1
p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R
Vol. 17/008, nr 4
Rola spektroskopii rezonansu magnetycznego w padaczce
Magnetic resonance spectroscopy in epilepsy
1
Joanna Michalska,
2Wojciech Kociemba,
1Barbara Steinborn,
3Marek Stajgis,
2Włodzimierz Paprzycki
1 Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 2 Zakład Neuroradiologii Katedry Radiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 3 II Zakład Radiologii Ogólnej Katedry Radiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
STRESZCZENIE
Spektroskopia rezonansu magnetycznego jest metodą coraz częściej wykorzystywaną w neuroradiologii. Umożliwia ana-lizę metabolizmu badanej tkanki i stanowi uzupełnienie struk-turalnych metod neuroobrazowych. Znajduje zastosowanie w diagnostyce neurologicznej, zwłaszcza chorób neurodegenera-cyjnych, metabolicznych, nowotworowych, zapalnych, niedo-krwiennych, dysplazji korowych, heterotopii i innych. Celem pracy było przedstawienie zastosowania tej techniki w diagno-styce padaczki. Wyniki. Spektroskopię rezonansu magnetycz-nego wykorzystuje się w badaniach nad padaczką częściową i uogólnioną, poszukując przyczyn tych schorzeń. Umożliwia ona także monitorowanie leczenia chirurgicznego jak i farmakotera-pii. Wnioski. Rozwój metod spektroskopowych może przyczy-nić się do pogłębienia wiedzy na temat patogenezy padaczki. Słowa kluczowe: spektroskopia rezonansu magnetycznego, padaczka
ABSTRACT
The usefulness of magnetic resonance spectroscopy in neuro-radiology is still increasing. Due to analysis use of the tissue metabolism, it could be considered as supplementary method to MR images. Magnetic resonance spectroscopy finds applica-tion in neurological diagnostics, especially in neurodegenerative and metabolic disorders, neoplastic, inflammatory and ischemic diseases, cortical dysplasia, heterotopy and others. It is more frequently use for diagnostics of epilepsy. Aim of the study was the presentation of the use of magnetic resonance spectros-copy in the diagnosis of epilepsy. Results. Magnetic resonance spectroscopy is as a method which enables to investigate the causes in partial and generalized epilepsy as well. It makes also possible surgical treatment and pharmacotherapy monitoring. Conclusions. The development of spectroscopy methods could enrich our knowledge concerning pathogenesis of epilepsy. Key words: Magnetic resonance spectroscopy, epilepsy
Ostatnie lata przyniosły w medycynie ogromny postęp metod neuroobrazowych. Jest on zauważalny zarówno w coraz doskonalszych technicznie urządzeniach, jak i w oprogra-mowaniu. Jedną z metod dostępnych od początku istnienia rezonansu magnetycznego, którymi dysponuje neuroradio-logia, jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS). Postęp techniczny w skanerach rezonansu magnetycznego wiąże się z coraz większą indukcją pola magnetycznego. Standardowe skanery wykorzystywane w obrazowaniu neu-roradiologicznym dysponują obecnie polem 1,5 Tesli a do badań naukowych stosuje się urządzenia o polu 3–7 Tesli. Zwiększenie indukcji pola jak i mocy cewek gradientowych umożliwia szybsze skanowanie, pozwalając na uzupełnienie standardowego protokołu badania o obrazowanie spektrosko-powe. Większa indukcja pola w badaniu spektroskopowym daje lepszy stosunek sygnału do szumu i lepsze rozdziele-nie pików metabolitów w widmie spektroskopowym. Ist-nieją różne typy spektroskopii – fosforanowa, węglowa, fluorowa – jednakże najbardziej rozpowszechniona i naj-częściej wykonywana jest spektroskopia protonowa (jąder wodoru) – 1HMRS [1]. Jest to metoda, która w sposób nie-inwazyjny umożliwia ocenę procesów chemicznych
zacho-dzących w tkankach poprzez pokazanie ich metabolitów na wykresie spektroskopowym. Spektroskopia jest przydatna w neurologicznej diagnostyce różnicowej, w ocenie stopnia zaawansowania różnych schorzeń, a także w monitorowaniu terapii. Obecnie rutynowo stosuje się dwie metody spektro-skopowe: spektroskopię wodorową pojedynczego woksela (single voxel) SV-1HMRS oraz metodę multi-voxel. Badanie metodą pojedynczego woksela SV-1HMRS (ryc. 1) polega na tym, że na klasyczne warstwy badania rezonansu magnetycz-nego (MR) nakłada się sześcian (woksel) o regulowanej obję-tości (najczęściej równej 1 cm) zlokalizowany w wybranym badanym obszarze tkanki. Wynikiem badania spektroskopo-wego jest widmo chemiczne z pasmami zlokalizowanymi w miejscach o charakterystycznej częstotliwości, którą podaje się jako odchylenie od częstotliwości centralnej (określanej w ppm-milionowych częściach częstotliwości centralnej) [2]. Lokalizacja na osi X służy ocenie jakościowej, zaś pole pod krzywą określa nam ilościowo wartość stężenia danej substancji. Widmo jest więc analizą jakościową i ilościową składu chemicznego i metabolitów zawartych w tkance ner-wowej mózgu. Metoda multi-voxel przedstawia sygnał z wielu pojedynczych wokseli (ryc. 2). W metodzie tej stosuje
p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R J. Michalska, W. Kociemba, B. Steinborn et al.
Neurologia Dziecięca
się technikę przesunięcia chemicznego. Z zasady obrazo-wanie metodą pojedynczego woksela o krótkim czasie echa (TE) wykorzystuje się do postawienia wstępnego rozpozna-nia, gdyż daje wysoki stosunek sygnału do szumu i poka-zuje wszystkie metabolity. Multi-voxel, technika o długim czasie TE, jest wykorzystywana do dalszej charakterystyki różnych obszarów danej zmiany lub do oceny tkanki nerwo-wej mózgu wokół danej zmiany lub masy. Technika multi-woksel jest także wykorzystywana w ocenie odpowiedzi na terapię i w poszukiwaniu wznowy nowotworów mózgowia. W obu metodach stosuje się sekwencje umożliwiające wytłu-mienie sygnału z tkanki tłuszczowej i wody. Pik z tłuszczu eliminuje się najczęściej umiejscowiając woksel badany w tkance poza szpikiem kostnym i poza tłuszczem podskór-nym. Eliminacja piku wody ma miejsce z zastosowaniem techniki przesunięcia chemicznego (CHESS – CHEmical Shift Selective) lub techniki IR (Inversion Recovery).
METABOLITY WYKRYWANE W SpEKTROSKOpII MR
Za pomocą MRS można identyfikować do 80 substancji – metabolitów będących produktami przemian biochemicz-nych. Rutynowo bada się ich około 15 [3].
Ryc. 1. Badanie wykonane metodą single-voxel MRS
Single-voxel.
Na przedstawionym wykresie (ryc. 1) identyfikuje się metabolity w zależności od częstotliwości, od strony prawej do lewej występują: lipidy (Lip 0,9–1,22 ppm), mleczany (Lac 1,33 ppm), alanina (Ala 1,48 ppm), octan (Ace 1,9 ppm), N-acetyloasparginian (NAA 2,02 ppm), GLX-glukoza, GABA, glutamina (Gln), glutaminian (Glu) (2,0–2,45 i 3,6–3,8 ppm), asparginian (ASP 2,8 ppm) kreatyna+fosfokreatyna (Cr+PCr 3,02 ppm), cholina (Cho 3,22 ppm), mioinozytol (Mi 3,56 ppm).
Lipidy – w zdrowej tkance ich ilość powinna być mała, chyba że badany woksel obejmuje tkanki podskórne czaszki. Wzrost stężenia lipidów jest obserwowany w guzach pochodzenia glejowego, stwardnieniu rozsianym i ropniach mózgu.
Ryc. 2. Badanie wykonane metodą muli-voxel MRS
Multi-voxel.
Mleczany (Lac) są produktem beztlenowej glikolizy. Zdrowa tkanka nie powinna wykazywać spektrum mle-czanów. Występują one w płynie mózgowo–rdzeniowym. Wzrost stężenia Lac obserwuje się w udarach niedokrwien-nych mózgu, chorobach mitochondrialniedokrwien-nych, encefalopatii niedotlenieniowo–niedokrwiennej noworodków, niedotle-nieniu po nagłym zatrzymaniu krążenia. Są też niespecy-ficznym markerem guzów pochodzenia glejowego, ropni mózgu; bywają podwyższone także w chorobie Alzhei-mera.
N-acetyloasparginian (NAA) jest syntetyzowany w neuronach i transportowany wzdłuż aksonów, dlatego jest markerem żywych neuronów. Stężenie NAA obrazuje stopień uszkodzenia neuronów. Obniżenie wartości NAA obserwuje się w udarach niedokrwiennych mózgu, guzach, martwicy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), hipok-sji, stwardnieniu rozsianym, zarażeniu HIV, padaczce, chorobie Alzheimera.
Cholina (Cho) jest produkowana przez wątrobę i wychwytywana z osocza jako wolna cholina lub fosfaty-dylocholina. Bierze udział w metabolizmie fosfolipidów oraz w syntezie acetylocholiny.
Kreatyna (Cr) odgrywa rolę w energozależnych pro-cesach przebiegających w komórkach. Jest niezbędna do tworzenia ATP i ADP.
Glutaminian (Glu) jest głównym neurotransmiterem pobudzającym mózgu. 60% synaps w mózgu to synapsy glutaminianowe [4]. Glu działa na komórki nerwowe poprzez receptory NMDA i odgrywa ważną rolę w meta-bolizmie mitochondriów. Metabolitem glutaminianu jest glutamina (Gln). Te dwie substancje w widmie spektrosko-powym są położone blisko siebie. Zaburzenie równowagi
Rola spektroskopii rezonansu magnetycznego w padaczce
Vol. 17/008, nr 4
układu glutaminian–glutamina jest obserwowane w róż-nych schorzeniach, np. w udarach, długotrwałych drgaw-kach, chorobach neurodegeneracyjnych, hipoglikemii i chorobach mitochondrialnych.
Mioinozytol (mI) jest prawdopodobnie produktem degradacji mieliny. Uważany jest za markera komórek glejowych [5].
ZASTOSOWANIE SpEKTROSKOpII MR
Coraz częściej badania MRS są wykonywane u pacjentów z padaczką. Ogromną rolę diagnostyczną odgrywają w usta-laniu przyczyn padaczki objawowej, która jest następstwem różnych patologii OUN (guzów pierwotnych i przerzuto-wych, ropni mózgu, zmian niedokrwiennych, zapalnych, heterotopii, dysplazji ogniskowych i innych). MRS wykonuje się także u pacjentów z padaczką uogólnioną w poszukiwa-niu zaburzeń metabolizmu tkanki nerwowej jako przyczyny tych padaczek. Obecnie pojawia się wiele kontrowersji wokół faktu, czy padaczki pierwotnie uogólnione w ogóle istnieją. Zmian ogniskowych w padaczkach uogólnionych poszukuje się zarówno metodami elektroencefalograficz-nymi, jak i neuroobrazowymi [6,7]. Być może w przyszłości badania spektroskopowe przyczynią się do uzyskania odpo-wiedzi na to pytanie. W analizie spektroskopowej padaczki określa się stężenia poszczególnych metabolitów w różnych obszarach tkanki nerwowej mózgu oraz stosunek stężeń poszczególnych metabolitów względem siebie – najczęściej stosunek NAA/ Cr. MRS jest także przydatna w monitoro-waniu leczenia przeciwpadaczkowego. W dostępnym piś-miennictwie istnieje wiele opisów badań spektroskopowych wykonywanych w różnych rodzajach padaczki. Badania MRS wykonywano zarówno w padaczkach częściowych, jak i uogólnionych. Przykładem padaczek częściowych jest padaczka skroniowa ze stwardnieniem hipokampa (MTLE). W neuroobrazowaniu hipokampów u pacjentów z MTLE można wykazać następujące zmiany makroskopowe: asy-metrię hipokampów w sekwencji T1, typowe podwyższenie intensywności sygnału w sekwencji T2 w obrębie zajętego hipokampa, różnice objętości hipokampów w badaniu wolu-metrycznym oraz różnice stężeń poszczególnych metaboli-tów w hipokampach w spektroskopii. MRS umożliwia także dokładniejszą ocenę poszczególnych fragmentów (pola CA1–CA4) hipokampa. Wyniki badań histopatologicznych u pacjentów ze stwardnieniem hipokampa (TS – temporal
sclerosis) ujawniły ubytek neuronów w polach CA1 i CA3,
podczas gdy pole CA2 i komórki ziarniste zakrętu zębatego wydają się bardziej oporne na uszkodzenie. Liczba utraco-nych neuronów w okolicy TS wynosi zwykle między 30 a 50%. Do tej pory nie wykazano jednak prostej korelacji między stężeniem NAA i liczbą uszkodzonych neuronów. Ten fakt sugeruje, że stężenie NAA zależy nie tylko od liczby uszkodzonych neuronów i prawdopodobnie istnieją jeszcze inne mechanizmy na nie wpływające[8]. U pacjen-tów z MTLE i napadami wtórnie uogólnionymi istnieje większe prawdopodobieństwo spadku stężenia NAA w obu płatach skroniowych niż u pacjentów bez napadów wtórnie uogólnionych. Stosunek NAA/Cr w przyśrodkowej części płata skroniowego koreluje z częstością napadów padaczko-wych, ale nie z czasem trwania padaczki [9]. Oprócz
niepra-widłowości w zakresie stężeń NAA w MTLE obserwuje się także zaburzenia metabolizmu glutaminianu. Badania histo-patologiczne wykazały, że w hipokampach objętych TS stwierdzano mniejsze stężenie glutaminianu w stosunku do hipokampów kontralateralnych. Badania spektroskopowe potwierdziły te doniesienia [10, 11]. Spektroskopia MR u pacjentów z MTLE jest przydatna do ustalenia prawidłowej lokalizacji ogniska padaczkorodnego i właściwej kwali-fikacji do zabiegu chirurgicznego. Badania MRS przepro-wadzono także u pacjentów z padaczkami uogólnionymi, tzn.: młodzieńczą padaczką miokloniczną (JME), padaczką, w której występowały tylko uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS) oraz młodzieńczą padaczką z napa-dami nieświadomości (JAE). W badaniach prowadzonych przez Savic i wsp. [12] porównano pacjentów z JME oraz z GTCS. Stwierdzono, że w badanej grupie u pacjentów z JME występuje spadek stężenia NAA w obrębie płatów czołowych, natomiast w grupie pacjentów z GTCS spadek stężenia NAA w obrębie wzgórz. W obu grupach obserwo-wano spadek stężeń Cho i mI w obrębie wzgórz w stosunku do grup kontrolnych. Inne badania tego samego zespołu przeprowadzone u pacjentów z JME potwierdziły redukcję stężenia NAA w obrębie płatów czołowych [13]. Zmiany we wzgórzach u pacjentów z JME są opisane w pracy Mory i wsp. [14]. Badacze wykazali istotne zmniejszenie war-tości stosunku NAA/Cr w obrębie przynajmniej jednego ze wzgórz. W pracy Haki i wsp. wykazano natomiast, że stężenie NAA w obrębie wzgórz u pacjentów z JME jest podobne do stężeń w grupach kontrolnych [15]. Fojtikova i wsp. przeprowadzili badanie MRS pacjentów z JAE. Wyka-zało ono zmniejszenie stosunku NAA/Cr w obrębie wzgórz u pacjentów z JAE w odniesieniu do grupy kontrolnej [16]. Wyniki tych badań potwierdzają istnienie dysfunkcji płatów czołowych w JME oraz istnienie zaburzeń w obrębie wzgórz u pacjentów z padaczkami uogólnionymi.
ZASTOSOWANIE SpEKTROSKOpII MR W MONITOROWANYM LECZENIU pADACZKI
Oprócz doniesień na temat zastosowania MRS w szukaniu ognisk padaczkowych czy dysfunkcji niektórych struktur OUN w padaczce publikowane są także prace o próbach wykorzystania MRS do monitorowania terapii padaczki zarówno chirurgicznej, jak i za pomocą leków przeciwpa-daczkowych. W opisanych badaniach obserwowano zmiany metaboliczne przed i po leczeniu chirurgicznym. Istnieją także doniesienia o próbach monitorowania farmakotera-pii topiramatem i wigabatryną przy użyciu MRS [17–19]. Wyniki tych badań mogą pomóc w rozwoju nowych metod terapeutycznych. W pracy Hajek i wsp. zaobserwowano, że u pacjentów z MTLE stężenia metabolitów w hipokam-pach kontralateralnych do miejsca interwencji noża gamma mają tendencję do normalizacji do poziomu stężeń osób zdrowych [20]. Przedstawiono też wyniki długotermino-wych badań u pacjentów z MTLE leczonych przy użyciu noża gamma. Pierwsze zmiany widoczne w MRS wystąpiły po sześciu miesiącach leczenia. Zaobserwowano wówczas spadek stężenia NAA w porównaniu z poziomem sprzed zabiegu przy nieobecności zmian w strukturalnym obrazo-waniu MR. Najbardziej interesujące zmiany obserwowano
4
p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R J. Michalska, W. Kociemba, B. Steinborn et al.
Neurologia Dziecięca
po dwunastu miesiącach od zabiegu. Stwierdzano wów-czas zanikanie sygnałów NAA, Cr i Cho i pojawianie się nowych sygnałów w spektrum lipidów w postaci sygnałów grup CH3 i CH2, co odpowiadało zmianom popromien-nym. W wykonanych równoczasowo badaniach struktural-nych MR wykazano obecność zmian hiperintensywstruktural-nych. Kolejną analizę wykonano po 24 miesiącach od zabiegu. W miejscu interwencji za pomocą noża gamma obserwo-wano mały sygnał NAA, Cr i Cho oraz zanikający sygnał lipidów. W strukturalnym obrazowaniu MR stwierdzono hipointensywny sygnał w ognisku napromieniania. Na pod-stawie tych badań wysunięto także wnioski dotyczące hipo-kampów kontralateralnych do leczenia. Stwierdzono, że obszar tych hipokampów był pozbawiony wpływu poradia-cyjnych zmian zachodzących w hipokampie ipsilateralnym oraz zaobserwowano w ich obrębie wzrost stężenia NAA po leczeniu za pomocą noża gamma. Farmakoterapia za pomocą leków przeciwpadaczkowych bazuje na regulacji metabolizmu dwóch neurotransmiterów: glutaminianu (Glu)
i kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Glutaminian jest głównym neurotransmiterem pobudzającym, a wzrost jego stężenia sprzyja powstawaniu aktywności drgawkowej, GABA natomiast jest neurotransmiterem hamującym. MRS może pomóc zrozumieć zaburzenia metaboliczne leżące u podstaw padaczki oraz określić ilość Gln, Glu oraz GABA, jednakże na obecnym etapie jest to trudne ze względu na to, że piki tych metabolitów w widmie spektroskopowym nakładają się na siebie. Sygnały tych trzech substancji występują w przedziale między 1,9 a 3,8 ppm. MRS stwarza nowe możliwości do poznania zaburzeń leżących u podstaw padaczki, poszukiwania ognisk padaczkorodnych, a w przy-szłości także monitorowania terapii. Szczególnym polem do badań spektroskopowych są padaczki uznawane za padaczki pierwotnie uogólnione, w których nie można wykazać obec-ności pojedynczego ogniska padaczkorodnego. Przedsta-wione badania pozwalają mieć nadzieję, że rozwój metod spektroskopowych umożliwi dokładne poznanie patogenezy tych padaczek.
pIŚMIENNICTWO
[1] Jurkiewicz E.: Zastosowanie nowych technik rezonansu magnetycznego w neurologii. [w:] Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób układu ner-wowego u dzieci. Tom 9. Jóźwiak S. [red.], Wyd. Bifolium, Lublin 2007. [2] Halwa S.: Fizyczne podstawy obrazowania w neuroradiologii, [w:] Neuro-radiologia. J. Walecki (red.), Upowszechnianie Nauki – Oświata „UN-O” Sp.zo.o., Warszawa 2000.
[3] Lin A., Ross B., Harris K. et.al.: Efficacy of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Neurological Diagnosis and Neurotherapeutic Decision Making. The Journal of the American Society for Experimental Neuro-Therapeutics, 2005:2, 197–198.
[4] Fix J.D.: Neuroprzekaźniki i szlaki nerwowe, [w:] Neuroanatomia. J. Moryś (red.), J. Urban & Partner, Wyd. Med., Wrocław 1997.
[5] Maheshwari S., Fatterpekar G., Castillo M., Mukherji K.: Proton MR spec-troscopy of the brain. Seminars in Ultrasound, CT and MRI. W.B.Saunders Company, Chapel Hill 2000.
[6] Leutmezer F., Lurger S., Baumgartner Ch.: Focal features in patients with idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res., 2002:50, 293–300. [7] Serles W., Li L., Dubeau F. et al.: NAA/Cr is decreased in the temporal
lobes of patients with primary generalized epilepsy. Fourth International Congress on Epilepsy, Florence 2000.
[8] Hajek M., Dezortova M., Krsek P.: H MR spectroscopy in epilepsy. EJR, 2008; 67: 258–267.
[9] Petroff O.A.C., Duncan J.S.: Magnetic resonance spectroscopy, [in:] Epi-lepsy a comprehensive textbook J. Engel, T. Pedley (red.), Lippincott William&Wilkins, Philadelphia 2008.
[10] Peeling J., Sutherland G.: 1H magnetic resonance spectroscopy of extra-cts of human epileptic neocortex et hipocampus. Neurology, 1993:43, 589–594.
[11] Petroff O.A.C., Errante L.S., Rothman D.L. et al.: Neuronal and glial meta-bolite kontent of the epileptogenic human hippocampus. Ann. Neurol., 2002:52, 635–642.
[12] Savic I., Österman Y., Helms G.: MRS shows syndrome differentiated metabolite hanges in human- generalized epilepsies. Neuroimage, 2004:21, 163–172.
[13] Savic I., Lekvall A., Greitz D. et al.: MR spectroscopy shows reduced frontal lobe concentrations of N-acetyl aspartate in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia, 2000:41, 290–296.
[14] Mory S.B., Li L.M., Guerreiro C.A. et al.: Thalamic dysfunction in juve-nile myoclonic epilepsy: a proton MRS study. Epilepsia, 2003:44, 1402– 1405.
[15] Haki C., Gümüstas O.G., Bora I. et al.: Proton magnetic resonance spec-troscopy study of bilateral thalamus in juvenile myoclonic epilepsy. Sei-zure, 2007:16(4), 287–295.
[16] Fojtikova D., Brazdil M., Horky J. et al.: Magnetic resonance spectro-scopy of the thalamus in patients with typical absence epilepsy. Seizure, 2006:15, 533–540.
[17] Moore C., Wardrop M., Frederick B. et al.: Topiramat raises anterior cingulate cortex glutamine levels in healthly men; 4,0 T magnetic reso-nance spectroscopy study. Psychopharmacology, 2006:188, 236–243. [18] Petroff O.A.C., Rothman D.L., Behar K.L. et al.: Human brain GABA levels
rise rapidly after initiation of vigabatrin therapy. Neurology, 1996:47(6), 1567–1571.
[19] Petroff O.A.C., Rothman D.L., Behar K.L. et al.: Initial observations on effect vigabatrin on in vivo 1Hspectroscopic measurements of γ-Ami-nobutyric Acid, Glutamate and Glutamine in human brain. Epilepsia, 1995:36, 457–464.
[20] Hajek M., Dezortova M., Liscak R. et al.: H MR spectroscopy of mesial temporal lobe epilepsies treated with gamma knife. EJR, 2003:13, 994– 1000.
Adres do korespondencji:
