymi prepara-tami są przede wszystkim nadwrażliwość na salicylany albo którąkolwiek substancję pomocniczą oraz ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Badaniami, których wykona-nie należy rozważyć przed i okresowo w trakcie leczenia, są: morfologia krwi z rozmazem, oznaczenie stężenia ami-notransferaz wątrobowych i kreatyniny oraz badanie ogól-ne moczu. Najczęściej opisywanymi interakcjami z innymi

lekami jest możliwość nasilenia się mielosupresyjnego dzia-łania azatiopryny, 6-merkaptopuryny lub tioguaniny. Ogra-niczone dowody wykazują możliwość zmniejszenia się prze-ciwzakrzepowego działania warfaryny [19, 20].

WSKAZANIA DO STOSOWANIA

MESALAZYNY

Głównym wskazaniem do stosowania mesalazyny jest wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Lek ma zastosowa-nie zarówno w indukcji remisji, jak i leczeniu podtrzymu-jącym. W zależności od zasięgu zmian są zalecane preparaty doustne oraz podawane miejscowo w postaci czopków lub wlewek. W przypadku niewystarczającej poprawy skuteczne jest łączenie leczenia doustnego z miejscowym [21]. Bar-dzo istotnym zagadnieniem jest adherencja terapeutyczna ze strony pacjenta. Najczęstszymi przyczynami niesto-sowania się do zaleceń jest zapominanie o przyjęciu leku oraz zbyt duża liczba tabletek [22]. W codziennej praktyce lekarskiej adherencja terapeutyczna jest na poziomie 40%. Średnia przyjęta dawka mesalazyny jest na poziomie 70% dawki zleconej. Pacjenci niestosujący się do zaleceń mają tylko 39% szans na utrzymanie remisji [22]. Nowe wyni-ki badań wykazują, że pełna dawka leku może być podana jednorazowo w ciągu doby, co może znacznie poprawić ad-herencję terapeutyczną, lecz takie dawkowanie nie zwięk-sza skuteczności leczenia [23]. Jest więc bardzo ważne, aby pacjenci byli odpowiednio edukowani zarówno przez leka-rzy, zwłaszcza z ośrodków referencyjnych, jak i przez pielę-gniarki specjalizujące się w opiece nad pacjentami z NChZJ – nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (wytyczne). Le-karz rodzinny powinien uzyskać informację z zaleceniami, szczególnie w przypadku pacjentów z częstymi okresami zaostrzeń przebiegu choroby. Dużą rolę odgrywają również towarzystwa pacjentów, organizujące spotkania edukacyjne oraz publikujące ważne informacje dla osób z NChZJ oraz ich bliskich.

Zastosowanie mesalazyny w chorobie Leśniowskiego--Crohna (ChLC) jest kontrowersyjną metodą leczenia. Na podstawie wyników dotychczasowych badań wydaje się, że najbardziej uzasadnionym wskazaniem do zastosowania mesalazyny w ChLC jest zapobieganie nawrotom choroby po resekcji jelita [24].

Nie ma również wystarczających danych odnośnie do działania chemoprewencyjnego w ChLC. Wydaje się jed-nak, że do czasu uzyskania wiarygodnych wyników badań w tym zakresie należy przyjąć zasady podobne do obowią-zujących we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i stoso-wać leczenie chemoprewencyjne co najmniej przy lokaliza-cji choroby Crohna w jelicie grubym [6, 25, 26].

Mesalazyna wykazuje natomiast dobrze udokumento-wane działanie chemoprewencyjne we WZJG. Chociaż nie

(4)

84

ma dowodów na to, że dawka 2 g jest skuteczniejsza w che-moprewencji niż mniejsze dawki, to nie da się oddzielić leczenia podtrzymującego remisję od chemoprewencji i dlatego w długotrwałym leczeniu zaleca się przyjmowanie 2 g mesalazyny na dobę w terapii podtrzymującej remisję WZJG [6, 26].

Kolejnym ważnym zagadnieniem jest leczenie kobiet planujących posiadanie potomstwa albo będących w ciąży. Pacjentki z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie powinny odstawiać mesalazyny, gdyż może dojść do nawro-tu choroby w okresie ciąży. Aktywna choroba stanowi naj-większe zagrożenie dla prawidłowego przebiegu ciąży oraz urodzenia zdrowego dziecka [25].

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Ko-pylov U i wsp. Third European Evidence-based Consensus on Dia-gnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Ma-nagement. J Crohn’s Colitis 2017;11(7):769–84.  10.1093/ecco-jcc/ jjx009

2. Rawa T. Doustne preparaty kwasu 5-aminosalicylowego w lecze-niu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Gastroenterol Klin 2012;4(3):98–104.

3. Ye B, van Langenberg DR. Mesalazine preparations for the treat-ment of ulcerative colitis: Are all created equal? World J Gastro-intest Pharmacol Ther 2015;6(4):137–44.  10.4292/wjgpt.v6.i4.137 4. Charakterystyka produktu leczniczego Sulfasalazin EN Krka,

500 mg, tabletki dojelitowe. http://leki.urpl.gov.pl/files/25_Sulfa-salazin_EN_Krka_tab_dojel_500.pdf

5. Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L, Lefebvre P, Romano O, Au-werx J, et al. Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-γ. J Exp Med 2005;201(8):1205–15.  10.1084/jem.20041948 6. Rydzewska G. Chemoprewencja wnieswoistych chorobach

za-palnych jelit. Zakażenia XXI wieku 2018;1(1):11–15.  10.31350/ zakazenia/2018/1/Z2018001

7. Gutman W, Stolarczyk M, Derlacz RA. Receptory jądrowe PPAR jako miejsce działania leków w zaburzeniach metabolicznych. Po-stepy Biochem 2011;57(2):207–214.

8. Wasilewski A, Cygankiewicz AI. Rola mesalazyny w chemoprewen-cji raka jelita grubego. Folia Medica Lodziensia 2014;41(2):121–137. 9. Stolfi C, De Simone V, Pallone F, Monteleone G. Mechanisms of

Action of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and Mesalazine in the Chemoprevention of Colorectal Cancer. Int J Mol Sci 2013;14(9):17972–17985.  10.3390/ijms140917972

10. Cipolla G. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and inflam-matory bowel disease: current perspectives. Pharmacol Res 2002;46(1):1–6.

11. Molenda M, Bober J. Stres Oksydacyjny W Nieswoistych Zapale-niach Jelit. Rocz Pomor Akad Med 2010;28–32.

12. Tian T, Wang Z, Zhang J. Pathomechanisms of Oxidative Stress in Inflammatory Bowel Disease and Potential Antioxidant Therapies. Oxid Med Cell Longev 2017;2017:4535194.  10.1155/2017/4535194 13. Mayberry J. The History of 5-ASA compounds and their use in

ulcerative colitis – Trailblazing discoveries in gastroenterology. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2013;22(4):375–377. 14. Sandborn WJ, Hanauer SB. Systematic review: the pharmacoki-netic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(1):29–42.

15. Nugent SG. Intestinal luminal pH in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosa-licylates and other drugs. Gut 2001;48(4):571–577.

16. Moss A, Nanda. Update on the management of ulcerative colitis: treatment and maintenance approaches focused on MMX me-salamine. Clin Pharmacol Adv Appl 2012;4(1):41.  10.2147/CPAA. S26556

17. Testa A, Castiglione F, Nardone OM, Colombo GL. Adheren-ce in ulAdheren-cerative colitis: an overview. Patient Prefer AdherenAdheren-ce 2017;11:297–303.  10.2147/PPA.S127039

18. Keil R, Wasserbauer M, Zádorová Z, Kojecký V, Hlava Š, Št’o-víček J i wsp. Adherence, risk factors of non-adherence and pa-tient’s preferred treatment strategy of mesalazine in ulcerative colitis: multicentric observational study. Scand J Gastroenterol 2018;53(4):459–465.  10.1080/00365521.2018.1451915

19. Charakterystyka produktu leczniczego Asamax 250 (250 mg ta-bletki dojelitowe) i Asamax 500 (500 mg tata-bletki dojelitowe). http:// leki.urpl.gov.pl/files/25_Asamax_tab_doj_250_500.pdf

20. Nielsen OH, Munck LK. Drug Insight: aminosalicylates for the treatment of IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4(3):160–170.  10.1038/ncpgasthep0696

21. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D i wsp. Third European Evi-dence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulce-rative Colitis. Part 2: Current Management. Journal of Crohn's and Colitis 2017;11(7):769–784.  10.1093/ecco-jcc/jjx009.

22. Böhm SK, Kruis W. Long-term efficacy and safety of once-daily mesalazine granules for the treatment of active ulcerative colitis. Clin Exp Gastroenterol 2014;7:369–383.  10.2147/CEG.S35691 23. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, Dignass A. Mesalazine

in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J Crohns Colitis 2012;6(4):476–482.  10.1016/j.crohns.2011.10.006

24. Gionchetti P. Axel Dignass A, Danese S. Third European Evidence--based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 2: Surgical Management and Special Situ-ations. Journal of Crohn's and Colitis 2017;11(2):135–149.  10.1093/ ecco-jcc/jjw169

25. Bonovas S, Fiorino G, Lytras T, Nikolopoulos G, Peyrin-Biro-ulet L, Danese S. Systematic review with meta-analysis: use of 5-aminosalicylates and risk of colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2017;45(9):1179–1192.  10.1111/apt.14023

26. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R. at all. Third European Evidence--based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifesta-tions, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Po-uch Disorders. Journal of Crohn's and Colitis 2017;11(6):649–670.  10.1093/ecco-jcc/jjx008

ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2019;2(2) ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2019;2(2)