ZAKAŻENIA GRZYBICZE W CHOROBIE ALKOHOLOWEJ,
ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM ALKOHOLOWEJ MARSKOŚCI
WĄTROBY
FUNGAL INFECTIONS IN ALCOHOL DISEASE, WITH SPECIAL REGARD TO ALCOHOLIC LIVER CIRRHOSIS
STRESZCZENIE: Zakażenia grzybicze stanowią istotny problem kliniczny u chorych z zaburze-niami odporności, szczególnie u pacjentów z neutropenią, leczonych immunosupresyjnie, z za-awansowanymi nowotworami oraz AIDS. Wydaje się, że szczególna podatność na grzybice wy-stępuje również u osób w zaawansowanym stadium choroby alkoholowej, objawiającej się uszkodzeniem wielu narządów, w tym: mózgu, wątroby, trzustki, nerek, często także niedożywie-niem i złożonymi niedoborami (w tym witamin, mikro- i makroelementów). Celem niniejszej pra-cy była ocena występowania zakażeń grzybiczych u pacjentów z chorobą alkoholową w oparciu o dostępne dane z literatury. Ze względu na liczne powikłania alkoholizmu, dotyczące nie tylko przewodu pokarmowego i narządów miąższowych, najwięcej uwagi poświęcono alkoholowej marskości wątroby, która należy do chorób o złym rokowaniu. Pojawienie się wodobrzusza jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym odnośnie czasu przeżycia pacjentów. Częstym po-wikłaniem występującym na tym etapie choroby jest samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (SBP). W ostatnich latach pojawiają się doniesienia wskazujące na etiologię grzybiczą lub miesza-ną, bakteryjno-grzybiczą, SBP (szczególnie w końcowym stadium niewydolności wątroby). Powi-kłanie to wiąże się z większą śmiertelnością pacjentów. Udowodniono, że nałogowe spożywanie alkoholu wpływa niekorzystnie na odpowiedź immunologiczną ustroju (zarówno komórkową, jak i humoralną), wywiera toksyczny wpływ na szpik i zwiększa przepuszczalność ściany przewo-du pokarmowego dla patogenów, co w przewlekłym alkoholizmie zwiększa podatność na zaka-żenia, szczególnie w zaawansowanym stadium marskości wątroby.
SŁOWA KLUCZOWE: alkohol, alkoholowa choroba wątroby, zaburzenia odporności, zakażenia grzybicze ABSTRACT: Deep seated fungal infections represent increasing clinical problem in patients with immunological disorders (eg. neutropenia, immunosuppressive therapy, advanced can-cers, AIDS). The disease is of severe and often fatal course. Patients with advanced alcohol di-sease manifested in the failure of such multiple organs as liver, pancreas, kidney, in malnutri-tion with a complex vitamins and trace elements deficiency, represent the group particularly prone to the development of infections. A spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a very im-portant and serious complication in patients with ascites related to alcoholic liver cirrhosis is. In recent years, reports on fungal or mixed bacterial-fungal etiology of spontaneous peritoni-tis, particularly in end-stage of hepatic impairment were presented. According to results obta-ined, chronic alcohol exposure affect adversely both cell-mediated and humoral immune re-sponse, displays toxic effect on bone marrow and increases permeability of the wall of the ga-strointestinal tract for microorganisms, including fungi. In the presented study the comprehen-sive review of available literature concerning prevalence of fungal infections in patients suffe-ring from alcoholism is presented.
KEY WORDS: alcohol, alcoholic liver disease, fungal disease, immunosuppression
1 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
3 Indywidualna Praktyka Lekarska we Wrocławiu
4 Laboratorium Naukowe Katedry i Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
} JAROSŁAWA SEMIANÓW-WEJCHERT
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 733 21 20, Fax: (71) 733 21 29, e-mail: jaroslawa.semianow-wejchert@ umed.wroc.pl Wpłynęło: 15.04.2016 Zaakceptowano: 04.05.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016020
WSTĘP
Występowanie zakażeń grzybiczych stanowi istotny pro-blem kliniczny u chorych z nabytymi lub wrodzonymi za-burzeniami odporności, u osób leczonych cytostatykami oraz u pacjentów otrzymujących przewlekle leki immu-nosupresyjnie z powodu choroby autoimmunologicznej lub przeszczepu narządu. Najczęściej na grzybice inwazyj-ne (ang. invasive fungal infections – IFI) o ciężkim (nieraz śmiertelnym) przebiegu chorują pacjenci ze skrajnymi nie-doborami odporności, w tym chorzy na białaczkę, z prze-wlekłą neutropenią, AIDS. Do czynników sprzyjających wy-stępowaniu grzybic należą także: leczenie kortykosteroida-mi, lekami przeciwprątkowykortykosteroida-mi, antybiotykami o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, źle kontrolowana cukrzyca, niedożywienie, alkoholizm, nadczynność tarczy-cy, niewydolność nerek. Wśród rzadszych przyczyn wymie-nia się nadmiar żelaza i niedobór witamin z grupy B, w tym tiaminy, której obniżona zawartość w ustroju może być jed-nym z wykładników ciężkiego niedożywienia.
U pacjentów mogą występować grzybice oportunistycz-ne, najczęściej wywoływane przez saprofityczne drożdżaki, kolonizujące w warunkach fizjologicznych przewód pokar-mowy (np. Candida albicans). W przypadku zachwiania ho-meostazy ustroju grzyby te mogą stać się przyczyną różnego typu zakażeń – powierzchownych (np. kandydoza jamy ust-nej, pochwy, skóry) i/lub głębokich, zlokalizowanych w po-jedynczych narządach lub rozsianych.
Rzadziej dochodzi do rozwoju zakażeń grzybami ple-śniowymi, np. Aspergillus i Mucor, które są szeroko rozpo-wszechnione w środowisku zewnętrznym i wnikają do orga-nizmu drogą wziewną lub pokarmową. Zachwianie odpor-ności komórkowej (neutropenia) oraz/lub lokalne warun-ki utrudniające eliminację drobnoustrojów (np. dysfunk-cje układu oddechowego, w tym: rozstrzenie oskrzeli, ast-ma, sarkoidoza, mukowiscydoza, gruźlica itd.) sprzyjają na-mnażaniu grzybów i rozwojowi zakażeń o różnym obrazie klinicznym (np. alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna, inwazyjna aspergiloza, aspergiloma).
W rejonach endemicznego występowania problemem mogą być zakażenia grzybami dimorficznymi, uważanymi za pierwotnie chorobotwórcze, takimi jak Histoplasma czy
Coccidioides [1–4].
Grupą chorych, której mniej uwagi poświęca się w litera-turze fachowej w aspekcie podatności na grzybice inwazyj-ne, są osoby przewlekle nadużywające alkoholu.
W zaawansowanym stadium choroby alkoholowej, mani-festującym się uszkodzeniem wielu narządów (w tym: mó-zgu, wątroby, trzustki, nerek), występują także zaburzenia odżywiania (zarówno ilościowe, jak i jakościowe), prowa-dzące do niedożywienia białkowo-kalorycznego, niedobo-ru witamin (szczególnie z gniedobo-rupy B) oraz mikroelementów. Przyjmowanie niedostatecznej ilości źle zbilansowanego
pod względem wartości odżywczych pokarmu, hamujący wpływ alkoholu na apetyt, negatywny wpływ alkoholu i jego pochodnych na metabolizm poszczególnych składników pokarmowych, hamowanie wydzielania enzymów trzustko-wych oraz jego bezpośredni drażniący wpływ na błonę ślu-zową przewodu pokarmowego prowadzą ostatecznie do głę-bokich zaburzeń, nie tylko metabolicznych. Indukowane przez alkohol zmiany zapalne błony śluzowej górnego od-cinka przewodu pokarmowego i jelita cienkiego zwiększają ryzyko przedostawania się patogenów w głąb uszkodzonej ściany drogi pokarmowej. Uszkodzenie enterocytów powo-duje zaburzenia wchłaniania jelitowego, a tym samym po-głębianie się niedożywienia, czego konsekwencją jest spadek odporności na zakażenia. Jednym z kryteriów ciężkiego nie-dożywienia jest zmniejszenie liczby limfocytów we krwi po-niżej 1000/μl [5].
Ciężkie, kończące się zgonem zakażenia wywoływane przez grzyby z rodzaju Candida (np. C. albicans, C. glabrata) są stosunkowo często obserwowane u krytycznie chorych niedożywionych pacjentów ze stwierdzanym niedoborem fosforanów. Przykładem takiej infekcji jest występujące bar-dzo rzadko, lecz obarczone wysoką śmiertelnością, drożdża-kowe zapalenie płuc, które było opisywane głównie u osób chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Zaka-żenie to było również odnotowywane u pacjentów z choro-bą alkoholową, włączając pierwotne zakażenie u pacjenta ambulatoryjnego [6, 7]. W populacji ogólnej najczęstszą for-mą infekcji wywoływanych przez Candida są zakażenia błon śluzowych. Uważa się, że występująca u alkoholików kandy-doza jamy ustnej – w połączeniu z regularnym nadużywa-niem alkoholu i częstymi w tej grupie zakażeniami wiruso-wymi – jest czynnikiem sprzyjającym kancerogenezie. Z ob-serwacji wynika, że obecne w jamie ustnej drożdżaki i flora bakteryjna (np. paciorkowce) przyspieszają rozkład alkoho-lu do aldehydu octowego, który jest zaliczany do kanceroge-nów [8].
Celem niniejszej pracy była ocena występowania zakażeń grzybiczych u pacjentów z chorobą alkoholową w oparciu o dostępne dane z literatury. Ze względu na szeroki zakres problemu i liczne powikłania alkoholizmu, dotyczące nie tylko przewodu pokarmowego i narządów miąższowych, najwięcej uwagi poświęcono alkoholowej chorobie wątroby.
ALKOHOLIZM – MARSKOŚĆ WĄTROBY
– GRZYBICA
W skali ogólnoświatowej uzależnienie od alkoholu jest zjawiskiem występującym bardzo często. Przewlekłe nad-używanie tego czynnika wywiera negatywny wpływ na prze-wód pokarmowy, prowadząc do zapalenia błony śluzowej przełyku, żołądka i do upośledzenia wchłaniania jelitowe-go. Może być też przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki
(PZT), wikłanego często cukrzycą wtórną, i choroby alko-holowej wątroby, która poprzez stadium stłuszczenia i za-palenia prowadzi ostatecznie do przebudowy marskiej na-rządu. Jedną z manifestacji choroby alkoholowej może być też ostre alkoholowe zapalenie wątroby, obarczone wyso-ką śmiertelnością, wymagające niezwłocznego rozpoznania i wdrożenia odpowiedniego leczenia.
W przewlekłym zapaleniu trzustki, którego przyczyną pozostaje w 70–90% przypadków alkohol, postępujący pro-ces zapalny prowadzi do włóknienia miąższu trzustki oraz stopniowego rozwoju jej niedoczynności endo- i egzokryn-nej. Zaburzenia te stają się uchwytne klinicznie, gdy znisz-czeniu ulega około 90% miąższu narządu. Spadek wydzie-lania proenzymów trzustkowych prowadzi z kolei do zabu-rzeń trawienia poszczególnych składników pokarmowych, a w konsekwencji do ich upośledzonego wchłaniania w je-licie cienkim. Obniżone pH w dwunastnicy, będące następ-stwem zmniejszonego wydzielania wodorowęglanów trzust-kowych i skutkujące wytrącaniem się kwasów żółciowych oraz zmniejszeniem aktywności lipazy trzustkowej, sprzyja kolonizacji bakteryjnej jelita cienkiego. Przerost bakteryjny powoduje zwiększenie przepuszczalności ściany jelitowej, otwierając wrota inwazji dla patogenów [9, 10]. Przerostowi bakteryjnemu jelita cienkiego sprzyja dodatkowo cukrzy-ca, występująca u wielu chorych z PZT. Ten rodzaj cukrzycy charakteryzuje znaczna chwiejność, wiążąca się z utrudnio-nym doborem odpowiednich dawek insuliny. Jak już wspo-mniano na wstępie, dysregulacja cukrzycy może stanowić niezależny czynnik podatności na zakażenia grzybicze.
Skłonność do występowania zakażeń zwiększają zaburze-nia stanu odżywiezaburze-nia występujące u chorych z PZT i niedo-bór ważnych dla organizmu witamin (A, D, E, K, B1, B12, C, kwas foliowy) oraz minerałów (żelazo, wapń, magnez, se-len, cynk) [9].
Najbardziej narażonym na toksyczne działanie alko-holu narządem jest wątroba, która spełnia najważniej-szą rolę syntetyczną i detoksykacyjną w ustroju człowie-ka. Metabolizm alkoholu zachodzi głównie w hepatocy-tach i jest złożonym procesem, którego omówienie wykra-cza poza ramy niniejszego opracowania. Obecność alde-hydu octowego, jednego z najbardziej toksycznych meta-bolitów alkoholu etylowego, prowadzi do szeregu nieko-rzystnych zmian w ustroju. Przewlekłe narażenie na jego działanie jest odpowiedzialne między innymi za stymula-cję komórek gwiaździstych (komórki okołozatokowe, ko-mórki ITO) obecnych w rejonie naczyń zatokowych wątro-by, które w przypadku martwicy i zapalenia hepatocytów przekształcają się w miofibroblasty, a te z kolei odgrywają zasadniczą rolę w procesach włóknienia wątroby [11, 12]. Proces ten nasila dodatkowo, indukowane alkoholem, wy-dzielanie w wątrobie czynników prozapalnych, w tym cy-tokin i czynników wzrostu – np. transformujący czynnik wzrostu beta (ang. transforming growth factor β – TGF-β),
czynnik aktywujący płytki (ang. platelet-activating factor – PAF) – które poprzez oddziaływanie na komórki gwiaź-dziste stymulują ich proliferację i przemianę w miofibro-blasty [13].
Nadużywanie alkoholu prowadzi do rozwoju alkoholo-wej choroby wątroby, której ostatecznym stadium jest mar-skość. Alkoholowa marskość występuje u 15–20% osób uza-leżnionych od alkoholu. U chorych z marskością wątroby zaburzenia funkcji syntetycznej narządu prowadzą do nie-doboru białek, w tym albumin, białkowych czynników ukła-du krzepnięcia. Zmniejszona proukła-dukcja i wydzielanie tych białek, spadek syntezy mocznika, a tym samym zwiększo-na akumulacja amoniaku, a także zaburzenia metabolizmu aminokwasów aromatycznych, prowadzą do niekorzyst-nych następstw kliniczniekorzyst-nych marskości. W zaawansowanym stadium choroby (marskość niewyrównana) rozwijają się: wodobrzusze, żylaki przełyku, czasem też żołądka, objawy skazy krwotocznej, encefalopatia wątrobowa i szereg innych powikłań. Tej fazie nieodłącznie towarzyszy niedożywienie, przebiegające ze znacznym wyniszczeniem oraz licznymi niedoborami [13, 14]. Ciężkim i stanowiącym zagrożenie dla życia powikłaniem marskości jest samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (ang. spontaneus bacterial peritonitis – SBP). Śmiertelność w przypadku pierwszego epizodu SBP, według danych z piśmiennictwa, może sięgać 20–40% [15]. Do rozwoju samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzew-nej dochodzi w wyniku zakażenia płynu puchlinowego bez widocznego źródła zakażenia w jamie brzusznej; dotyczy to od 10 do 30% chorych z wodobrzuszem wikłającym mar-skość wątroby. Ujemny wynik posiewu płynu puchlinowe-go nie wyklucza SBP, dlatepuchlinowe-go głównym kryterium diagno-stycznym jest obecność w płynie neutrofilów w ilości powy-żej 250/μl [13]. U około 10% chorych z wodobrzuszem prze-bieg samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej jest bez-objawowy, a u niektórych skąpobez-objawowy, manifestujący się gorączką i/lub encefalopatią [13]. Najczęściej czynnikiem etiologicznym SBP (w 70%) jest flora bakteryjna pochodzą-ca z przewodu pokarmowego, w tym: Escherichia coli,
Ente-rococcus faecalis, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Pseudo-monas i Proteus. Patogeny pochodzące spoza przewodu
po-karmowego, takie jak Streptococcus pneumoniae lub inne pa-ciorkowce, odpowiadają za około 30% przypadków zapale-nia otrzewnej [13]. Stwierdzenie SBP wymaga niezwłoczne-go wdrożenia odpowiedniej antybiotykoterapii empirycznej oraz uwzględnienia faktu, iż najczęstszym czynnikiem etio-logicznym tego powikłania są bakterie Gram-ujemne po-chodzące z przewodu pokarmowego [13].
W dostępnym piśmiennictwie pojawiają się doniesienia wskazujące na potrzebę uwzględnienia etiologii grzybiczej lub mieszanej zapalenia otrzewnej u chorych z wodobrzu-szem. Hassan i wsp. analizowali występowanie grzybic in-wazyjnych w grupie 46 chorych ze zdekompensowaną mar-skością wątroby w końcowym stadium (ang. end-stage liver
disease), z zaawansowanym włóknieniem w wątrobie, nad-ciśnieniem wrotnym z żylakami przełyku, wodobrzuszem, encefalopatią, zespołem wątrobowo-nerkowym i choroba-mi towarzyszącychoroba-mi (w tym choroba-między innychoroba-mi cukrzycą, nowo-tworami) [16]. Badania diagnostyczne obejmowały klasycz-ne posiewy mikologiczklasycz-ne, wykrywanie DNA grzybów – me-toda PCR (ang. polymerase chain reaction) – w krwi i pły-nie puchlinowym oraz oznaczenia poziomu interleukiny 17 (IL-17) w surowicy krwi, jako wskaźnika komórkowej od-powiedzi immunologicznej. Uzyskane wyniki wskazywały na grzybiczą etiologię zakażenia u 12 chorych, przy czym izolowane IFI stwierdzono u 7 pacjentów, a u 5 – zakaże-nia mieszane o etiologii grzybiczej i bakteryjnej (C. albicans i Mycobacterium tuberculosis lub MSSA (ang. methicillin--sensitive Staphylococcus aureus); Aspergillus i M.
tuberculo-sis lub MRCNS (ang. methicillin-retuberculo-sistant coagulase
negati-ve Staphylococcus)). Metody genetyczne były w 66,7% zgod-ne z wynikami hodowli, przy czym u 3/12 (25%) badanych obecność grzybów wykryto tylko metodą PCR, co wskazuje na celowość łącznego stosowania obu metod. Spontaniczne grzybicze zapalenie otrzewnej (ang. spontaneus fungal peri-tonitis – SFP) wywołane przez Candida albicans rozpozna-no u 4 chorych. Interesujący był fakt, że aż u 5/12 pacjentów z płynu puchlinowego i/lub krwi wyhodowano grzyby z ro-dzaju Aspergillus (Aspergillus niger, Aspergillus flavus) [16]. Dane te odbiegają od dotychczasowych obserwacji, ponie-waż Aspergillus zwykle powoduje zakażenia układu odde-chowego, podczas gdy aspergilozę otrzewnej, podobnie jak fungemię o tej etiologii, uważa się za niezmiernie rzadkie. U wszystkich chorych z IFI – zarówno w formie izolowanej, jak i z towarzyszącym zakażeniem bakteryjnym – stwierdzo-no podwyższone stężenie IL-17 w surowicy krwi i zwiększo-ną śmiertelność w porównaniu do grupy pacjentów ze schył-kową postacią marskości wątroby bez IFI (p=0,03). W przy-taczanym badaniu nie określono czynników odpowiedzial-nych za marskość wątroby u obserwowaodpowiedzial-nych chorych. Wia-domo, że nie stosowano u nich leczenia immunosupresyjne-go i steroidoterapii [16].
Praca Hwanga i wsp. również jest poświęcona problemo-wi występowania samoistnego zapalenia otrzewnej o etio-logii grzybiczej u chorych z wodobrzuszem, będącym po-wikłaniem marskości wątroby [15]. Analizie retrospektyw-nej poddano wyniki badań i historię choroby 416 pacjen-tów hospitalizowanych w latach 2000–2005 z powodu SBP. U 15 z nich (3,6%) rozpoznano samoistne zapalenie otrzew-nej o etiologii grzybiczej. U 10 chorych czynnikami spraw-czymi zapalenia były grzyby należące do Candida spp.
(Can-dida albicans – 8, Can(Can-dida tropicalis – 1, Can(Can-dida glabrata
– 1), a u 5 pacjentów – Cryptococcus neoformans [15]. Infek-cje wywołane C. neoformans najczęściej stwierdza się u cho-rych na AIDS. U wszystkich analizowanych osób (n=416) wykluczono zakażenie HIV. Obecność kryptokokowego
zapalenia otrzewnej wskazuje na głęboki niedobór odpor-ności u pacjentów w zaawansowanym stadium marskości wątroby. Wyniki analizy przeprowadzonej przez Hwanga i wsp. dowodzą wysokiego wskaźnika miesięcznej śmiertel-ności u chorych z SFP w porównaniu ze śmiertelśmiertel-nością osób z SBP (73,3% vs. 28,7%) [15]. Nadużywanie alkoholu zosta-ło uznane za główny czynnik etiologii marskości u 20% pa-cjentów z grzybicami, podczas gdy u pozostałych było nim zakażenie HBV (ang. hepatitis B virus, wirus zapalenia wą-troby typu B) – 60% lub HCV (ang. hepatitis C virus, wirus zapalenia wątroby typu C) – 20%.
Problemowi SFP poświęcona jest też praca Bremme-ra i wsp. [17]. Autorzy analizowali przebieg tego ciężkie-go powikłania marskości u 25 krytycznie chorych ze śred-nią punktacją wydolności wątroby określoną na 30,3 punk-tu według skali MELD (ang. Mayo End-Stage Liver Dise-ase score) i u których zdiagnozowano SFP. W obserwowa-nej grupie na marskość o etiologii alkoholowej chorowa-ło 13 pacjentów (52%) – z tym, że 4 z nich bychorowa-ło przewle-kle zakażonych HCV. U wszystkich badanych (n=25) czyn-nikiem sprawczym SFP były grzyby z rodzaju Candida. Au-torzy pracy stawiają tezę, że spontaniczne grzybicze zapale-nie otrzewnej rozwija się u krytyczzapale-nie chorych pacjentów w schyłkowym stadium marskości wątroby i obecność tego powikłania wiąże się z wysokim wskaźnikiem śmiertelno-ści. Terapia przeciwgrzybicza nie poprawiała istotnie wyni-ków leczenia. Autorzy wnioskują, że dalsze badania ocenia-jące korzyści wypływaocenia-jące z tego postępowania są potrzeb-ne, tym bardziej, że obserwowana grupa pacjentów była wy-selekcjonowana (chorzy z SFP) i zbyt mała, aby formułować ostateczne wnioski odnośnie skuteczności leczenia przeciw-grzybiczego [17].
Encefalopatia wątrobowa jest zespołem zaburzeń funkcji OUN (ośrodkowy układ nerwowy), pojawiającym się wsku-tek zanikania funkcji detoksykacyjnej wątroby. Poza encefa-lopatią wątrobową występującą nagle – np. z powodu ostre-go zatrucia lekami, toksynami czy w przebiegu ostreostre-go wiru-sowego zapalenia wątroby – najczęstszą przyczyną tego wikłania jest marskość wątroby. Krwawienie z przewodu po-karmowego (np. z żylaków przełyku), infekcja niezależnie od jej lokalizacji i stosowanie leków nasennych są przykła-dowymi czynnikami, które wywołują lub nasilają objawy en-cefalopatii u pacjentów z marskością wątroby [13]. Krashin i wsp. przedstawili przypadek 62-letniej kobiety z encefalo-patią wątrobową w przebiegu marskości na tle przewlekłe-go wirusoweprzewlekłe-go zapalenia wątroby typu C, u której zdiagno-zowano SFP wywołane przez Candida albicans [18]. Po czte-rech dniach leczenia dożylnego flukonazolem u pacjentki ustąpiły objawy encefalopatii i posiewy płynu puchlinowego były ujemne. Po kilku dniach zaobserwowano jednak nawrót objawów encefalopatii i kobieta zmarła w przebiegu wstrząsu septycznego wywołanego przez Escherichia coli [18].
OMÓWIENIE
Udowodniono, że niewyrównana marskość wątroby jest obarczona ryzykiem występowania ciężkich i zagrażających życiu pacjentów zakażeń. Dzieje się tak z powodu spadku odporności zarówno humoralnej, jak i komórkowej w prze-biegu tej choroby [15, 16, 18]. Rozwijająca się u chorych z marskością wątroby nadczynność śledziony, zwana hiper-splenizmem, polegająca na wzmożonej sekwestracji komó-rek krwi, prowadzi do niedokrwistości, leukopenii i mało-płytkowości. Z jednej strony zwiększa to ryzyko rozwoju za-każeń, a z drugiej pogłębia objawy skazy krwotocznej zwią-zane z niedoborem białek układu krzepnięcia [13]. Do in-nych przyczyn mogących predysponować chorych na mar-skość wątroby do zapadania na infekcje można zaliczyć za-burzenia funkcji komórek Browicza-Kupfera, zwanych też komórkami żernymi. Stanowią one około 15% komórek wą-trobowych i powyżej 80% wszystkich makrofagów tkanko-wych [11]. Pochodzą z monocytów krwi, wykazują zdol-ność proliferacji i znajdują się głównie w ścianie naczyń zatokowych. Ich zasadnicza rola polega na fagocytowaniu kompleksów immunologicznych, drobnoustrojów i komó-rek nowotworowych [11]. Za niszczenie w naczyniach za-tokowych komórek nowotworowych i komórek zakażonych przez wirusy odpowiadają także obecne w wątrobie limfo-cyty CD56+, będące odmianą limfocytów cytotoksycznych NK (ang. natural killer) [11]. Rozwój nadciśnienia wrotne-go w następstwie przebudowy marskiej wątroby, której hi-stologicznym kryterium jest obecność w bioptacie guzków regeneracyjnych i przegród łącznotkankowych, pociąga za sobą powstawanie nieprawidłowych połączeń naczynio-wych w tym narządzie. Mają one za zadanie ułatwić prze-pływ krwi przez przebudowaną strukturalnie wątrobę i po-konać narastający opór naczyniowy. Następstwem tego opo-ru jest także tworzenie się krążenia obocznego drogą kola-terali, zwanych żylakami, łączących krążenie wrotne z syste-mowym. Żylaki najczęściej powstają w dolnej części przeły-ku, w dnie żołądka, i są poszerzonymi żyłami błony podślu-zowej, stanowiącymi pomost między żyłą wrotną a żyłą nie-parzystą. Inne lokalizacje żylaków są rzadsze (żylaki ektopo-we) [19]. Omijanie przepływu wątrobowego drogą krążenia obocznego, spowodowane wysokim oporem naczyniowym w wątrobie, obniża między innymi stopień dezaktywacji przez komórki Browicza-Kupfera patogenów wchłoniętych z przewodu pokarmowego i docierających w warunkach fi-zjologicznych poprzez krążenie wrotne do wątroby. Rozwój nadciśnienia wrotnego jest wczesnym zjawiskiem w mar-skości o etiologii alkoholowej. Poza występującym w tej cho-robie niedożywieniem będącym niezależnym czynnikiem spadku odporności na zakażenia, podatności na infekcje może też sprzyjać leukopenia związana z hipersplenizmem. Zmniejszenie aktywności fagocytarnej komórek Bowicza- -Kupfera z powodu omijania w znacznymi stopniu
przepływu wątrobowego drogą krążenia obocznego, wy-daje się kolejnym z nich. Bezpośredni uszkadzający wpływ alkoholu na błonę śluzową przewodu pokarmowego może ułatwiać inwazję patogenów tą drogą i wydaje się również istotnym czynnikiem predysponującym do rozwoju infek-cji. W odniesieniu do prezentowanych powyżej prac, opisu-jących przypadki zachorowań na IFI, w tym na SFP, trudno jednoznacznie ustalić drogę inwazji tych patogenów [15– 18]. Nie można wykluczyć, że czynnikiem ryzyka występo-wania inwazyjnych zakażeń grzybiczych jest poddawanie chorych znajdujących się w skrajnym stadium niewydolno-ści wątroby szpitalnym procedurom medycznym (np. cew-niki naczyniowe, antybiotykoterapia o szerokim spektrum, steroidoterapia) [15]. Biorąc pod uwagę fakt, że u pacjen-tów z IFI często hodowano grzyby z rodzaju Candida spp., przypuszcza się, że jedną z dróg inwazji może być ściana przewodu pokarmowego, bardziej przepuszczalna dla pa-togenów w stadium zaawansowanej marskości [15]. Częst-sze występowanie bakteryjnego niż grzybiczego zapalenia otrzewnej, gdzie za około 70% SBP odpowiada flora bakte-ryjna pochodząca z przewodu pokarmowego, może wska-zywać na łatwiejszą translokację bakterii przez ścianę jelit do jamy otrzewnej w związku z mniejszymi wymiarami ich komórek (np. E. coli 0,3–1,0×0,6–6,0 μm vs. Candida 4–6 μm) [15]. Uważa się, że w skrajnej niewydolności wątroby (stopień C według Child-Pough) wzrasta przepuszczalność ściany przewodu pokarmowego na skutek obrzęku i prze-krwienia zastoinowego, co może tłumaczyć łatwiejszą in-wazję grzybów tą drogą u chorych obarczonych dodatko-wo znaczną dysregulacją układu immunologicznego [15, 20, 21]. Izolowanie w posiewach z płynu puchlinowego grzy-bów z rodzaju Cryptococcus spp. przemawia też za inną dro-gą inwazji grzybiczej i za znacznym upośledzeniem odpor-ności zarówno humoralnej, jak i komórkowej u pacjentów z marskością wątroby [15, 20, 21].
W niewyrównanej marskości wątroby, szczególnie o etio-logii alkoholowej, stwierdza się także zwiększone ryzyko za-chorowania na grzybicę inwazyjną płuc, wywołaną przez
Aspergillus [21, 22]. Obserwacja ta wskazuje, że zakażenia
indukowane tymi patogenami nie dotyczą jedynie pacjen-tów w skrajnym stadium chorób nowotworowych i z prze-wlekłą neutropenią [21].
PODSUMOWANIE
Marskość wątroby należy do chorób o złym rokowaniu. Mimo wieloczynnikowej etiologii, do schorzenia tego pro-wadzi najczęściej przewlekłe zakażenie wirusem B i/lub C zapalenia wątroby oraz nałogowe picie alkoholu. Pacjen-ci niekwalifikujący się do przeszczepu wątroby umierają w końcowym stadium marskości na ciężkie powikłania (np.: pogłębiająca się encefalopatia, skaza krwotoczna, krwotok
z żylaków przełyku, zespół wątrobowo-nerkowy, zespół wą-trobowo-płucny i inne). Pojawienie się wodobrzusza jest złym czynnikiem prognostycznym odnośnie czasu przeży-cia pacjentów z marskością wątroby (wskazuje, że pięciolet-nie przeżycie osiągże pięciolet-nie tylko 20–45% chorych) [13]. Częstym powikłaniem występującym na tym etapie choroby jest za-palenie otrzewnej, rozwijające się u około 10–30% chorych, którego czynnikiem sprawczym jest przeważnie zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi pochodzącymi z przewodu pokarmowego [13]. W ostatnich latach pojawiają się donie-sienia naukowe wskazujące na etiologię grzybiczą lub mie-szaną (bakteryjno-grzybiczą) zapalenia otrzewnej – szcze-gólnie u osób w końcowym stadium niewydolności wątro-by [15–18]. Występowanie spontanicznego grzybiczego za-palenia otrzewnej wiąże się z większą śmiertelnością pa-cjentów w porównaniu z chorymi z samoistnym bakteryj-nym zapaleniem otrzewnej [15, 16]. Grupą szczególnie na-rażoną na SFP wydają się być osoby z marskością alkoholo-wą alkoholo-wątroby, u których odnotowuje się też większą skłonność do występowania grzybic inwazyjnych o innej lokalizacji (np. aspergiloza płuc). Udowodniono, że nadużywanie alko-holu wpływa niekorzystnie na odpowiedź immunologiczną ustroju (zarówno komórkową, jak i humoralną), co w prze-wlekłym alkoholizmie zwiększa podatność na zakażenia wi-rusowe i bakteryjne [20, 21]. Ze względu na niewiele da-nych, poddających analizie tę grupę chorych w aspekcie po-datności na zakażenia grzybicze, dalsze obserwacje i bada-nia wydają się niezbędne.
Wszystkich pacjentów w zaawansowanym stadium mar-skości wątroby (niezależnie od czynnika etiologicznego marskości) należy wnikliwie obserwować w celu wyklu-czenia grzybic inwazyjnych, które są trudniejsze do rozpo-znania od zakażeń bakteryjnych i jednocześnie obarczone znaczną śmiertelnością.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Lee SC, Billmyre RB, Li A et al. Analysis of a food-borne fungal pathogen out-break: virulence and genome of a Mucor circinelloides isolate from yogurt. MBio 2014;5(4):e01390– e01414.
involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645. 3. Fungal Research Trust. How common are fungal diseases? Fungal Infection
Trust (online) 2011; http://www.fungalinfectiontrust.org/HowCommonare-FungalDiseases2.pdf
4. Nawrot U, Semianów-Wejchert J, Włodarczyk K. Grzyby strzępkowe jako przyczyna grzybic inwazyjnych przewodu pokarmowego. Forum Zakażeń 2015;6(2):97– 102.
5. Pertkiewicz M. Niedożywienie i leczenie żywieniowe. In: Gajewski P, Szcze-klik A (eds). Interna SzczeSzcze-klika. Podręcznik Chorób Wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2013, pp. 1137– 1143.
6. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E, Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia. Experience at a large center and review of the literature. Medici-ne (Baltimore) 1993;72(3):137– 142.
7. Tamai K, Tachikawa R, Tomii K, Imai Y. Fatal community- acquired primary
Can-dida pneumonia in an alcoholic patient. Intern Med 2012;51(22):3159– 3161.
8. Alnuaimi AD, Wiesenfeld D, O’Brien-Simpson NM, Reynolds EC, McCullough MJ. Oral Candida colonisation in oral cancer patients and its relationship with traditional risk factors of oral cancer: a matched case-control study. Oral On-col 2015;51(2):139– 145.
9. Włochal M, Kanikowska A, Grzymisławski M. Niedobory energii i składni-ków odżywczych u pacjentów z chorobami zapalnymi trzustki. Now Lek 2012;81(6):669– 676.
10. Jurkowska G, Smoczyński M. Przewlekłe zapalenie trzustki. In: Dąbrowski A (ed.). Wielka Interna – Gastroenterologia (część 1). Medical Tribune, War-szawa, 2013, pp. 309– 333.
11. Hartleb M. Budowa i czynność wątroby. In: Dąbrowski A (ed.). Wielka In-terna – Gastroenterologia (część 1). Medical Tribune, Warszawa, 2013, pp. 459– 466.
12. Mach T. Alkoholowa choroba wątroby. In: Gajewski P, Szczeklik A (eds). Inter-na Szczeklika. Podręcznik Chorób Wewnętrznych. MedycyInter-na PraktyczInter-na, Kra-ków, 2013, pp. 1082– 1087.
13. Wawrzynowicz-Syczewska M. Marskość wątroby. In: Gajewski P, Szczeklik A (eds). Interna Szczeklika. Podręcznik Chorób Wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2013, pp. 1088– 1100.
14. Woronowicz BT. Problemy alkoholowe w praktyce lekarza rodzinnego. Część 1. Med Rodz 2002;17(1):22– 28.
15. Hwang SY, Yu SJ, Lee JH et al. Spontaneous fungal peritonitis: a severe com-plication in patients with advanced liver cirrhosis. Eu J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(2):259– 264.
16. Hassan EA, Abd El-Rehim AS, Hassany SM, Ahmed AO, Elsherbiny NM, Mo-hammed MH. Fungal infection in patients with end-stage live disease: low frequency or low index of suspiction. Int J Infect Dis 2014;23:69– 74. 17. Bremmer DN, Garavaglia JM, Shields RK. Spontaneus fungal peritonitis:
a de-vastating complication of cirrhosis. Mycoses 2015;58(7):387– 393. 18. Krashin E, Lishner M, Chowers M, Reisfeld S. Candida albicans in
peri-toneal fluid in a patient with hepatic encephalopathy. Isr Med Assoc J 2015;17(3):193– 194.
19. Hartleb M. Nadciśnienie wrotne. In: Dąbrowski A (ed). Wielka Interna – Ga-stroenterologia (część 1). Medical Tribune, Warszawa, 2014, pp. 563– 576. 20. Szabo G, Saha B. Alcohol’s effect on host defense. Alcohol Res
2015;37(2):159– 170.
21. Wernlund PG, Støy S, Lemming L, Vilstrup H, Sandahl TD. Blood culture- -positive infections in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Infect Dis 2014;46(12):902– 905.
22. Blum J, Reed JC, Pizzo SV, Thompson WM. Miliary aspergillosis associated with alcoholism. Am J Roentgenol 1978;131(4):707– 709.
