JOLANTA KĘDZIERSKA2 | ANNA KUJAWSKA2 | BARBARA MOŻEJKOPASTEWKA3 | MONIKA BOGIEL3
PORÓWNANIE WRAŻLIWOŚCI
IN VITRO BAKTERII NA CEFTAROLINĘ
I ANTYBIOTYKI NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANE W POLSCE W LECZENIU
ZAKAŻEŃ SKÓRY I TKANEK MIĘKKICH U DZIECI I DOROSŁYCH
DANE Z LAT 20132018 Z OŚRODKÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ
W PROGRAMIE ATLAS
ASSESSMENT OF THE IN VITRO SENSITIVITY OF BACTERIAL PATHOGENS TO CEFTAROLINE AND
COMPARATOR ANTIBIOTICS FREQUENTLY USED IN POLAND IN SKIN AND SOFT TISSUE INFECTIONS
IN PAEDIATRIC AND ADULT POPULATIONS: DATA FROM ATLAS SURVEILLANCE PROGRAM 20132018
ORCID*: 0000-0002-2977-1808 | 0000-0001-7139-9635 | 0000-0003-2063-6850 | 0000-0003-0334-7520 | 0000-0002-7909-5270 | 0000-0001-7199-3247 | 0000-0003-2177-8930 | 0000-0001-9321-3459
1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu 2 Zakład Mikrobiologii Szpitala Uniwersyteckiego
w Krakowie
3 Pfizer Polska w Warszawie
} MONIKA BOGIEL
Pfizer Polska,
ul. Żwirki i Wigury 16b, 02-092 Warszawa, e-mail: monika.bogiel@pfizer.com Wpłynęło: 20.05.2020
Zaakceptowano: 30.05.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020014 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: Wstęp Zakażenia skóry i tkanek miękkich to bardzo niejednorodna grupa scho-rzeń wywoływanych przez różne gatunki bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, spośród których jednym z najczęściej izolowanych jest Staphylococcus aureus. Ceftarolina (prolek fo-samil ceftaroliny) została zatwierdzona do leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek mięk-kich, wywołanych przez metycylinowrażliwe i metycylinooporne Staphylococcus aureus, pa-ciorkowce beta-hemolizujące i pałeczki Enterobacterales niewytwarzające beta-laktamaz o roz-szerzonym zakresie działania oraz inne wrażliwe gatunki bakterii Gram-ujemne i Gram-dodat-nie. Celem przedstawionych badań było porównanie wrażliwości bakterii na ceftarolinę i an-tybiotyki najczęściej stosowane w Polsce w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dzie-ci i dorosłych w latach 2013–2018 w ramach programu badawczego ATLAS (ang. Antimicro-bial Testing Leadership And Surveillance). Jest to międzynarodowe badanie prowadzone w celu monitorowania częstości występowania oporności na stosowane antybiotyki na poziomie lo-kalnym, regionalnym oraz globalnym. Materiał i metody Badany materiał stanowiło 968 nie-powtarzających się izolatów S. aureus, Enterobacterales ESBL-ujemnych i paciorkowców beta--hemolizujących wyhodowanych z materiału pobranego z zakażeń skóry i/lub tkanek podskór-nych u dzieci i dorosłych w czterech ośrodkach w Polsce, które w latach 2013–2018 brały udział w programie ATLAS. Wszystkie izolaty wysyłano do centralnego laboratorium IHMA w celu po-twierdzenia identyfikacji bakterii do gatunku metodą jonizacji próbki połączonej z pomiarem jej masy w spektrometrze masowym (MALDI). Oznaczenie wartości najmniejszych stężeń ha-mujących wzrost bakterii (MIC) wykonano metodą mikrorozcieńczeń w bulionie. Wyniki (od-setek izolatów wrażliwych, %S lub wrażliwych przy zwiększonej ekspozycji, %I) interpretowa-no, opierając się na obowiązujących wytycznych EUCAST, jeśli były dostępne wartości graniczne (breakpoints) dla danej pary antybiotyk-gatunek. Wyniki Wszystkie badane szczepy MSSA były wrażliwe na ceftarolinę (MIC90=0,25 μg/ml). Wśród 250 szczepów MRSA wrażliwość na omawia-ny antybiotyk stwierdzono u 87,4% (MIC90=2 μg/ml). Wszystkie izolaty MRSA niewrażliwe (nie -S) na ceftarolinę wykazywały wartość MIC90=2 μg/ml, co odpowiada kategorii I (wrażliwe przy zwiększonej ekspozycji). Nie wykazano szczepów MRSA opornych na jej działanie. Wszystkie izo-laty paciorkowców beta-hemolizujących wykazywały wrażliwość na ceftarolinę (MIC90=0,015 μg/ml). Prawie 86% (85,6%) izolatów pałeczek Gram-ujemnych z rzędu Enterobacterales ESBL--ujemnych cechowało się wrażliwością na ceftarolinę (MIC90=1 μg/ml). Wnioski Ceftarolina oka-zała się wysoce aktywna wobec najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń skóry i tkanek
miękkich, w tym szczególnie wobec szczepów MRSA i paciorkowców beta-hemolizujących. Wskazane jest częstsze oznaczanie wrażliwości na ceftarolinę szczepów bakterii izolowanych w polskiej populacji w rutynowej diagnostyce mikrobiologicznej.
SŁOWA KLUCZOWE: antybiotykooporność, fosamil ceftaroliny, gronkowiec złocisty, MRSA,
Staphylococcus aureus, zakażenia skóry i tkanek miękkich
ABSTRACT: Introduction Skin and soft tissue infections are a heterogeneous group of dise-ases caused by various Gram-positive and Gram-negative pathogens, most commonly
Staphy-lococcus aureus. Ceftaroline (a ceftaroline fosamil prodrug) has been approved for the
treat-ment of complicated skin and soft tissue infections caused by methicillin-susceptible
Staphylo-coccus aureus (MSSA) and methicillin-resistant StaphyloStaphylo-coccus aureus (MRSA), beta-hemolytic Streptococcus and Enterobacterales not producing extended-spectrum β-lactamases
(ESBL--negative), and other pathogens. This study aimed to compare the in vitro activity of ceftaro-line with the antibiotics most commonly used in Poland for the treatment of skin and soft tis-sue infections. This research formed part of the international ATLAS (Antimicrobial Testing Le-adership And Surveillance) research program, which monitors the incidence of antibiotic resi-stance at the local, regional, and global levels. Material and methods The study material was 965 clinically relevant, non-duplicate isolates of S. aureus, ESBL-negative Enterobacterales, and beta-hemolytic streptococci collected from skin and soft tissue infections of adults and chil-dren between 2013 and 2018 in four centers in Poland. All isolates were shipped to the In-ternational Health Management Associates (IHMA) where their identities were confirmed by MALDI-TOF. Minimum inhibitory concentrations (MICs) and susceptibility (%S) were determi-ned using the broth microdilution method and EUCAST breakpoints, where available. Results All MSSA isolates were susceptible to ceftaroline (MIC90=0.25 μg/ml). Of the 250 MRSA iso-lates, 87.4% were susceptible to ceftaroline (MIC90=2 μg/ml). All MRSA isolates not suscep-tible to ceftaroline had a MIC90=2 μg/ml, corresponding to the EUCAST category I (suscepti-ble, increased exposure). None of MRSA isolates were ceftaroline-resistant. All beta-hemolytic Streptococci isolates were susceptible to ceftaroline (MIC90=0.015 μg/ml). The majority of the ESBL-negative Enterobacterales isolates (86.6%) were susceptible to ceftaroline (MIC90=1 μg/ml). Conclusions Ceftaroline has been shown to be highly active against the most common patho-gens of skin and soft tissue infections, including MRSA strains and beta-hemolytic streptococ-ci. Further, more frequent monitoring of sesitivity to ceftaroline in routine microbial diagnosis in Polish population is adviced.
KEY WORDS: antimicrobial resistance, ceftaroline fosamil, methicillin-resistant Staphylococcus
aureus, soft tissue infections, Staphylococcus aureus
WSTĘP
Zakażenia skóry i tkanek miękkich obejmują szeroki kres schorzeń – od powierzchownych i łagodnych (np.: za-palenie tkanki łącznej, róża, ropnie) do zagrażających życiu ciężkich infekcji martwiczych (np. martwicze zapalenie po-więzi) [35]. Zakażenia te są klasyfikowane m.in. jako proste lub powikłane, ropne lub nieropne, mogą obejmować skó-rę, podskórną tkankę łączną i tłuszczową, powięź oraz mię-śnie i ścięgna. Do czynników ryzyka rozwoju zakażeń skó-ry i tkanek miękkich należą: podeszły wiek, przebyte urazy, współistnienie obwodowej niewydolności krążenia, cukrzy-cy, chorób wątroby, a także otyłość, leczenie immunosupre-syjne lub stany zmniejszonej odporności [29].
Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi zakażeń skó-ry i tkanek miękkich są Staphylococcus aureus
i Streptococ-cus pyogenes, odpowiadające za rozwój zakażeń
nabywa-nych poza szpitalem. Natomiast etiologia zakażeń u pacjen-tów hospitalizowanych jest często mieszana, z udziałem pa-łeczek Gram-ujemnych i bakterii beztlenowych, a dominu-jącymi patogenami są: S. aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Enterococcus spp. oraz Escherichia coli [22, 29].
Wśród drobnoustrojów wywołujących zakażenia skóry i tkanek miękkich na szczególną uwagę zasługuje S. aureus. Jest to bakteria Gram-dodatnia, która często kolonizuje skó-rę i górne drogi oddechowe (przedsionek nosa oraz gardło) osób zdrowych. Jest przy tym patogenem wysoce wirulent-nym – wytwarza kilkadziesiąt czynników chorobotwórczości,
które m.in. ułatwiają adhezję bakterii do komórek i tworze-nie biofilmu oraz chronią przed odpowiedzią immunolo-giczną gospodarza. S. aureus wytwarza też enzymy umożli-wiające przenikanie w głąb tkanek i wiele różnorodnych tok-syn, w tym o cechach superantygenów [22, 23]. Gronkowiec złocisty nabywa oporność na metycylinę i inne antybiotyki beta-laktamowe dzięki ekspresji genów kodujących wariant białka wiążącego penicylinę (PBP2a) o niewielkim powino-wactwie do beta-laktamów [10].
Zakażenia wywołane przez S. aureus mają charakter rop-ny i doprowadzają do rozpadu tkanek. Powoduje to miejsco-wy wzrost ciśnienia w tkance, a w następstwie niedokrwie-nie i martwicę skóry. Drogami naczyń krwionośnych i chłon-nych zakażenie może szerzyć się na inne narządy. Dodatko-we obciążenia, np.: zakażenia stopy cukrzycoDodatko-wej, ciężkie za-każenia szpitalne, zaza-każenia martwicze oraz infekcje w obrę-bie głowy i dłoni, stwarzają ryzyko niepełnosprawności, a na-wet śmierci w wyniku zakażenia metycylinoopornymi
Sta-phylococcus aureus (ang. methicillin-resistant StaSta-phylococcus aureus – MRSA) [29]. W 2017 roku Światowa Organizacja
Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) wpisa-ła MRSA na listę drobnoustrojów chorobotwórczych o wyso-kim priorytecie dla opracowania nowych antybiotyków [40].
Ceftarolina (prolek – fosamil ceftaroliny) należy do no-wych antybiotyków beta-laktamono-wych i może stanowić opcję empirycznego leczenia chorych hospitalizowanych z zakaże-niem skóry i tkanek miękkich, w tym z podejrzez zakaże-niem zaka-żenia MRSA. Ceftarolina to cefalosporyna V generacji po-dawana we wlewie dożylnym, cechująca się szerokim zakre-sem działania wobec bakterii Gram-dodatnich i wielu gatun-ków bakterii Gram-ujemnych, z wyjątkiem P. aeruginosa [17]. Swoim zakresem działania obejmuje gatunki bakterii najczę-ściej wywołujące zakażenia skóry i tkanek miękkich: S.
au-reus, S. pyogenes, Streptococcus agalactiae, E. coli, Klebsiel-la pneumoniae i KlebsielKlebsiel-la oxytoca [20]. Z uwagi na jej
wy-sokie powinowactwo do zmodyfikowanych białek wiążących penicylinę wykazuje działanie bakteriobójcze wobec MRSA [2]. Nie jest natomiast aktywna wobec szczepów
Enterobac-terales wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym
spek-trum substratowym (ang. extended-specspek-trum beta-lactama-ses – ESBL), karbapenemazy serynowe (np. KPC), metalo-be-ta-laktamazy z klasy B (ang. metallo-beta-lactamase – MBL) lub cefalosporynazy z klasy C (AmpC) [42]. W warunkach in
vitro udowodniono niewielki potencjał do nabywania
opor-ności na ceftarolinę przez bakterie Gram-dodatnie, w tym MRSA [15]. Antybiotyk cechuje występowanie minimalnych interakcji lekowych. Jest dobrze tolerowana, a jej profil bez-pieczeństwa jest zbliżony do profilu innych cefalosporyn [2].
Zapewnienie skuteczności empirycznego leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich wymaga wyboru antybiotykoterapii ukierunkowanej przeciw drobnoustrojom, które z najwięk-szym prawdopodobieństwem wywołują te zakażenia. Z uwa-gi na narastającą oporność patogenów chorobotwórczych na
antybiotyki dobór właściwego leku jest poważnym wyzwa-niem. Ponadto chorzy często są obciążeni czynnikami ryzy-ka niepowodzenia terapii, takimi jak cukrzyca lub otyłość [28]. Polskie rekomendacje Narodowego Programu Ochro-ny Antybiotyków (NPOA) z 2012 roku, dotyczące stosowa-nia antybiotyków w wybranych zakażestosowa-niach skóry i tkanek miękkich, uwzględniają trzy schorzenia: zakażenia miejsca operowanego (ZMO), zakażenia stopy cukrzycowej (ZSC) oraz inne zakażenia ran przewlekłych [26].
W zakażeniach miejsca operowanego dobór odpowied-niej antybiotykoterapii I rzutu powinien opierać się na ana-lizie rodzaju zakażenia, umiejscowienia rany, lokalnej sytu-acji epidemiologicznej oraz wynikach badania mikrobiolo-gicznego. W przypadku podejrzenia zakażenia wywołane-go przez określony drobnoustrój zaleca się wykorzystanie następujących antybiotyków: wobec gronkowców metycy-linowrażliwych – kloksacyliny, cefazoliny lub cefuroksymu, wobec MRSA – glikopeptydu lub linezolidu, wobec bakterii Gram-ujemnych – cefalosporyny II lub III generacji albo flu-orochinolonu, wobec Streptococcus pyogenes lub Clostridium spp. – penicyliny z klindamycyną. Natomiast w zależności od umiejscowienia rany antybiotyk o szerokim zakresie działa-nia powinien obejmować prawdopodobne patogeny oportu-nistyczne, np. rany obejmujące żeńskie narządy płciowe oraz okolice odbytu wymagają leczenia skutecznego wobec beztle-nowców, a rany obejmujące błonę śluzową jamy ustnej – wo-bec paciorkowców, gronkowców, beztlenowców [26].
W zakażeniach stopy cukrzycowej wybór terapii empi-rycznej powinien opierać się na ocenie stopnia ciężkości zakażenia, możliwości zakażenia bakteriami lekooporny-mi oraz wynikach badań lekooporny-mikrobiologicznych. W infekcjach o łagodnym przebiegu antybiotyk powinien być skuteczny wobec ziarenkowców Gram-dodatnich (wymieniono: ce-faleksynę, amoksycylinę z kwasem klawulanowym, klinda-mycynę i lewofloksacynę). Natomiast w przypadku zakażeń o ciężkim przebiegu, w tym zagrażających życiu, zaleca się empiryczną monoterapię lub leczenie skojarzone podawa-nymi dożylnie następującymi antybiotykami: piperacyliną z tazobaktamem, imipenemem, lewofloksacyną lub cypro-floksacyną z klindamycyną, ceftazydymem z metronidazo-lem; dodatkowo należy rozważyć włączenie wankomycyny. Zastosowanie antybiotyków o szerokim zakresie działania, obejmującym ziarenkowce Gram-dodatnie, bakterie Gram- -ujemne i beztlenowce, zaleca się u chorych po przebytej antybiotykoterapii I rzutu hospitalizowanym z powodu ZSC oraz chorych z zakażeniem o ciężkim przebiegu. Indywi-dualizacja leczenia może wymagać stosowania glikopepty-du lub linezoliglikopepty-du, jak również antybiotyku aktywnego wo-bec P. aeruginosa. W zwalczaniu zakażeń stopy cukrzyco-wej wywołanych MRSA leczenie ukierunkowane powinno być wdrażane w przypadkach o ciężkim przebiegu, po wcze-śniejszym wyizolowaniu MRSA, gdy lokalna częstość jego występowania przekracza 10% wśród izolowanych szczepów
S. aureus. U chorych z zakażeniem ciężkim lub powikłanym
zaleca się stosowanie: wankomycyny, linezolidu, daptomy-cyny, telawancyny lub klindamycyny [26].
Jeśli w przebiegu chorób naczyń żylnych doszło do po-wstania odleżyn i owrzodzeń, w zakażeniach o umiarkowa-nym nasileniu wybór antybiotyku zależy od czasu, jaki upły-nął od powstania rany: w ciągu pierwszych 4 tygodni powi-nien to być antybiotyk skuteczny wobec S. aureus i pacior-kowców, a powyżej 4 tygodni – dodatkowo wobec beztle-nowców i Enterobacterales. Natomiast jeżeli zakażenie ma przebieg ciężki, z objawami sepsy, wybrany antybiotyk musi też obejmować swym działaniem P. aeruginosa [26].
Oprócz opisanego wcześniej odpowiedzialnego podej-mowania decyzji o rozpoczynaniu antybiotykoterapii i do-boru odpowiedniego leku, istotną rolę odgrywa monitoro-wanie lekooporności drobnoustrojów. Służy temu m.in. pro-gram ATLAS (ang. Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance) – ogólnoświatowe badanie prowadzone w celu monitorowania częstości występowania oporności bakterii na stosowane antybiotyki na poziomie lokalnym, regional-nym oraz globalregional-nym. Celem niniejszej pracy było porówna-nie wrażliwości bakterii na ceftarolinę i antybiotyki najczę-ściej stosowane w Polsce w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dzieci i dorosłych w latach 2013–2018.
MATERIAŁ I METODY
Badany materiał stanowiło 968 niepowtarzających się izolatów S. aureus (n=591; 61,1%), Enterobacterales ESBL--ujemnych (n=212; 21,9%) i paciorkowców beta-hemoli-zujących (n=165; 17,1%) wyhodowanych z materiału po-branego z zakażeń skóry i/lub tkanek podskórnych dzie-ci i dorosłych w czterech ośrodkach w Polsce (Instytut Po-mnik – Centrum Zdrowia Dziecka, Szpital Uniwersytec-ki w Krakowie, Szpital UniwersytecUniwersytec-ki nr 1 im. dr. A. Jura-sza w Bydgoszczy, Laboratorium Centralne Synevo), które w latach 2013–2018 brały udział w programie ATLAS. Ma-teriał pobierano w przypadku podejrzenia lub rozpozna-nia zakażerozpozna-nia skóry i/lub tkanek miękkich w ramach czyn-ności diagnostycznych, zgodnie z procedurami obowiązu-jącymi w danym ośrodku. Izolaty wysyłano do centralnego laboratorium IHMA (ang. International Health Manage-ment Associates, Inc., Schaumburg, Illinois, USA) w celu potwierdzenia identyfikacji bakterii do gatunku metodą jonizacji próbki połączonej z pomiarem jej masy w spek-trometrze masowym (ang. matrix-assisted laser desorp-tion and ionizadesorp-tion – MALDI) oraz określenia wrażliwo-ści na antybiotyki i chemioterapeutyki. Oznaczenie warto-ści najmniejszych stężeń antybiotyku hamujących wzrost bakterii (ang. minimum inhibitory concentration – MIC) metodą mikrorozcieńczeń w bulionie było nadzorowane
lub przeprowadzane przez IHMA, zgodnie z wytycznymi CLSI (ang. Clinical Laboratory Standards Institute) [5]. Wartości MIC interpretowano, stosując wartości graniczne (ang. breakpoint) według EUCAST (ang. European Com-mittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wersja 10.0 (2020), jeśli były dostępne [12].
Na podstawie uzyskanych wartości MIC antybiotyku dla izolatów danego gatunku wyznaczano wartość MIC90, czy-li najmniejszego stężenia antybiotyku hamującego wzrost 90% badanych izolatów.
Oznaczenie fenotypu oporności ESBL (zdolność wytwa-rzania beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substrato-wym) wykonano przy użyciu testu DDST (ang. double disk synergy test), wykorzystując w tym celu krążki z cefotaksy-mem (30 μg), ceftazydyz cefotaksy-mem (30 μg), amoksycyliną z kwa-sem klawulanowym (20/10 μg) i cefepimem (30 μg).
WYNIKI
W analizowanym okresie uzyskano 968 izolatów bakte-ryjnych (S. aureus, paciorkowców beta-hemolizujących i pa-łeczek Gram-ujemnych Enterobacterales ESBL-ujemnych) wyhodowanych ze zmian skórnych i tkanek podskórnych dorosłych oraz dzieci z podejrzeniem lub ustalonym rozpo-znaniem zakażenia. Ponad 64% badanych szczepów (n=623; 64,4%) stanowiły izolaty z ran. Oceniano również izolaty z innych źródeł, m.in. z ropni, owrzodzeń i odleżyn, które stanowiły odpowiednio: 16,4% (n=159), 5,7% (n=55) oraz 4,5% (n=32) wszystkich izolatów. Materiał pozyskany od pacjentów w wieku ≤18 lat i ≥61 lat stanowił odpowiednio 23,0% (n=223) i 38,6% (n=374) izolatów. Większość izola-tów (n=369; 38,1%) pochodziło od pacjenizola-tów z oddziałów zabiegowych, następnie kolejno: 255 (26,3%) od pacjentów z oddziałów chorób wewnętrznych, 161 (16,8%) od tów z oddziałów chorób dziecięcych, 97 (10,1%) od pacjen-tów zgłaszających się na szpitalne oddziały ratunkowe, 72 (7,4%) od pacjentów z oddziałów intensywnej terapii oraz 14 (1,4%) od pacjentów z innych jednostek.
W Tabeli 1 sumarycznie przedstawiono wyniki oznaczeń wrażliwości bakterii na ceftarolinę i antybiotyki najczęściej stosowane w Polsce w leczeniu zakażeń skóry i tkanek mięk-kich u dzieci i dorosłych w latach 2013–2018, natomiast po-niżej omówiono wyniki szczegółowej analizy profili wrażli-wości dla izolatów poszczególnych gatunków.
S. AUREUS
W analizowanym okresie uzyskano 591 izolatów S.
au-reus, w tym 341 (57,7%) MSSA i 250 (42,3%) MRSA. Wśród
izolatów MSSA wszystkie były wrażliwe na ceftarolinę (MIC90=0,25 μg/ml; zakres wartości MIC: 0,06–0,5 μg/ml),
Antybiotyk Ogółem Dzieci Dorośli N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC %S %I MIN MAX %S %I MIN MAX %S %I MIN MAX
Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy (MSSA)
Ceftarolina 321 100 0 0,25 0,06 0,5 107 100 0 0,25 0,06 0,5 214 100 0 0,25 0,06 0,5 Daptomycyna 321 99,69 0 1 0,25 2 107 100 0 1 0,25 1 214 99,53 0 1 0,25 2 Erytromycyna 321 76,64 0,31 8 0,12 16 107 74,44 0 16 0,25 16 214 77,57 0,47 8 0,12 16 Klindamycyna 321 91,59 0 0,25 0,03 8 107 95,33 0 0,12 0,06 8 214 89,72 0 4 0,03 8 Lewofloksacyna 341 0 95,3 0,5 0,06 8 107 0 95,3 0,5 0,12 8 234 0 95,3 0,25 0,06 8 Linezolid 341 100 0 2 0,5 4 107 100 0 2 1 2 234 100 0 2 0,5 4 Tygecyklina 341 100 0 0,25 0,03 0,5 107 100 0 0,25 0,03 0,5 234 100 0 0,25 0,03 0,5 Trimetoprim/ sulfametoksazol 241 99,17 0,41 1 0,06 8 86 100 0 1 0,06 1 155 98,71 0,65 1 0,06 8 Wankomycyna 341 100 0 1 0,25 2 107 100 0 2 0,5 2 234 100 0 1 0,25 2
Staphylococcus aureus metycylinooporny (MRSA)
Ceftarolina 238 87,39 12,61 2 0,25 2 35 94,31 5,71 1 0,25 2 203 86,21 13,79 2 0,25 2 Daptomycyna 238 100 0 1 0,12 1 35 100 0 1 0,25 1 203 100 0 1 0,12 1 Erytromycyna 238 16,81 0 16 0,12 16 35 31,43 0 16 0,25 16 203 14,29 0 16 0,12 16 Klindamycyna 238 23,11 0,42 8 0,06 8 35 37,14 0 8 0,12 8 203 20,69 0,49 8 0,06 8 Lewofloksacyna 250 0 29,2 8 0,03 16 36 0 50 8 0,12 8 214 0 25,7 8 0,03 16 Linezolid 250 100 0 2 0,5 4 36 100 0 2 1 2 214 100 0 2 0,5 4 Tygecyklina 250 100 0 0,25 0,015 0,5 36 100 0 0,25 0,03 0,25 214 100 0 0,25 0,015 0,5 Trimetoprim/ sulfametoksazol 186 96,77 0 1 0,06 8 28 100 0 1 0,06 1 158 96,20 0 1 0,06 8 Wankomycyna 250 100 0 1 0,25 2 36 100 0 1 0,5 2 214 100 0 1 0,25 2 Paciorkowce beta-hemolizujące Ceftarolina 156 100 0 0,015 0,004 0,03 31 100 0 0,015 0,004 0,03 125 100 0 0,015 0,004 0,03 Ceftriakson 165 100 0 0,06 0,015 0,12 31 100 0 0,06 0,015 0,12 134 100 0 0,06 0,015 0,12 Daptomycyna 143 100 0 0,25 0,03 1 25 100 0 0,5 0,06 0,5 118 100 0 0,25 0,03 1 Erytromycyna 156 84,62 1,28 2 0,015 2 31 87,10 0 2 0,03 2 125 84,00 0 2 0,015 2 Klindamycyna 156 91,03 0 0,25 0,015 2 31 90,32 0 0,12 0,03 2 125 91,20 0 0,25 0,015 2 Lewofloksacyna 165 0 100 1 0,25 2 31 0 100 1 0,25 2 134 0 100 1 0,25 2 Linezolid 165 100 0 1 0,5 2 31 100 0 1 0,5 2 134 100 0 1 0,5 2 Penicylina 165 100 0 0,06 0,015 0,12 31 100 0 0,06 0,015 0,06 134 100 0 0,06 0,015 0,12 Wankomycyna 165 100 0 0,5 0,12 0,5 31 100 0 0,5 0,25 0,5 134 100 0 0,5 0,12 0,5 Tygecyklina 165 99,39 0 0,06 0,015 0,25 31 100 0 0,06 0,015 0,06 134 99,25 0 0,06 0,015 0,25
Tabela 1. Aktywność in vitro ceftaroliny i innych antybiotyków wobec szczepów bakteryjnych izolowanych z zakażeń skóry i tkanek miękkich u doro-słych i dzieci w latach 2013–2018.
linezolid (MIC90=2 μg/ml), wankomycynę (MIC90=1 μg/ ml) i tygecyklinę (MIC90=0,25 μg/ml). Najniższy odsetek szczepów wykazywało wrażliwość na erytromycynę (76,6%; MIC90=8 μg/ml).
Wśród 250 szczepów MRSA wrażliwość na ceftarolinę stwierdzono u 87,4% izolatów (MIC90=2 μg/ml). Wszyst-kie izolaty niewrażliwe (nie-S) na ceftarolinę wykazywa-ły wartość MIC=2 μg/ml, co odpowiada kategorii I (wraż-liwe przy zwiększonej ekspozycji – według aktualnych re-komendacji EUCAST). Nie wykazano szczepów opor-nych. Wszystkie szczepy MRSA z wartością MIC=2 μg/ml
dla ceftaroliny były oporne na erytromycynę, klindamy-cynę i lewofloksaklindamy-cynę. Wszystkie badane szczepy MRSA były wrażliwe na linezolid, wankomycynę, daptomycynę i tygecyklinę, dla których wartości MIC90 wyniosły odpo-wiednio: 2, 1, 1 oraz 0,25 μg/ml. Wśród izolatów pozyska-nych od dzieci uzyskano wyższe odsetki szczepów MRSA wrażliwych na działanie wszystkich badanych antybioty-ków. Dla ceftaroliny odsetki te wyniosły 94,3% (MIC90=1 μg/ml) u dzieci i 86,2% (MIC90=2 μg/ml) u dorosłych. Do-kładne dane wartości MIC ceftaroliny dla izolatów MRSA i MSSA zaprezentowano na Ryc. 1.
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,03
MIC (μg/ml)
% izolató
w
0,06
0,12
0,25
0,5
1
2
4
MSSA
MRSA
100% CPT-S (MSSA) 0% I 0% R 0% R 12,6 % I 87,4% CPT-S (MRSA)Ryc. 1. Rozkład wartości MIC ceftaroliny dla izolatów S. aureus metycylinowrażliwych (MSSA; n=321) i S. aureus metycylinoopornych (MRSA; n=238).
Linią przerwaną zaznaczono wartość graniczną (breakpoint) dla ceftaroliny (MIC ≤1 μg/ml) dla szczepów wrażliwych według EUCAST. Linią ciągłą zaznaczono wartość graniczną dla ceftaroliny (MIC >2 μg/ml) dla szczepów opornych.
CPT – ceftarolina; S – wrażliwe; I – wrażliwe przy zwiększonej ekspozycji; R – oporne.
Antybiotyk Ogółem Dzieci Dorośli
N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC N Wrażliwość MIC90
(μg/ ml)
MIC %S %I MIN MAX %S %I MIN MAX %S %I MIN MAX
Enterobacterales ESBL-ujemne Ceftarolina 181 85,64 0 1 0,015 128 49 81,63 0 16 0,015 64 132 87,12 0 1 0,015 128 Amikacyna 212 99,53 0 4 0,25 16 49 100 0 4 1 8 163 99,39 0,61 4 0,25 16 Aztreonam 181 95,03 0,55 0,25 0,015 128 49 91,84 2,04 0,5 0,015 128 132 96,21 0 0,25 0,015 16 Cefepim 212 97,17 1,42 0,5 0,12 64 49 97,69 0 0,5 0,12 64 163 96,93 1,84 0,5 0,12 16 Ceftazydym 212 94,81 0,47 1 0,03 256 49 89,8 2,04 4 0,03 256 163 96,32 0 1 0,03 128 Ceftriakson 59 89,83 0 4 0,06 32 12 83,33 0 16 0,06 16 47 91,49 0 0,12 0,06 32 Lewofloksacyna 212 71,7 2,83 8 0,015 16 49 87,76 0 2 0,03 16 163 66,87 3,68 8 0,015 16 Meropenem 212 99,06 0,47 0,12 0,015 16 49 97,96 2,06 0,06 0,015 8 163 99,39 0 0,12 0,015 16 Piperacylina/ tazobaktam 212 90,09 2,36 8 0,25 256 49 87,76 2,04 32 0,25 128 163 90,80 2,45 8 0,25 256 Tygecyklina 114 94,74 0 2 0,03 8 28 96,43 0 2 0,06 8 86 94,19 0 4 0,03 8
rosłych i dzieci w latach 2013–2018.
Interpretacja dla pary cefalosporyna (ceftarolina lub ceftriakson) – paciorkowce beta-hemolizujące (S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae) – według CLSI (2016): S (wrażliwy) ≤0,5 μg/ml (z uwagi na brak wartości breakpoint EUCAST).
MIC90 – odpowiada wartości 90. percentyla wszystkich wartości MIC antybiotyku/chemioterapeutyku uzyskanych dla danego gatunku.
MSSA – methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus; ESBL – extended-spectrum beta-lactamases; %S – odsetek izo-latów wrażliwych przy standardowym dawkowaniu; %I – odsetek izoizo-latów wrażliwych przy zwiększonej ekspozycji.
PACIORKOWCE BETAHEMOLIZUJĄCE S. PYOGENES,
S. AGALACTIE, S. DYSGALACTIE
Uzyskano 165 (17,1%) izolatów paciorkowców beta-he-molizujących, w tym: 109 izolatów S. pyogenes, 37 izola-tów S. agalactiae i 19 izolaizola-tów S. dysgalactiae. Wszystkie
izolaty paciorkowców beta-hemolizujących były wrażliwe na ceftarolinę (MIC90=0,015 μg/ml, zakres wartości MIC: 0,004–0,03 μg/ml). Dla 7 spośród 10 badanych antybioty-ków (w tym ceftriaksonu) wykazano wrażliwość wszyst-kich badanych izolatów. Mimo że wszystkie badane szczepy były wrażliwe na ceftarolinę i ceftriakson, rozkład wartości
MIC dla obu antybiotyków wskazywał na przewagę cefta-roliny, co obrazuje Ryc. 2. Ponad 90% izolatów było wrażli-wych na tygecyklinę (99,4%) i klindamycynę (91,0%). Naj-niższy odsetek izolatów wykazał wrażliwość na erytromycy-nę (84,6%). Uzyskano zbliżone dane dla dorosłych i dzieci.
ENTEROBACTERALES ESBLUJEMNE
Wyhodowano 212 izolatów pałeczek Enterobacterales ESBL-ujemnych, w tym: 114 izolatów E. coli, 32 izolaty
Pro-teus mirabilis, 30 izolatów K. oxytoca, 25 izolatów K. pneumo-niae i 11 izolatów Morganella morganii. Ceftarolinę cechowała
wysoka aktywność wobec tych bakterii, stwierdzona w 85,6% izolatów (MIC90=1 μg/ml, zakres wartości MIC: 0,015–128 μg/ml). Najwyższe wartości MIC=128 μg/ml odnotowa-no wobec jednego szczepu P. mirabilis i jednego K. oxytoca. Szczegółowe wartości MIC ceftaroliny dla izolatów
Entero-bacterales ESBL-ujemnych przedstawiono na Ryc. 3. Wyższe
niż dla ceftaroliny odsetki szczepów wrażliwych stwierdzono m.in. dla: amikacyny (99,5%), meropenemu (99,1%), cefepi-mu (97,2%), aztreonacefepi-mu (95%) i tygecyckliny (94,7%). Niż-sze wartości MIC90 w porównaniu do ceftaroliny odnotowano dla cefepimu (0,5 μg/ml), aztreonamu (0,25 μg/ml) i merope-nemu (0,12 μg/ml). Niższe odsetki szczepów wrażliwych uzy-skano wyłącznie dla lewofloksacyny (71,7%).
OMÓWIENIE
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich to bar-dzo zróżnicowana grupa schorzeń, również pod względem wywołujących je patogenów, wśród których coraz częściej
stwierdza się antybiotykooporność. Empiryczne leczenie powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich musi być za-tem skuteczne wobec szerokiego zakresu drobnoustrojów chorobotwórczych, a przy tym cechować się niskim poten-cjałem selekcji szczepów lekoopornych oraz dostosowa-niem do lokalnego występowania poszczególnych patoge-nów i ich profili wrażliwości na antybiotyki. Przedstawione wyniki badań dostarczają aktualnych danych o występowa-niu wrażliwości na antybiotyki wśród najczęstszych patoge-nów zakażeń skóry i tkanek miękkich, a zwłaszcza na dzia-łanie nowego antybiotyku – ceftaroliny.
Ceftarolinę stosowaną w standardowej dawce wynoszą-cej 600 mg i.v. co 12 godzin dopuszczono do obrotu w Eu-ropie w 2012 roku. Wskazaniem do jej zastosowania są po-wikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, a ustalono je na podstawie wyników dwóch identycznych randomizo-wanych badań klinicznych 3 fazy: CANVAS1 i CANVAS2 [6, 41]. W następstwie podsumowania wyników obu ba-dań uzyskano porównywalne odsetki wyzdrowień w gru-pach leczonych ceftaroliną 91,6% (559/610) i wankomy-cyną z aztreonamem 92,7% (549/692) [7]. Dodatkowa re-trospektywna analiza wczesnego wyniku leczenia ujawniła przewagę ceftaroliny nad komparatorem [16]. Metaanaliza Lan i wsp., uwzględniająca dodatkowo wyniki trzech innych badań, również potwierdziła wysoką skuteczność kliniczną ceftaroliny [4, 9, 24, 37]. Dotychczas przeprowadzono jed-no badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży w wie-ku od 2 miesięcy do 17 lat, którego wyniki wykazały wyso-kie i porównywalne odsetki ozdrowień wśród leczonych ce-ftaroliną (94,4%; 101/107) oraz skojarzeniem wankomycy-ny lub ceftazoliwankomycy-ny z aztreonamem (86,5%; 45/52) [21]. Wy-niki wszystkich wymienionych badań wskazały na zbliżony
0,002 0,004 0,008 0,015
0,03
0,06
0,012 0,025
0,05
1
MIC (μg/ml)
% izolató
w
Ceftarolina
Ceftriakson
50
40
30
20
10
0
Ryc. 2. Rozkład wartości MIC ceftaroliny (n=156) i ceftriaksonu (n=165) dla izolatów paciorkowców beta-hemolizujących.
profil bezpieczeństwa leczenia ceftaroliną w stosunku do wyników terapii porównawczych [6, 7, 21, 24, 41]. W wy-tycznych IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ame-rica) z 2014 roku, dotyczących leczenia powikłanych zaka-żeń skóry i tkanek miękkich, zaproponowano wykorzysta-nie ceftaroliny (oprócz wankomycyny, linezolidu, tygecykli-ny, daptomycyny i telewancyny) w zwalczaniu zakażeń rop-nych o ciężkim przebiegu [36].
Wyniki badań z praktyki klinicznej real-life również wskazują na wysoką skuteczność ceftaroliny. Potwierdzo-no ją w publikacjach, których autorzy analizowali retro-spektywne dane pochodzące z amerykańskiego rejestru CAPTURE, niezależnie od tego, czy ceftarolinę stosowano w pierwszym, czy w kolejnych rzutach leczenia, w monote-rapii czy w tew monote-rapii skojarzonej u pacjentów z różnymi posta-ciami zakażeń skóry i tkanek miękkich, obciążonych choro-bami współistniejącymi (np. cukrzycą lub obwodową nie-wydolnością żylną), podeszłym wiekiem i nadmierną masą ciała [13, 18, 34]. Ponadto czas zwalczania zakażenia w szpi-talu za pomocą wankomycyny lub ceftaroliny był porówny-walny – mimo że chorzy otrzymujący ceftarolinę byli obcią-żeni większym ryzykiem niepowodzenia leczenia [38].
Przedstawiona w niniejszym badaniu wysoka wrażli-wość in vitro na ceftarolinę najczęstszych czynników etio-logicznych zakażeń skóry i tkanek miękkich została po-twierdzona przez innych autorów. Na podstawie analizy da-nych europejskich z 2010 roku Farrell i wsp. stwierdzili wy-soką wrażliwość badanych szczepów S. aureus na ceftaro-linę [14]. Podobnie jak w niniejszym badaniu, wszystkie oceniane szczepy MSSA były wrażliwe na działanie cefta-roliny (MIC90=0,25 mg/l) oraz na działanie wankomycyny
(MIC90=1 mg/l), daptomycyny (MIC90=0,5 mg/l) i tygecy-kliny (MIC90=0,25 mg/l), a najniższą wrażliwość badanych szczepów stwierdzono dla erytromycyny. W tym samym ba-daniu odnotowano 88,8% szczepów MRSA wrażliwych na ceftarolinę (MIC90=2 mg/l) [14]. Podobnie jak w przedsta-wionym badaniu stwierdzono wysoką wrażliwość szcze-pów MRSA na: tygecyklinę (100%; MIC90=0,25), wankomy-cynę (100%; MIC90=1), linezolid (100%; MIC90=1) i dapto-mycynę (99,7%; MIC90=0,5); natomiast wiele szczepów wy-kazało oporność na erytromycynę (66,2%) i lewofloksacy-nę (78,2%). Podobnych wyników dostarczają badania opar-te na analizie izolatów pochodzących od chorych z zakaże-niem krwi, miejsca operowanego oraz zakażeniami tkanek miękkich powikłanych bakteriemią [30–32]. Utrzymującą się wysoką wrażliwość S. aureus na ceftarolinę potwierdzo-no, oceniając trendy antybiotykoodporności w latach 2010– 2016 [33]. Co roku wrażliwość szczepów MSSA i MRSA na ceftarolinę stwierdzano u odpowiednio 100 i >95% [33]. Ten sam zespół badaczy stwierdził podobny wynik wśród cho-rych leczonych w latach 2008–2013 z powodu zakażeń ran pooperacyjnych [31].
W 2017 roku dopuszczono zwiększenie dawkowania cefta-roliny (600 mg i.v. co 8 godzin) w zwalczaniu zakażeń wywo-łanych przez S. aureus, dla których MIC dla ceftaroliny wynosi 4 μg/ml. Wprowadzono pośrednią kategorię wrażliwości I (tj. wrażliwości przy zwiększonej ekspozycji), która dla S. aureus obejmuje obecnie MIC 2 μg/ml w przypadku wskazań poza zapaleniem płuc [12]. Po wprowadzeniu tej kategorii oporność
S. aureus na działanie ceftaroliny stwierdza się teraz przy MIC
>2 μg/ml (począwszy od wersji 8.0 rekomendacji EUCAST; poprzednio >1 μg/ml/, wersja 7.1). Wprowadzona zmiana
0,01 0,02 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 MIC (μg/ml)
% izolató
w
35 30 25 20 15 10 5 0Ryc. 3. Rozkład wartości MIC ceftaroliny dla izolatów Enterobacterales ESBL-ujemnych (n=181).
znamiennie wpłynęła na poziom rejestrowanej oporności S.
aureus na ceftarolinę. W badaniu Urban i Stone z 2019 roku,
opartym na kryteriach EUCAST w wersji 7.1, odsetek izola-tów MRSA opornych na działanie ceftaroliny wyniósł 4,5% (250/5566), a po zastosowaniu nowych kryteriów w wersji 8.0 – zaledwie 0,3% (15/5566). Pozostałe 4,2% (235/5566) izolatów uznano za średniowrażliwe [39]. W przedstawionym bada-niu, według aktualnych kryteriów wrażliwości, nie stwierdzo-no szczepów MRSA opornych na ceftarolinę, a około 12% izo-latów wykazało wrażliwość przy zwiększonej ekspozycji [12].
Farrell i wsp. stwierdzili wrażliwość na ceftarolinę i ce-ftriakson wśród wszystkich badanych szczepów pacior-kowców beta-hemolizujących, przy czym wartości MIC90 były dla ceftaroliny czterokrotnie niższe niż dla ceftriakso-nu (0,015 vs. 0,06 μg/ml), podobnie jak w niniejszym bada-niu [14]. Natomiast w badabada-niu Sader i wsp. wynik ten był aż 16-krotnie wyższy (0,015 vs. 0,25 μg/ml) [32]. Wykaza-no również wysoką wrażliwość na ceftarolinę wśród pałe-czek ESBL-ujemnych, uzyskując 90,3% wrażliwych izola-tów E. coli (MIC90=0,5 mg/l) i 88,8% izolatów K.
pneumo-niae (MIC90=1 μg/ml) [14].
Skuteczność działania antybiotyku zależy nie tylko od jego aktywności wobec drobnoustroju chorobotwórczego (MIC), lecz także od ekspozycji na jego działanie w miej-scu zakażenia. Przedstawione w opisanych wyżej bada-niach korzystne wyniki leczenia ceftaroliną można czę-ściowo tłumaczyć jej właściwościami farmakokinetycz-nymi i farmakodynamiczfarmakokinetycz-nymi. Ceftarolina słabo wiąże się z białkami osocza (20%), co jest istotne przy przenika-niu do zmienionych chorobowo tkanek miękkich [8, 19]. Okres jej półtrwania wynosi około 2,6 godziny, podobnie jak dla innych cefalosporyn. Połowa dawki ceftaroliny jest wydalana z moczem w postaci aktywnej [8].
Aby najdokładniej przewidzieć aktywność antybioty-ków o działaniu zależnym od czasu, np. ceftaroliny, naj-lepiej zastosować farmakokinetyczno-farmakodyna-miczny wskaźnik odsetka czasu, w którym stężenie wol-nego leku w surowicy jest większe niż MIC (fT >MIC) [27]. Udowodniono, że średnie wartości fT >MIC cefta-roliny dla czterech izolatów S. aureus, wywołujące efekt bakteriostatyczny lub bakteriobójczy na poziomie 1 log10 CFU/g, wyniosły odpowiednio 26 i 33% przy zastosowa-niu 12-godzinnego odstępu między podaniem jej kolej-nych dawek [1]. Oszacowanie prawdopodobieństwa osią-gnięcia celu w miejscu zakażenia jest obecnie uważane za kluczowe dla ustalenia, czy dzienna dawka antybioty-ku może zapewnić optymalne działanie przeciw drobno-ustrojom w zwalczaniu zakażeń skóry i tkanek miękkich o ciężkim przebiegu. Antybiotyki hydrofilowe (w tym ce-ftarolina) tylko częściowo osiągają w chorej tkance mięk-kiej stężenie, w jakich występują w osoczu, dlatego wobec
drobnoustrojów chorobotwórczych o granicznej wrażliwo-ści może być konieczne zwiększenie ich dawkowania [27]. Analiza Monte Carlo wykazała, że dawka ceftaroliny wy-nosząca 600 mg i.v. co 12 godzin, mimo skuteczności wo-bec paciorkowców beta-hemolizujących, ESBL-ujemnych
E. coli i K. pneumoniae oraz MSSA, może nie
wystar-czyć do zwalczenia zakażenia wywołanego przez MRSA. U chorych z prawidłową czynnością nerek uzyskano sub-optymalny poziom prawdopodobieństwa osiągnięcia celu bakteriostatycznego lub bakteriobójczego (ang. cumulati-ve fraction of response – CFR), wynoszący 79,0%. W tym modelu udowodniono, że zwiększenie dawki leku do 600 mg i.v. co 8 godzin może zwiększyć szansę na uzyskanie skuteczności klinicznej (CFR=100%) [3].
Przedstawione wyniki dostarczyły aktualnych danych do-tyczących wrażliwości na antybiotyki bakterii najczęściej wy-wołujących zakażenia skóry i tkanek miękkich w Polsce. Nie-wątpliwą zaletą badania jest jednolita analiza, zapewniona przez udział centralnego laboratorium w identyfikacji i ozna-czaniu lekowrażliwości, dzięki czemu uzyskano dane wyso-kiej jakości. Ograniczenia to brak rejestracji pewnych danych klinicznych, takich jak ciężkość przebiegu zakażenia, współ-istnienie chorób obciążających oraz wcześniejsza antybioty-koterapia, a także – zgodnie z przyjętą metodologią – nielo-sowy dobór izolatów pochodzących wyłącznie z czterech du-żych polskich ośrodków, co nie zapewniło wyników w pełni reprezentatywnych dla całego kraju.
WNIOSKI
Z danych zebranych w programie ATLAS w latach 2013–2018 wynika, że ceftarolina okazała się wysoce ak-tywna wobec najczęstszych czynników etiologicznych za-każeń skóry i tkanek miękkich, w tym szczególnie wobec szczepów MRSA i paciorkowców beta-hemolizujących, dlatego też wybór ceftaroliny do empirycznego leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich wydaje się uzasadniony.
Wskazane jest częstsze oznaczanie wrażliwości na cefta-rolinę w rutynowej diagnostyce mikrobiologicznej w celu dalszego monitorowania wrażliwości na ceftarolinę szcze-pów bakterii izolowanych w polskiej populacji.
KONFLIKT INTERESÓW: B. Możejko-Pastewka, M. Bogiel są pracownikami Pfizer Polska Sp. z o.o.
SPONSORZY BADANIA: AstraZeneca, Pfizer.
PODZIĘKOWANIA: Autorzy manuskryptu składają podziękowania ośrodkom biorącym udział w programie badawczym ATLAS w latach 2013–2018: Instytutowi Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka, Szpitalowi Uniwersyteckiemu w Krakowie, Szpitalowi Uniwersyteckiemu nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy oraz Laboratorium Centralnemu Synevo.
Autorzy składają podziękowania firmie Proper Medical Writing Sp. z o.o. za wkład edytorski przy opracowaniu manuskryptu.
PIŚMIENNICTWO
1. Andes D, Craig WA. Pharmacodynamics of a new cephalosporin, PPI-0903 (TAK- -599), active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in murine thigh and lung infection models: identification of an in vivo pharmacokinetic-pharma-codynamic target. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(4):1376–1383. 2. Beresford Eric, Biek D, Jandourek A, Mawal Y, Riccobene T, Friedland HD.
Cefta-roline fosamil for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infec-tions. Expert Rev Clin Phar 2014;7(2):123–135.
3. Canut A, Isla A, Rodríguez-Gascón A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to evaluate ceftaroline fosamil dosing regimens for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia and complicated skin and skin – structure infections in patients with normal and impaired renal function. Int J Antimicrob Agents 2015;45(4):399–405.
4. Claeys KC, Zasowski EJ, Trinh TD et al. Open-label randomized trial of early cli-nical outcomes of ceftaroline fosamil versus vancomycin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections at risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Infect Dis Ther 2019;8(2):199–208.
5. Clinical Laboratory Standards Institute, 2015. Methods for dilution antimi-crobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved stan-dards – tenth edition. CLSI document M07-A10 (ISBN 1-56238-987-4). CLSI, 940 West Val- ley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087–1898 USA. 6. Corey GR, Wilcox MH, Talbot GH et al. CANVAS 1: the first phase III,
randomi-zed, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of pa-tients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Che-mother 2010;65(Suppl. 4):iv41–iv51.
7. Corey GR, Wilcox M, Tallbot GH et al. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis 2010;51(6):641–650. 8. Drusano GL. Pharmacodynamics of ceftaroline fosamil for complicated skin and
skin structure infection: rationale for improved anti-methicillin-resistant Staphy-lococcus aureus activity. J Antimicrob Chemother 2010;65(Suppl. 4):iv33–iv39. 9. Dryden M, Zhang Y, Wilson D, Iaconis JP, Gonzalez J. A phase III, randomized,
controlled, non-inferiority trial of ceftaroline fosamil 600 mg every 8 h versus vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and soft tissue infection with systemic inflammatory response or underlying comorbidities. J Antimicrob Chemother 2016;71(12):3575–3584.
10. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimi-crobial resistance in Europe. ECDC (online) 2018; https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/surveillance-antimicrobial-resistance-europe-2018 11. Esposito S, Bassetti M, Concia E et al. Diagnosis and management of skin and
soft-tissue infections (SSTI). A literature review and consensus statement: an update. J Chemother 2017;29(4):197–214.
12. EUCAST – The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 10.0, 2020. EUCAST (online) 2020; https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/ 13. Evans JD, Udeani G, Cole P, Friedland HD. Ceftaroline fosamil for the treatment
of acute bacterial skin and skin structure infections in obese patients. Postgrad Med 2014;126(5):128–134.
14. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Spectrum and potency of ceftaroli-ne tested against leading pathogens causing skin and soft-tissue infections in Europe (2010). Int J Antimicrob Agents 2013;41(4):337–342.
15. Frampton JE. Ceftaroline fosamil: a review of its use in the treatment of com-plicated skin and soft tissue infections and community-acquired pneumonia. Drugs 2013;73(10):1067–1094.
16. Friedland HD, O’Neal T, Biek D et al. CANVAS 1 and 2: analysis of clinical respon-se at day 3 in two pharespon-se 3 trials of ceftaroline fosamil versus vancomycin plus aztreonam in treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(5):2231–2236.
17. Golan Y. Current treatment options for acute skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2019;68(Suppl. 3):S206–S212.
18. Guervil DJ, Kaye KS, Hassoun A, Cole P, Huang XY, Friedland HD. Ceftaroline fosamil as first-line versus second-line treatment for acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI) or community-acquired bacterial pneumo-nia (CABP). J Chemother 2016;28(3):180–186.
19. Jager NGL, van Hest RM, Lipman J, Roberts JA, Cotta MO. Antibiotic exposure at the site of infection: principles and assessment of tissue penetration. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12(7):623–634.
20. Karpiuk I, Tyski S. Poszukiwanie nowych preparatów do terapii przeciwbakte-ryjnej i nowe antybiotyki i chemioterapeutyki dopuszczone do obrotu. Przegl Epidemiol 2012;66:567–573.
rver-blinded, active-controlled study to evaluate the safety and efficacy of ce-ftaroline versus comparator in pediatric patients with acute bacterial skin and skin structure infection. Pediatr Infect Dis J 2016;35(8):e239–e247.
22. Kowalska-Krochmal B. Miejsce antybiotyków w zakażeniach skóry i tkanek miękkich. Forum Zakażeń 2013;4(5):291–297.
23. Kowalska-Krochmal B. Gronkowiec złocisty metycylinowrażlilwy – potencjał chorobotwórczy i lekowrażliwość. Forum Zakażeń 2017;8(4):253–259. 24. Lan SH, Chang SP, Lai CC, Lu LC, Chao CM. Ceftaroline efficacy and safety in
treatment of complicated skin and soft tissue infection: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Med 2019;8(6):776. 25. Nathwani D, Dryden M, Garau J. Early clinical assessment of response to
treat-ment of skin and soft-tissue infections: how can it help clinicians? Perspectives from Europe. Int J Antimicrob Agents 2016;48(2):127–136.
26. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Stosowanie antybiotyków w wy-branych zakażeniach skóry i tkanki podskórnej. Rekomendacje NPOA 2012. NPOA (online) 2012; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Reko-mendacje/rekomendacje-stosowanie-ant-w-wybranych-zak-skory.pdf 27. Pea F. Practical concept of pharmacokinetics/pharmacodynamics in the
manage-ment of skin and soft tissue infections. Curr Opin Infect Dis 2016;29(2):153–159. 28. Pulido-Cejudo A, Guzmán-Gutierrez M, Jalife-Montaño A et al. Management
of acute bacterial skin and skin structure infections with a focus on patients at high risk of treatment failure. Ther Adv Infect Dis 2017;4(5):143–161. 29. Ramakrishnan K, Salinas RC, Agudelo Higuita NI. Skin and soft tissue
infec-tions. Am Fam Physician 2015;92(6):474–483.
30. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN. Activity of ceftaroline and compa-rator agents tested against Staphylococcus aureus from patients with blood-stream infections in US medical centres (2009-13). J Antimicrob Chemother 2015;70(7):2053–2056.
31. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN. Antimicrobial Activity of ceftaroli-ne tested against Staphylococcus aureus from surgical skin and skin structu-re infections in US medical centers. Surg Infect (Larchmt) 2016;17(4):443–447. 32. Sader HS, Flamm RK, Mendes RE, Farrell DJ, Jones RN. Antimicrobial activi-ties of ceftaroline and comparator agents against bacterial organisms causing bacteremia in patients with skin and skin structure infections in U.S. medical centers, 2008 to 2014. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(4):2558–2563. 33. Sader HS, Mendes RE, Streit JM, Flamm RK. Antimicrobial susceptibility trends
among Staphylococcus aureus isolates from U.S. hospitals: results from 7 years of the ceftaroline (AWARE) surveillance program, 2010 to 2016. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(9): e01043-17.
34. Santos PD, Davis A, Jandourek A, Smith A, Friedland DH. Ceftaroline fosamil and treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: CAPTURE study experience. J Chemother 2013;25(6):341–346.
35. Stasiak M, Lasek J, Witkowski Z, Marks W, Gołąbek K. Zakażenia skóry i tkanek miękkich – złożony i aktualny problem diagnostyczny i terapeutyczny lekarza każdej specjalności medycznej. Forum Med Rodz 2012;6(4):191–200. 36. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the diagnosis
and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infec-tious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;59(2):e10–e52. 37. Talbot GH, Thye D, Das A, Ge Y. Phase 2 study of ceftaroline versus standard
the-rapy in treatment of complicated skin and skin structure infections. Antimi-crob Agents Chemother 2007;51(10):3612–3616.
38. Trinh TD, Jorgensen SCJ, Zasowski EJ et al. Multicenter study of the real-world use of ceftaroline versus vancomycin for acute bacterial skin and skin struc-ture infections. Antimicrob Agents Chemother 2019;63(11):e01007–e01019. 39. Urbán E, Stone GG. Impact of EUCAST ceftaroline breakpoint change on the
susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected from patients with complicated skin and soft-tissue infections. Clin Microbiol Infect 2019;25(11):1429.e1–429.e4.
40. World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. WHO (on-line) 2017; https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/
41. Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH, et al. CANVAS 2: the second phase III, ran-domized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 2010;65(Suppl. 4):iv53–iv65.
42. Woroń J, Serednicki W, Zorska J, Kędzierska J. Nowe możliwości antybiotykote-rapii w oddziale intensywnej teantybiotykote-rapii. Anest Ratow 2019;13:280–288.
