METABOLITY ANTYBIOTYKÓW I ICH ROLA W ZAKAŻENIACH
ANTIBIOTICS’ METABOLITES AND THEIR ROLE IN INFECTIONS
STRESZCZENIE: Główną funkcją metabolizmu leków jest obniżenie ich toksyczności poprzez ułatwienie eliminacji metabolitów z organizmu. Podczas zachodzących w organizmie prze-mian metabolicznych, wiele leków – w tym również antybiotyków i chemioterapeutyków – jest konwertowanych do związków zachowujących aktywność związku macierzystego. W ni-niejszej pracy omówiono dziesięć leków oraz ich aktywnych metabolitów stosowanych w te-rapii zakażeń. Metabolity z zachowaną aktywnością przeciwdrobnoustrojową często osiągają we krwi wyższe stężenia niż związek macierzysty, ponieważ ulegają wolniejszej eliminacji z or-ganizmu. Dlatego też mogą wykazywać przybliżoną, a nawet podwyższoną aktywność prze-ciwdrobnoustrojową w porównaniu do związku macierzystego. Z jednej strony, dzięki powsta-jącym aktywnym metabolitom, możliwe jest zastosowanie mniejszych dawek danego leku, a co za tym idzie – obniżenie jego toksyczności. Z drugiej strony metabolity zachowujące ak-tywność przeciwdrobnoustrojową mogą być także odpowiedzialne za indukcję oporności bak-teryjnej. W przypadku stosowania terapii z użyciem antybiotyków i chemioterapeutyków nale-ży wziąć pod uwagę nie tylko związki macierzyste, lecz także aktywne metabolity oraz ich po-tencjalny wpływ na drobnoustroje.
SŁOWA KLUCZOWE: antybiotyki, lekooporność, metabolizm, zakażenia
ABSTRACT: The main purpose of drug metabolism is to decease toxicity through facilitation of drug elimination. Metabolic processes of the human body convert many drugs, including an-tibiotics and chemotherapeutics, into their active compounds. This study analyzes ten drugs used for infection treatment and their active metabolites. Active metabolites often achieve hi-gher blood concentration than the parent compound due to their slower elimination. Therefo-re, they have a similar or even more pronounced antimicrobial effect in comparison to the pa-rent compound. Due to active metabolites, it is possible to administer smaller doses of the par-ticular drug, which decreases toxicity. On the other hand, active metabolites may induce drug resistance. On this account, when administering antibiotics and chemotherapeutics, we sho-uld consider not only the parent compound, but also its active metabolites and their influen-ce on bacteria.
KEY WORDS: antibiotics, drug resistance, infections, metabolism
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
} MAGDALENA P. OZIMEK
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu,
ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, e-mail: magdalena.ozimek@vetos-farma. com.pl Wpłynęło: 20.12.2016 Zaakceptowano: 10.01.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016082
WSTĘP
Podanie leku prowadzi do licznych przemian metabo-licznych w organizmie, polegających na przekształceniu
ksenobiotyków w związki o wyższej polarności. Zmia-na ta sprzyja procesom usuwania z organizmu końco-wych produktów przemian metabolicznych [1]. Najczęst-szym efektem tych procesów jest pozbawienie powstałych
metabolitów aktywności. Jednak w określonych przypad-kach może dochodzić do powstawania substancji o przybli-żonej, a nawet wyższej aktywności przeciwdrobnoustrojo-wej niż ta, która charakteryzowała związek macierzysty.
Leki ulegają przemianom metabolicznym przede wszyst-kim w wątrobie, ale także w ścianie jelita cienkiego (wstęp-ny metabolizm substancji leczniczych przyjętych doust-nie), błonie śluzowej nosa i płuc (metabolizm leków prze-ciwalergicznych podawanych drogą wziewną), w nerkach oraz we krwi. Za procesy metaboliczne odpowiedzialnych jest wiele enzymów, które ze względu na sposób działania można przyporządkować do dwóch typów odpowiadają-cych dwóm fazom metabolizmu.
Do procesów pierwszej fazy można zaliczyć: utlenianie, redukcję oraz hydroksylację. Reakcje zachodzące w drugiej fazie obejmują sprzęganie z kwasem siarkowym, kwasem glukuronowym, glutationem bądź metylację [1–3].
Powstające metabolity różnią się między sobą właściwo-ściami i można wśród nich wyróżnić związki: aktywne, nie-aktywne, toksyczne lub też takie, które pod wpływem od-powiednich czynników fizycznych ulegają ponownemu przekształceniu do związku macierzystego. W większości przypadków efektem zachodzącego procesu jest powstanie związków nieaktywnych, które w krótkim czasie ulegają eli-minacji z organizmu.
Kolejnym rodzajem są aktywne metabolity, które mogą tworzyć się zarówno z aktywnych, jak i nieaktywnych związków macierzystych. W sytuacji, gdy pozbawiony dzia-łania lek ulega transformacji w organizmie w aktywny meta-bolit, zachodzi przekształcenie typu prodrug→drug.
W określonych przypadkach zastosowanie formy pro-drug może być spowodowane ograniczoną biodostępnością właściwej substancji leczniczej lub też jej nadmiernym me-tabolizmem, zachodzącym w efekcie pierwszego przejścia. Wykorzystanie leku w postaci prodrug w powyższych sytu-acjach jest konieczne w celu osiągnięcia maksymalnej ak-tywności przeciwdrobnoustrojowej.
W przypadku, gdy substancją macierzystą jest aktyw-ny lek, powstałe z niego aktywne metabolity mogą wywie-rać efekt synergistyczny lub addytywny i przedłużać oraz/ lub wzmacniać jego działanie. Metabolity te mogą charak-teryzować się niższą toksycznością od związku macierzyste-go bądź wykazywać odmienną od niemacierzyste-go aktywność farma-kologiczną. Cecha ta jest wykorzystywana przy poszukiwa-niu i opracowywaposzukiwa-niu nowych leków [4–6].
W wyniku procesów metabolicznych może dojść także do powstania substancji toksycznych zwiększających szko-dliwość stosowanego leku bądź też do formowania meta-bolitów, które w odpowiednich warunkach środowisko-wych ponownie przechodzą w związek macierzysty [5, 6]. W zależności od rodzaju powstałego metabolitu, może dojść do wzrostu aktywności przeciwdrobnoustrojowej związku macierzystego lub zwiększenia jego toksyczności,
co w konsekwencji może wiązać się z szeregiem ograniczeń związanych z przyjmowaniem leku.
Istotny jest fakt, iż większość opisanych w niniejszej pra-cy substancji macierzystych ma zastosowanie w leczeniu nie tylko ludzi, lecz także zwierząt. Antybiotykami wykorzy-stywanymi w terapii chorób zwierząt domowych są metro-nidazol i klindamycyna. Natomiast penicyliny, sulfametok-sazol i enrofloksacyna są przeznaczone do leczenia chorób zwierząt hodowlanych, w tym: trzody chlewnej, bydła oraz drobiu. Klarytromycyna sporadycznie znajduje zastosowa-nie w terapii infekcji u źrebiąt, natomiast tebipenem, itrako-nazol i cefepim są przeznaczone wyłącznie do leczenia ludzi. Najczęściej stosowaną drogą podania leków zwierzętom jest droga doustna. Doustnie antybiotyki są aplikowane w po-staci tabletek, rozpuszczane w wodzie do picia lub w mie-szankach paszowych. Niektóre związki podawane są zwie-rzętom w formie iniekcji bądź dowymieniowo [7, 8].
Poniżej scharakteryzowano wybrane substancje leczni-cze, których metabolity wykazują aktywność przeciwdrobno-ustrojową, z uwzględnieniem spektrum oraz siły ich działania.
PENICYLINY
Badania przeprowadzone w 1979 roku przez Wurst i wsp. dowiodły, że – spośród dwunastu analizowanych penicylin – tylko w dwóch przypadkach izolowane z moczu metaboli-ty nie wykazywały akmetaboli-tywności przeciwdrobnoustrojowej. Po-zbawione aktywności związki pochodziły z rozkładu amok-sycyliny i mezlocyliny [9]. Jednak w przypadku amoksycyli-ny brak jest wystarczającej ilości daamoksycyli-nych, aby móc stwierdzić, że żaden metabolit nie posiada aktywności przeciwdrobno-ustrojowej [10]. Najszczegółowiej ze wszystkich grup penicy-lin zostały opisane penicypenicy-liny izoksazolilowe. W wyniku ich biotransformacji powstają pochodne para-hydroksy i 5-hy-droksymetylowe, które wykazują częściową aktywność związ-ku macierzystego. Natomiast najwyższą aktywnością cechu-je się metabolit oksacyliny, który – izolowany z moczu – za-chowuje około 20% aktywności związku pierwotnego. Naj-słabsze działanie wykazuje substancja pochodząca z rozkładu flukloksacyliny – około 10% pierwotnej aktywności związku macierzystego. Aktywność przeciwdrobnoustrojowa wszyst-kich metabolitów pochodzących od penicylin izoksazoli-lowych określa się na dwa – trzy razy niższą w porównaniu do ich związków macierzystych. Jednak wszystkie substancje zachowują aktywność względem bakterii z rodzaju
Staphylo-coccus opornych na benzylopenicyliny [11].
CEFALOSPORYNY
Cefalosporyny – w zależności od spektrum i miejsca działania – zostały podzielone na cztery generacje. Droga
podania oraz docelowe miejsce działania zależą od właści-wości zastosowanego antybiotyku. Z uwagi na dużą różno-rodność leków tej grupy, znalazły one zastosowanie w tera-pii: powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, ciężkich infekcji kości i stawów, zapalenia płuc, zapalenia ośrodko-wego układu nerwoośrodko-wego, zapalenia wsierdzia, zakażeń u pa-cjentów chorych onkologicznie czy leczeniu salmonellozy u dzieci [12]. Według najnowszych doniesień niektóre cefa-losporyny wykazują także aktywność względem nieprątku-jących Mycobacterium tuberculosis, działając synergistycz-nie z innymi lekami stosowanymi w terapii gruźlicy [13, 14]. W weterynarii cefalosporyny należą do antybiotyków pierwszego rzutu w leczeniu stanów zapalnych gruczołu mlekowego u zwierząt [15]. Po podaniu leki te w krótkim czasie ulegają przemianom metabolicznym do mniej ak-tywnych form deacetylowych, które posiadają od czterech do szesnastu razy niższą aktywność przeciwdrobnoustrojo-wą niż związki macierzyste [16]. Jedną z substancji należą-cych do grupy cefalosporyn jest cefepim. Powstający w wy-niku przemian metabolicznych 25-deacetylocefepim posia-da w swojej strukturze pierścień beta-laktamowy. Ponadto metabolit ten pozostaje w tkankach dłużej niż związek ma-cierzysty [17]. Cefepim oraz jego metabolit posiadają po-dobne właściwości farmakodynamiczne i przeciwdrobno-ustrojowe. Obydwa związki hamują wzrost szczepów
Esche-richia coli. Zaobserwowano natomiast, że większość
anali-zowanych szczepów Staphylococcus aureus oraz koagula-zo-ujemnych Staphylococcus, które są wrażliwe na cefepim, pozostają mniej wrażliwe, a nawet oporne na deacetyloce-fepim [15].
KARBAPENEMY
Nowatorską substancją aktywną w tej grupie antybio-tyków jest tebipenem, który wykazuje wyższą aktywność przeciwdrobnoustrojową niż imipenem oraz większą sta-bilność niż meropenem [18, 19]. Związek ten wykazuje aktywność zarówno względem bakterii Gram-ujemnych, jak i Gram-dodatnich, w tym: Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae oraz szczepów produkujących
beta-laktama-zy [18–21]. Tebipenem stanowi aktywny metabolit piwok-sylu tebipenemu. Podanie substancji w formie estru zwięk-sza jej biodostępność, dzięki czemu może być stosowana doustnie; jest to pierwszy karbapenem podawany tą dro-gą [19, 20, 22].
MAKROLIDY
Wśród makrolidów najbardziej znanym antybio-tykiem jest klarytromycyna. W organizmie ulega ona
metabolizmowi, w wyniku którego powstaje 14-hydroksy-klarytromycyna, która również wykazuje aktywność prze-ciwdrobnoustrojową. Metabolit ten ma zachowaną struk-turę związku macierzystego i jego stężenie w surowicy sta-nowi około 50% stężenia klarytromycyny [4, 23]. Jednak-że 14-hydroksyklarytromycynę cechuje od dwóch do czte-rech razy wyższa aktywność wobec Haemophilus
influen-zae w porównaniu do związku macierzystego. Obydwie
substancje działają zatem na dany drobnoustrój w organi-zmie w równym stopniu [4, 24–26]. Wspólny profil dzia-łania obu związków uważany jest za addytywny, a czasa-mi wręcz synergistyczny [26]. Oprócz hamowania rozwoju
H. influenzae, substancje wykazują aktywność wobec Strep-tococcus pneumoniae, przy czym
14-hydroksyklarytromy-cyna ma silniejsze działanie niż związek macierzysty [27]. Ponadto powstały metabolit wykazuje również aktywność wobec anaerobów [28].
LINKOZAMIDY
Spośród antybiotyków należących do grupy linkozami-dów – z mikrobiologicznego punktu widzenia – na uwa-gę zasługuje klindamycyna oraz jej aktywne metabolity. W wyniku przekształceń związku macierzystego powsta-ją dwa główne związki, które wykazupowsta-ją aktywność prze-ciwdrobnoustrojową. Są to: sulfotlenek klindamycyny oraz N-demetyloklindamycyna (NLCD) [29–31]. Obydwie substancje mają zachowaną strukturę związku macierzy-stego i stanowią około 90% związków powstałych w wy-niku przemian metabolicznych klindamycyny [29]. Me-tabolitem o wyższej aktywności przeciwdrobnoustrojo-wej jest NLCD. Związek ten cechuje się dwa razy wyższą aktywnością przeciwdrobnoustrojową niż klindamycyna i po 6 godzinach od podania jego stężenie w organizmie jest cztery razy wyższe w porównaniu do związku macie-rzystego, dzięki czemu w znacznym stopniu może przyczy-niać się do jego ogólnej aktywności przeciwdrobnoustro-jowej [32]. Badania przeprowadzone przez Gatti i wsp. wy-kazały również, że zdolność hamowania namnażania
To-xoplasma gondii przez klindamycynę jest prawdopodobnie
wynikiem działania NLCD, a nie samego związku macie-rzystego. Wiąże się to z faktem, iż przeprowadzone bada-nia in vitro nie potwierdziły aktywności związku macierzy-stego, która była obserwowana w badaniach in vivo [33]. Dodatkowo NLCD – jako pierwszy związek z grupy linko-mycyn – wykazuje również aktywność wobec Plasmodium
berghei. Drugi wymieniony metabolit – sulfotlenek
klinda-mycyny – ma około cztery razy niższą aktywność niż zwią-zek macierzysty, a jego wpływ na patogeny nie jest istotny. Jednakże w środowisku naturalnym podczas procesu deni-tryfikacji następuje jego zwrotna transformacja do klinda-mycyny [29, 34].
ANSAMYCYNY
Jednym z antybiotyków tej grupy jest ryfapentyna. Jej głównym metabolitem jest 25-o-deacetyloryfapentyna, któ-ra posiada pierwotną strukturę związku macierzystego. Ba-dania przeprowadzone przez Rostogi i wsp. potwierdzają, iż metabolit ten wykazuje identyczną aktywność przeciw-drobnoustrojową jak ryfampicyna w stosunku do:
Mycobac-terium tuberculosis, Mycobacterium africanum i Mycobacte-rium bovis. Jednakże udowodniono, iż szczepy M. tubercu-losis wykazują lekooporność zarówno w stosunku
do meta-bolitu ryfapentyny, jak i ryfampicyny [35].
SULFONAMIDY
Najpopularniejszym związkiem należącym do tej gru-py chemioterapeutyków jest sulfametoksazol. Substan-cja ta jest wydalana z organizmu w pierwotnej formie tyl-ko w 14%, ponieważ w ustroju ulega przemianom, podczas których powstaje wiele metabolitów. Dwa podstawowe metabolity z zachowaną aktywnością przeciwdrobnoustro-jową to N-acetylosulfametoksazol (50% wydalanej począt-kowej dawki sulfametoksazolu) oraz 4-hydroksysulfame-toksazol (2,2% wydalanej początkowej dawki sulfametok-sazolu) [36]. Obydwa metabolity po wydaleniu z organi-zmu ulegają kumulacji w środowisku, a fakt, że mają za-chowaną aktywność przeciwdrobnoustrojową, może pro-wadzić do narastania bądź zwalczania przez nie oporno-ści bakteryjnej [37].
METRONIDAZOL
Metronidazol jest chemioterapeutykiem z grupy nitro-imidazoli. W wyniku jego biotransformacji powstaje ak-tywny metabolit – hydroksymetylometronidazol w ilości około 27% [38]. Metabolit ten ma dwa razy wyższą aktyw-ność od związku macierzystego w stosunku do
Gardne-rella vaginalis oraz zbliżoną aktywność wobec
ziarenkow-ców Gram-dodatnich. Powstały związek wykazuje rów-nież działanie przeciwko pozostałym bakteriom beztleno-wym, wchodzącym w skład spektrum związku macierzy-stego. Jednakże działanie to jest od dwóch do czterech razy słabsze [4, 39].
FLUOROCHINOLONY
Fluorochinolony są grupą chemioterapeutyków stoso-wanych w terapiach różnego rodzaju infekcji w przebiegu zapalenia zatok, ucha środkowego czy płuc. Leki z tej gru-py mogą być podawane drogą doustną oraz parenteralną,
z uwzględnieniem podania na skórę. Dotychczas fluorochi-nolony były przeznaczone jedynie do stosowania u doro-słych. U dzieci – ze względu na poważne działania niepożą-dane – podawane były (ang.) off-label w ściśle określonych jednostkach chorobowych. Jednak najnowsze doniesienia wskazują na możliwość bezpiecznego stosowania fluorochi-nolonów także u dzieci [40, 41]. Chemioterapeutyki te nie-jednokrotnie wykorzystywane są również w leczeniu oraz prewencji infekcji u zwierząt. Substancją zarejestrowaną do użytku wyłącznie przez lekarzy weterynarii jest enroflok-sacyna. W wyniku jej metabolizmu w organizmie w głów-nej mierze powstaje cyprofloksacyna, która została wpro-wadzona do obrotu jako substancja lecznicza przeznaczo-na do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi. Jedprzeznaczo-nak, z po-wodu szerokiego spektrum działania, stosowana jest rów-nież off-label w lecznictwie zwierząt [42, 43]. Cyprofloksa-cyna powstaje w około 40% ze związku macierzystego. Cha-rakteryzuje się dużą objętością dystrybucji i ulega szybkiej eliminacji z organizmu [42–44]. Pomimo znacznie skróco-nego okresu retencji w organizmie, substancja ta uzysku-je we krwi stężenia przewyższające wartości MIC (ang. mi-nimal inhibitory concentration, mi(ang. mi-nimalne stężenie hamu-jące) dla wrażliwych patogenów. Dzięki szybszej elimina-cji, cyprofloksacyna krócej pozostaje w tkankach, skraca-jąc tym samym okres ich karencji [42, 45]. Lek ten charak-teryzuje się wysoką aktywnością zarówno wobec bakterii Gram-ujemnych, jak i Gram-dodatnich [42, 46, 47]. Oko-ło 30% szczepów E. coli wykazuje oporność względem cy-profloksacyny [43].
ITRAKONAZOL
Itrakonazol jest chemioterapeutykiem z grupy pochod-nych triazolu o wysokiej aktywności przeciwgrzybiczej. W wątrobie ulega przekształceniu do aktywnego metaboli-tu – hydroksyitrakonazolu. Stężenia, jakie osiąga powstały związek w surowicy, przewyższają wartości osiągane przez związek macierzysty [4, 48, 49]. In vitro obydwie substan-cje wykazują zbliżoną aktywność przeciwdrobnoustrojową. Jednakże hydroksyitrakonazol lepiej rozpuszcza się w wo-dzie i charakteryzuje się większą dyfuzyjnością [50]. Bada-nia przeprowadzone przez Odds i wsp. w 2000 roku wska-zują na to, że spośród czterdziestu pięciu przebadanych pa-togenów tylko trzy były mniej wrażliwe na hydroksyitra-konazol niż na itrahydroksyitra-konazol. Wśród nich były: Candida
gla-brata, Trichophyton mentagrophytes oraz Trichophyton ru-brum [51]. Dzięki temu, że obydwa związki osiągają
wyso-kie stężenia w surowicy oraz charakteryzują się podobnym profilem i siłą działania, można stwierdzić, iż biorą taki sam udział w zwalczaniu infekcji grzybiczych wywołanych przez wrażliwe mikroorganizmy [4].
OMÓWIENIE ROLI AKTYWNYCH
METABOLITÓW WYBRANYCH
ANTYBIOTYKÓW I CHEMIOTERAPEUTYKÓW
W OGRANICZANIU ZAKAŻEŃ I INDUKCJI
OPORNOŚCI
W niniejszej pracy omówiono wybrane metabolity an-tybiotyków i chemioterapeutyków, które zachowały co naj-mniej częściową aktywność przeciwdrobnoustrojową związ-ku macierzystego. Powstające aktywne metabolity w głów-nej mierze wykazują niższą aktywność przeciwdrobnoustro-jową oraz węższe spektrum działania niż zastosowany zwią-zek macierzysty. Jednakże niektóre metabolity, takie jak 14-hyroksyklarytromycyna czy N-demetyloklindamycyna, odpowiadają za znaczną część aktywności przeciwdrob-noustrojowej substancji pierwotnych, z których powsta-ją. Odmienną grupę stanowią leki prodrug, w których po-wstały metabolit charakteryzuje się znacznie wyższą aktyw-ność przeciwdrobnoustrojową niż związek macierzysty. Po-nadto niektóre metabolity antybiotyków zostały wdrożone do lecznictwa jako nowe leki, mające zastosowanie w lecze-niu innych jednostek chorobowych. Przykładem takiej za-leżności jest enrofloksacyna stosowana w medycynie wete-rynaryjnej oraz jej metabolit – cyprofloksacyna – używany w terapii infekcji bakteryjnych u ludzi.
Czynnikiem warunkującym wysokość stężenia powsta-łych metabolitów we krwi i w moczu jest ich struktura. Opi-sane w niniejszej pracy metabolity w dużej mierze powsta-ją na skutek odłączenia grupy acetylowej lub metylowej od struktury związku macierzystego. Pozbawienie struktury związku grupy acetylowej bądź metylowej powoduje wzrost
jego rozpuszczalności w wodzie. To z kolei warunkuje szyb-sze wydalanie substancji z organizmu wraz z moczem. Do-danie do struktury związku grupy hydroksylowej również przyczynia się do wzrostu jego rozpuszczalności, warunku-jąc ułatwienie wydalania substancji z organizmu [52]. Im lepsza rozpuszczalność związku w wodzie, tym wyższe stę-żenia osiąga on we krwi oraz w wyższym stopniu ulega pro-cesowi dystrybucji w środowisku wodnym organizmu [50]. Zwiększenie polarności związku na drodze przemian me-tabolicznych zmniejsza jego toksyczność [52]. Jednak-że o szybkości eliminacji nie decyduje jedynie stopień roz-puszczalności związku w wodzie, lecz także jego zdolność do tworzenia wiązań z białkami organizmu oraz wiele in-nych czynników. Dlatego też metabolity cefepimu czy klin-damycyny – pomimo tego, że są lepiej rozpuszczalne w wo-dzie – mogą pozostawać w organizmie o wiele dłużej niż związek macierzysty, wzmacniając i przedłużając jego dzia-łanie [53].
Aktywność przeciwdrobnoustrojowa opisanych w pracy metabolitów oraz ilości, w jakich powstają na skutek pro-cesów metabolicznych w organizmie, zostały zestawione w Tabeli 1. Metabolity z zachowaną aktywnością przeciw-drobnoustrojową częstokroć osiągają we krwi wyższe stęże-nia niż związek macierzysty oraz ulegają wolniejszej elimi-nacji. Pozostałości niewielkich ilości aktywnych metaboli-tów w tkankach jadalnych zwierząt mogą prowadzić do po-wstawania odpowiedzi immunologicznych, nieprawidło-wości w funkcjonowaniu układu pokarmowego czy proble-mów reprodukcyjnych wśród konsumentów. Dodatkowo obecne w mięsie metabolity mogą powodować nabywanie oporności bakteryjnej przez wrażliwe dotąd szczepy [54].
Związek macierzysty Powstały metabolit Ilość powstałego metabolitu (%) Aktywność metabolitu względem związku macierzystego
Ryfapentyna 25-o-deacetyloryfapentyna bd =
Cefepim 25-deacetylocefepim bd <
Enrofloksacyna Cyprofloksacyna 40 Bakterie Gram-dodatnie: >
Escherichia coli: <
Itrakonazol Hydroksyitrakonazol Stężenia w surowicy wyższe od stę-żenia związku macierzystego
=
Piwoksyl tebipenemu Tebipenem Prodrug >
Klindamycyna N-demetyloklindamycyna 90% łącznie z sulfotlenkiem klinda-mycyny
>
Klarytromycyna 14-hydroksyklarytromycyna 50 >
Metronidazol Hydroksymetylometronidazol 27 Gardnerella vaginalis: >
Ziarniaki Gram-dodatnie: = Pozostałe anaeroby: < Oksacylina Para-hydroksyoksacylina bd < Sulfametoksazol N-acetylosulfametoksazol Hydroksysulfametoksazol 50 2,2 bd bd
= – metabolit wykazuje porównywalną aktywność przeciwdrobnoustrojową do związku macierzystego; > – metabolit wykazuje wyższą aktywność przeciwdrobno-ustrojową niż związek macierzysty; < – metabolit wykazuje niższą aktywność przeciwdrobnoprzeciwdrobno-ustrojową niż związek macierzysty; bd – brak danych.
Do nabywania oporności przez szczepy bakteryjne mogą doprowadzić również związki wydalane z organizmu, któ-re – pozostając w środowisku naturalnym przez długi czas – oddziałują na bakterie środowiskowe [55, 56].
PODSUMOWANIE
Na podstawie przytoczonych przykładów można zauwa-żyć, że duża część metabolitów antybiotyków i chemiotera-peutyków wykazuje zachowaną aktywność przeciwdrobno-ustrojową związków macierzystych. W zależności od siły działania oraz stężeń, w jakich powstają metabolity, mogą one brać istotny udział w przebiegu zakażenia. Związki o wysokiej aktywności przeciwdrobnoustrojowej zwiększa-ją siłę działania związku macierzystego i usprawniazwiększa-ją lecze-nie. Związana z tym redukcja dawki przyjmowanego leku korzystnie wpływa na zmniejszenie efektów ubocznych wy-nikających z zastosowanej farmakoterapii. Jednakże aktyw-ne substancje mogą pozostawać w tkankach jadalnych zwie-rząt. Częstokroć podczas wyznaczania okresów karencji dla tkanek jadalnych, w badanym materiale oznaczane jest jedynie stężenie leku z pominięciem jego aktywnych meta-bolitów. Pozostające w tkankach substancje, a także te wy-dalane do środowiska, mogą prowadzić do indukcji oporno-ści bakteryjnej. Antybiotykooporność stanowi aktualnie po-ważny problem, w związku z tym oprócz racjonalizacji an-tybiotykoterapii należy także zwrócić uwagę na powstające w organizmie aktywne metabolity stosowanych leków, które mogą odgrywać ogromną rolę w nasilaniu istniejącego pro-blemu.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Benedetti MS, Whomsley R, Poggesi I et al. Drug metabolism and pharmaco-kinetics. Drug Metab Rev 2009;41(3):344– 390.
2. Schonborn JL, Gwinnutt C. The role of the liver in drug metabolism. Anesthe-sia Tutorial of the Week 179. 17th May 2010, pp. 1– 6.
3. Kumar GN, Surapaneni S. Role of drug metabolism in drug discovery and de-velopment. Med Res Rev 2001;21(5):397– 411.
4. Obach RS. Pharmacologically active drug metabolites: impact on drug disco-very and pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2013;65(2):578– 640.
5. Gunaratna C. Drug metabolism and pharmacokinetics in drug disco-very: a primer for bioanalytical chemists, part 1. Current Separations 2000;19(1):17– 23.
6. Pych U, Moroz-Kalata J, Bidziński A, Płaźnik A. Fenotypowanie metabolizmu leków. Farmakoter Psychiatr Neurol 2000;3:284– 301.
7. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 6 kwietnia 2016 roku w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Załącznik nr 4. Wykaz pro-duktów leczniczych weterynaryjnych dopuszczonych do obrotu na teryto-rium Rzeczypospolitej Polskiej.
8. Papich MG. Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Ani-mal. 4th edn. Elsevier, St. Louis, Missouri, 2016.
9. Ullmann U, Wurst W. Antibacterial active components in human urine after administration of penicillins. Infection 1979;7(4):187– 189.
port Series 66. Toxicological evaluation of certain veterinary drug residu-es in food. Seventy-fifth meeting of the Joint FAO/WHO Expert Commit-tee on Food Additives. WHO (online) 2012; http://apps.who.int/iris/bitstre-am/10665/44845/1/9789241660662_eng.pdf, pp. 4– 32.
11. Thijssen HHW, Mattie H. Active metabolites of isoxazolylpenicillins in hu-mans. Antimicrob Agents Chemother 1976;10(3):441– 446.
12. Riaz B, Khatoon H. Evaluation of the use of cephalosporin antibiotics in pe-diatrics. JAPS 2013;3(4):63– 66.
13. Ramón-García S, González Del Rio R, Villarejo AS et al. Repurposing clinical-ly approved cephalosporins for tuberculosis therapy. Sci Rep 2016;6:34293. 14. Gold B, Smith R, Nguyen Q et al. Novel cephalosporins
selective-ly active on nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. J Med Chem 2016;59(13):6027– 6044.
15. Cortinhas CS, Oliveira L, Hulland CA, Santos MV, Ruegg PL. Minimum inhi-bitory concentrations of cephalosporin compounds and their active meta-bolites for selected mastitis pathogens. Am J Vet Res 2013;74(5):683– 690. 16. Salmon SA, Watts JL, Yancey RJ Jr. In vitro activity of ceftiofur and its
prima-ry metabolite, desfuoprima-rylceftiofur, against organisms of veterinaprima-ry importan-ce. Vet Diagn Invest 1996;8(3):332– 336.
17. Moats WA, Anderson KL, Rushing JE, Buckley S. Conversion of cephapi-rin to deacetylocephapirin in milk and tissues of treated animals. J Agr Food Chem 2000;48(2):498– 502.
18. Hikida M, Itahashi K, Igarashi A, Shiba T, Kitamura M. In vitro antibacterial acti-vity of LJC 11,036, an active metabolite of L-084, a new oral carbapenem an-tibiotic with potent antipneumococcal activity. Antimicrob Agents Chemo-ther 1999;43(8):2010– 2016.
19. Isoda T, Ushirogochi H, Satoh K et al. Syntheses and pharmacokinetic studies of prodrug esters for the development of oral carbapenem, L-084. J Antibiot (Tokyo) 2006;59(4):241– 247.
20. Li H, Wang Z, Zhang F et al. In vitro antibacterial activities of two novel oral antibiotics, tebipenem and cefditoren, and other comparators against com-munity-acquired respiratory tract infection-associated bacterial pathogens: a multicentre study in China. Int J Antimicrob Ag 2014;43(1):92– 93. 21. Yao Q, Wang J, Cui T et al. Antibacterial properties of tebipenem
pivoxil ta-blet, a new oral carbapenem preparation against a variety of pathogenic bacteria in vitro and in vivo. Molecules 2016;21(1):62.
22. Hazra S, Xu H, Blanchard JS. Tebipenem a new carbapenem antibiotic, is a slow substrate that inhibits the β-lactamase from
Mycobacterium tubercu-losis. Biochemistry 2014;53(22):3671– 3678.
23. Tsang KW, Roberts P, Read RC, Kees F, Wilson R, Cole PJ. The concentrations of clarithromycin and its 14-hydroxy metabolite in sputum of patients with bronchiectasis following single dose oral administration. J Antimicrob Che-mother 1994;33(2):289– 297.
24. Zuckerman JM. Macrolides and ketolides: azithromycin, clarithromycin, teli-thromycin. Infect Dis Clin North Am 2004;18(3):621– 649.
25. Lebel M. Pharmacokinetic properties of clarithromycin: a comparison with erythromycin and azithromycin. Can J Infect Dis 1993;4(3):148– 152. 26. Bergeron MG, Bernier M, L’Ecuyer JL. In vitro activity of clarithromycin and its
14-hydroxy-metabolite against 203 strains of Haemophilus influenzae. Infec-tion 1992;20(3):164– 167.
27. Martin SJ, Garvin CG, McBurney CR, Sahloff EG. The activity of 14-hydroxy cla-rithromycin, alone and in combination with clacla-rithromycin, against penicil-lin- and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Che-mother 2001;47(5):581– 587.
28. Jung R, Messick CR, Pendland SL et al. Postantibiotic effects and bacterici-dal activities of clarithromycin – 14-hydroxy-clarithromycin, versus those of amoxicillin-clavulanate, against anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(3):778– 779.
29. Oertel R, Schubert S, Mühlbauer V, Büttner B, Marx C, Kirch W. Determination of clindamycin and its metabolite clindamycin sulfoxide in diverse sewage samples. Environ Sci Pollut Res 2014;21(20):11764– 11769.
30. Wynalda MA, Hutzler JM, Koets MD, Podoll T, Wienkers LC. In vitro metabo-lism of clindamycin in human liver and intestinal microsomes. Drug Metab Dispos 2003;31(7):878– 887.
31. Na-Bangchang K, Ruengweerayut R, Karbwang J, Chauemung A, Hutchinson D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fosmidomycin monothera-py and combination theramonothera-py with clindamycin in the treatment of multidrug resistant falciparum malaria. Malaria J 2007;6:70.
32. Lenarduzzi T, Langston C, Ross MK. Pharmacokinetics of clindamycin admini-stered orally to pigeons. Javian Med Surg 2011;25(4):259– 265.
33. Gatti G, Malena M, Casazza R, Borin M, Bassetti M, Cruciani M. Penetration of clindamycin and its metabolite N-demethylclindamycin into cerebrospi-nal fluid following intravenous infusion of clindamycin phosphate in patients
tion of antibiotics. III. Conversion of clindamycin to 1’-demethylclindamy-cin and clindamy1’-demethylclindamy-cin sulfoxide by Streptomyces species. J Antibiot (Tokyo) 1969;22(7):309– 314.
35. Rastogi N, Goh KS, Berchel M, Bryskier A. Activity of rifapentine and its me-tabolite 25-O-desacetylrifapentine compared with rifampicin and rifabutin against Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum,
Mycobacte-rium bovis and M. bovis BCG. J Antimicrob Chemother 2000;46(4):565– 570.
36. Bonvin F, Omlin J, Rutler R et al. Direct photolysis of human metabolites of the antibiotic sulfamethoxazole: evidence for abiotic back-transformation. Environ Sci Technol 2013;47(13):6746– 6755.
37. Majewsky M, Wagner D, Delay M, Brase S, Yargeau V, Horn H. Antibacterial activity of sulfamethoxazole transformation products (TPs): general rele-vance for sulfonamide TPs modified at the para position. Chem Res Toxicol 2014;27(10):1821– 1828.
38. Salem H, Riad SM, Rezk MR, Ahmed K. Simultaneous determination of me-tronidazole and diiodohydroxyquine in bulk powder and paramibe compo-und tablets by TLC-densitometry and HPLC. Pharmaceut Anal Acta 2012;3:10. 39. O’Keffe JP, Troc KA, Thompson KD. Activity of metronidazole and its hydroxy
and acid metabolites against clinical isolates of anaerobic bacteria. Antimi-crob Agents Chemother 1982;22(3):426– 430.
40. Jackson MA, Schutze GE; Committee on Infectious Diseases. The use of syste-mic and topical fluoroquinolones. Pediatrics 2016;138(5).
41. Dinavitser N, Berlin M, Miller R, Finkel-Pekarsky V, Berkovitch M. Fluoroquino-lones in pediatric patients: no more “off-label use”. Arch Dis Child 2016;101:21. 42. García Ovando H, Gorla N, Luders C et al. Comparative pharmacokine-tics of enrofloxacin and ciprofloxacin in chickens. J Vet Pharmacol Therap 1999;22(3):209– 212.
43. Pallo-Zimmerman LM, Byron JK, Graves TK. Fluoroquinolones: then and now. Compend Contin Educ Vet 2010;32(7):E1– E9.
44. Frazier DL, Thompson L, Trettien A, Evans EI. Comparison of fluoroquinolo-ne pharmacokifluoroquinolo-netic parameters after treatment with marbofloxacin, enro-floxacin, and difloxacin in dogs. J Vet Pharmacol Therap 2000;23(5):293– 302. 45. Béraud R, Huneault L, Bernier D, Beaudry F, Letellier A, del Castillo JRE. Com-parison of the selection of antimicrobial resistance in fecal Escherichia coli during enrofloxacin administration with a local drug delivery system or with intramuscular injections in a swine model. Can J Vet Res 2008;72(4):311– 319.
dynamic and pharmacokinetic indices of efficacy for 5 fluoroquinolones to-ward pathogens of dogs and cats. J Vet Intern Med 2006;20(6):1297– 1306. 47. Šeol B. Comparative in vitro activities of enrofloxacin, ciprofloxacin and
mar-bofloxacin against Staphylococcus intermedius isolated from dogs. Veterinar-ski Arhiv 2005;75(3):189– 194.
48. Abuhelwa AY, Foster DJ, Mudge S, Hayes D, Upton RN. Population pharmaco-kinetic modeling of itraconazole and hydroxyitraconazole for oral SUBA-itra-conazole and Sporanox capsule formulations in healthy subjects in fed and fasted states. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(9):5681– 5696. 49. Hennig S, Wainwright CE, Bell SC, Miller H, Friberg LE, Charles BG. Population
pharmacokinetics of itraconazole and its active metabolite hydroxy-itraco-nazole in paediatric cystic fibrosis and bone marrow transplant patients. Clin Pharmacokinet 2006;45(11):1099– 1114.
50. Law D, Moore CB, Denning DW. Bioassay for serum itraconazole concentra-tions using hydroxyitraconazole standards. Antimicrob Agents Chemother 1994;38(7):1561– 1566.
51. Odds FC, Bossche HV. Antifungal activity of itraconazole compared with hy-droxy-itraconazole in vitro. J Antimicrob Chemother 2000;45(3):371– 373. 52. Puchalska H. Czynniki wpływające na toksyczność substancji.
Bezpieczeń-stwo Pracy Nauka i Praktyka 1999;4:12– 14.
53. Rand GM. Basic toxicological considerations. In: Cote RP, Wells PG (eds). Con-trolling Chemical Hazards. Fundamentals of the Management of Toxic Che-micals. 1st edn. Unwin Hyman, London, 1991, pp. 50– 54.
54. Gebre BA. Qualitative screening of antibiotic residues and identification of antibiotic resistant Salmonella from raw and ready to eat meat in Thailand. Int J Adv Life Sci 2012;5(1):51– 64.
55. Novo A, André S, Viana P, Nunes OC, Manaia CM. Antibiotic resistance, anti-microbial residues and bacterial community composition in urban wastewa-ter. Water Res 2013;47(5):1875– 1887.
56. Levy SB. The 2000 Garrod lecture. Factors impacting on the problem of anti-biotic resistance. J Antimicrob Chemother 2002;49(1):25– 30.
