Med. Weter. 2012, 68 (6) 349
Artyku³ przegl¹dowy Review
Odkrycie prostego zwi¹zku chemicznego, jakim jest tlenek azotu, dokonane zosta³o w 1770 r. przez Jose-pha Priestleya, ale dopiero 200 lat póniej w 1977 r. rozpoczêto badania nad jego biochemi¹. Badania te zaowocowa³y po up³ywie kolejnych 20 lat Nagrod¹ Nobla w dziedzinie medycyny dla trzech naukowców: Roberta Furchgotta, Ferida Murada oraz Louisa J. In-garro. Wykrycie niezwyk³ych w³aciwoci tlenku azotu jest dzie³em przypadku. Profesor Furchgott przez kilkanacie lat prowadzi³ badania nad mechanizmami powoduj¹cymi rozszerzanie naczyñ krwiononych pod wp³ywem ró¿nych substancji. Pomocnik uczonego, technik John Zawadzki, podczas przygotowywania fragmentu naczynia krwiononego do badania, przez nieuwagê usun¹³ ródb³onek naczynia, a równoczenie przeprowadzi³ zaplanowane dowiadczenie. Zaskocze-niem by³ wynik badania. Okaza³o siê bowiem, ¿e u¿y-wana do rozkurczu naczyñ acetylocholina spowodo-wa³a ich skurcz. Wielomiesiêczne badania wykaza³y, ¿e tylko wtedy, gdy ciana naczyñ wycielona jest komórkami ródb³onka, acetylocholina dzia³a na na-czynia krwionone rozkurczowo. W miejscach, gdzie tej wyció³ki brakowa³o, acetylocholina powodowa³a skurcz miêniówki naczynia (19). Sta³o siê jasne, ¿e endotelium naczyñ produkuje substancjê powoduj¹c¹ rozkurcz miêni g³adkich naczyñ nazwan¹ EDRF
(endothelium-derived relaxing factor) (4). W 1986 r. tê substancjê zidentyfikowano jako tlenek azotu (NO). Obecnie wiadomo, ¿e jest on cz¹steczk¹ o wielokie-runkowym dzia³aniu, bior¹c¹ udzia³ zarówno w reak-cjach fizjologicznych, jak i patologicznych, a o cha-rakterze reakcji decyduje jego stê¿enie, miejsce wy-twarzania oraz powi¹zanie z innymi cz¹steczkami. NO odgrywa rolê w procesach neurotransmisji, kurcz-liwoci naczyñ krwiononych i odpornoci immuno-logicznej (28). Wp³ywa na napiêcie miocytów naczyñ krwiononych i przeciwdzia³a czynnikom zwê¿aj¹cym naczynia, takim jak endotelina-1 i angiotensyna II (26). Zmniejszaj¹c napiêcie skurczowe w naczyniach têtni-czych, zapewnia prawid³owy, dostosowany do aktu-alnego zapotrzebowania przep³yw tkankowy krwi (7). Poprzez zapobieganie utlenianiu lipidów i obni¿enie aktywnoci wolnych rodników tlenowych (ROS Reactive Oxigen Species) dzia³a ochronnie na cianê naczyñ krwiononych (23). Zapobiega przerostowi ich warstwy miêniowej i wykazuje dzia³anie przeciw-zakrzepowe, hamuj¹c adhezjê, aktywacjê i agregacjê p³ytek krwi (4).
Tlenek azotu jest syntetyzowany w organizmie w sposób ci¹g³y z L-argininy, przy udziale tlenu cz¹s-teczkowego i fosforanu dwunukleotydu nikotynami-doadeninowego (NADPH), w reakcji prowadzonej
Rola tlenku azotu
w regulacji czynnoci uk³adu kr¹¿enia
URSZULA PAS£AWSKA, HANNA KURZOK*, LILIANA KICZAK**, JACEK BANIA***
Katedra Chorób Wewnêtrznych z Klinik¹ Koni, Psów i Kotów Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, pl. Grunwaldzki 47, 50-241 Wroc³aw
*Przychodnia Weterynaryjna Ara, ul. Plebiscytowa 7, 47-225 Kêdzierzyn Kole
**Zak³ad Biochemii Katedry Biochemii, Farmakologii i Toksykologii, ***Katedra Higieny ¯ywnoci i Ochrony Zdrowia Konsumenta Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. C. K. Norwida 31, 50-366 Wroc³aw
Pas³awska U., Kurzok H., Kiczak L., Bania J.
Role of nitric oxide in the regulation of the cardiovascular function
Summary
Nitric oxide (NO, earlier known as EDFR Endothelium-Derived Relaxing Factor) is a multifunctional particle involved in physiological as well as pathological reactions. The specificity of these reactions depends on the NO concentration, location and interactions with other particles. Nitric oxide affects the dilatation of blood vessels and immunological reaction. It influences cardiovascular myocyte tonus (contraction) and counteracts vasoconstrictive factors such as endothelin-1 and angiotensin-II, thereby ensuring proper tissue perfusion depending on current requirements. NO protects vessel walls by preventing lipid peroxidation and decreasing the activity of reactive oxygen radicals. Nitric oxide shows anticoagulant properties by inhibiting the adhesion, activation and aggregation of trombocytes.
Med. Weter. 2012, 68 (6) 350
przez syntazê tlenku azotu (NOS Nitric Oxide Syn-thase). NOS jest jednym z najró¿norodniej regulowa-nych enzymów (14, 22). Syntaza ta wystêpuje w trzech izoformach: dwóch wytwarzanych konstytutywnie neuronalnej nNOS (NOS1, wystêpuj¹cej w: neuronach, astrocytach, zakoñczeniach w³ókien neuronów auto-nomicznych, komórkach tucznych i retikulum endo-plazmatycznym, sarkolemmie i mitochondriach kar-diomiocytów) i endotelialnej eNOS (NOS3, wystêpu-j¹cej w: komórkach ródb³onka cian naczyñ, erytro-cytach, trombocytach i kardiomiocytach) oraz jednej indukowanej indukowalnej iNOS (NOS2, wystêpu-j¹cej w wielu rodzajach komórek, m.in.: makrofagach, ródb³onku naczyñ ¿ylnych, miocytach i komórkach tkanki ³¹cznej) (1, 3, 11, 12, 28). Regulacja aktywno-ci konstytutywnych enzymów nNOS i eNOS odbywa siê na poziomie aktywacji, natomiast izomeru indu-kowalnego (iNOS) na poziomie ekspresji NF-êB (5). Postaci konstytutywne NOS wymagaj¹ do aktywacji zwi¹zania kompleksu kalmodulinajony wapnia, przy czym w przypadku izomeru neuronalnego
podwy¿-szony poziom Ca2+ powstaje w wyniku pobudzenia
receptorów NMDA (N-metylo-D-asparginianu) przez glutaminian, natomiast w przypadku izomeru ródb³on-kowego za wzrost stê¿enia wapnia odpowiedzialny jest aktywowany przez receptory muskarynowe cykl fos-foinozytolowy (8). Oba s¹ enzymami o ma³ej wydaj-noci, produkuj¹cymi NO w ilociach nanomolarnych w odpowiedzi na stymulacjê fizjologiczn¹, np. niedo-tlenienie lub proces zapalny (14, 17). Postaæ induko-walna NOS o du¿ej wydajnoci i produkcji NO w za-kresach mikromolarnych jest zwi¹zana z kalmodulin¹ na sta³e ju¿ przy bardzo niskim poziomie jonów Ca2+
(kalmodulina pe³ni w tym przypadku rolê dodatkowej podjednostki), dlatego kalmodulina nie bierze udzia³u w regulacji aktywnoci tego enzymu (15). Badania ostatnich lat wskazuj¹, ¿e ten historyczny jasny po-dzia³ nie do koñca odpowiada rzeczywistoci. Stwier-dzono bowiem, ¿e wzrasta ekspresja nNOS i eNOS po indukcji LPS (9), za iNOS mo¿e byæ ekspresjo-nowana konstytutywnie w niektórych komórkach lub tkankach (20).
Udzia³ tlenku azotu, powsta³ego pod wp³ywem kon-stytutywnej NOS, w przekazywaniu informacji w or-ganizmie polega przede wszystkim na aktywacji cyto-plazmatycznej cyklazy guanylowej i wzrocie produk-cji cyklicznego guanozylomonofosforanu (cGMP) (22). cGMP w obrêbie komórek miêni g³adkich rodko-wej warstwy naczyñ krwiononych nasila aktywnoæ kinazy bia³kowej G, która uczestniczy w pobudzaniu wapniozale¿nej ATP-azy siateczki sarkoplazmatyczej, co z kolei powoduje wychwyt jonów wapnia z sarko-plazmy i rozkurcz naczynia (31).
NO uwolniony w znacznych ilociach przez indu-kowan¹ postaæ syntazy tlenku azotu (iNOS) wykazuje dzia³anie cytotoksyczne i cytostatyczne w stosunku do mikroorganizmów i komórek nowotworowych, stymu-luj¹c w mitochondriach produkcjê wolnych rodników.
Jest to efekt po¿¹dany, jednak powtarzaj¹ce siê stany zapalne mog¹ prowadziæ do skutków ubocznych z po-wodu wp³ywu wolnych rodników na pobliskie tkanki, gdy powstaj¹cy szybko i w du¿ych ilociach anion nadazotynowy indukuje nadprodukcjê prostaglandyn i leukotrienów. Nie jest to jedyna rola, jak¹ NO spe³-nia w uk³adzie immunologicznym i jednoczenie uk³a-dzie kr¹¿enia. Hamuje on proliferacjê limfocytów Th1, zmniejszaj¹c wytwarzanie interferonu (IFN) co w konsekwencji prowadzi do wzrostu proliferacji lim-focytów Th2, które wytwarzaj¹ cytokiny zaanga¿owa-ne w rozwój alergiczzaanga¿owa-nego stanu zapalzaanga¿owa-nego. NO mo¿e te¿ mieæ wp³yw na migracjê komórek zapalnych (gra-nulocytów obojêtnoch³onnych), promuj¹c jednoczenie gromadzenie siê w miejscach zapalnych eozynofili. Wyd³u¿ony czas prze¿ycia granulocytów kwasoch³on-nych w tych miejscach jest spowodowany ograniczo-n¹ przez NO apoptoz¹ (4). Nale¿y jednak pamiêtaæ o dwojakiej roli tlenku azotu w zjawisku apoptozy. W wysokich stê¿eniach, poprzez dezaminacjê DNA i zwiêkszony poziom bia³ka p53, indukuje apoptozê (20). Jednoczenie, wskutek deaktywowania w procesie fosforylacji lub S-nitrozylacji kaspazy 1 i kaspazy 3, hamuje procesy apoptozy (25). iNOS w ródb³onku naczyñ jest g³ównym czynnikiem regulacji parakryn-nej napiêcia cian naczyñ i procesów utleniania w mito-chondriach.
Istnieje równie¿ inna, prostsza droga dzia³ania NO. Jest ni¹ S-nitrozylacja bia³ek, a powsta³e w tej reakcji zwi¹zki chemiczne, zwane nitrozotiolami, charakte-ryzuj¹ siê wzglêdn¹ stabilnoci¹. Czas pó³trwania NO wynosi tylko 1-30 s, za t½ dla nitrozotioli wynosi od 1 do 40 minut, co powoduje, ¿e s¹ one znakomitymi zwi¹zkami transportuj¹cymi NO i reguluj¹cymi jego stê¿enie (20). Ponadto nitrozotiole wolniej ni¿ NO
re-aguj¹ z anionem ponadtlenkowym NO2, bêd¹cym
pierwszym produktem redukcji cz¹steczki tlenu, uwal-nianym w du¿ych ilociach w szlaku cyklooksygena-zy pod wp³ywem oksydacyklooksygena-zy NADPH, zwi¹zanej z bia³-kami komórek ródb³onka, miêni g³adkich i fibro-blastów oraz aktywowanej m.in. przez angiotensynê II, trombinê czy czynnik martwicy nowotworów TNF (24).
Produktem reakcji NO i anionu ponadtlenkowego jest anion nadazotynowy ONOO, który jest bardzo
aktywn¹ cz¹steczk¹, odpowiedzialn¹ za utlenianie grup tiolowych bia³ek, inicjowanie peroksydacji lipidów oraz hamowanie mitochondrialnego ³añcucha
oddecho-wego cytochromu C (26, 32). ONOO jest ponadto
w warunkach fizjologicznego pH ród³em innych wol-nych rodników, np. nadzwyczaj reaktywnego rodnika hydroksylowego (OH) bardzo nietrwa³ego, ale
od-grywaj¹cego najwiêksz¹ rolê w wywo³ywaniu niekon-trolowanych reakcji wytwarzaj¹cych wolne rodniki i wykazuj¹cego silne dzia³anie naczyniokurcz¹ce (7). Anion ponadtlenkowy mo¿e byæ równie¿ przekszta³-cony do nadtlenku wodoru (H2O2). Wszystkie wymie-nione rodniki s¹ przyczyn¹ powa¿nego uszkodzenia
Med. Weter. 2012, 68 (6) 351
ródb³onka, który jest struktur¹ utrzymuj¹c¹ homeo-stazê naczyniow¹. Utrata równowagi pomiêdzy iloci¹ powstaj¹cych wolnych rodników a antyoksydantów prowadzi do zaburzeñ homeostazy i stresu oksydacyj-nego. Obecny stan wiedzy nie pozwala w sposób nie-podwa¿alny udowodniæ, ¿e istnieje zwi¹zek przyczy-nowy miêdzy stresem oksydacyjnym a arterioskleroz¹ istnieje jednak du¿e prawdopodobieñstwo, ¿e to w³anie wolne rodniki tlenowe s¹ odpowiedzialne za powstanie nadcinienia têtniczego. Wiadomo bowiem, ¿e wp³ywaj¹ na opór obwodowy, poprzez ogranicze-nie biodostêpnoci NO (przekszta³caj¹c NO do ONOO), upoledzenie rozkurczu w wyniku
peroksy-dacji lipidów b³onowych, pobudzenie wytwarzania endoteliny oraz proliferacjê miêni g³adkich ciany naczyñ (24). Dostêpnoæ NO jest ograniczona równie¿ przez ograniczenie jego syntezy. Kofaktorem syntazy ródb³onkowej tlenku azotu (eNOS) jest tetrahydro-biopteryna (BH4), bardzo aktywny zwi¹zek chemicz-ny, podatny na degradacjê utleniaj¹c¹ (16). Jego brak lub obni¿enie stê¿enia, w odpowiedzi na zwiêkszon¹ iloæ wolnych rodników, prowadzi do spadku wytwa-rzania NO, a jednoczenie wytwawytwa-rzania O2 przez
syn-tazê tlenku azotu. Syntaza ta jest wiêc równoczenie ród³em NO i O2, a regulatorem stosunku ich
uwal-niana jest w³anie tetrahydrobiopteryna.
Regulacja syntezy NO i jego biodostêpnoci wy-daje siê czynnikiem decyduj¹cym o rozwoju chorób naczyñ krwiononych, np. arteriosklerozy. Podawanie L-argininy (1) lub tetrahydrobiopteryny (8) hamowa³o rozwój mia¿d¿ycy, natomiast inhibitory NO nasila³y zmiany aterosklerotyczne (29).
NO s³u¿y równie¿ jako regulator oddychania mito-chondrialnego, wi¹¿¹c siê z oksydaz¹ cytochromu C, odpowiedzialn¹ za komórkowe zu¿ycie tlenu, a zmniej-szone zu¿ycie tlenu przez miocyty mo¿e sprzyjaæ zja-wiskom kardioprotekcyjnym podczas prekondycjono-wania (krótkotrwa³ego niedokrwienia miokardium) (16). Dotychczasowe badania sugeruj¹, ¿e NO indu-kuje otwarcie kana³ów MitoKATP (w b³onie wewnêtrz-nej mitochondrium), jednoczenie chroni¹c kardiomio-cyty poprzez redukcjê poziomu jonów wapnia, który gwa³townie wzrasta w wyniku uszkodzenia niedo-krwiennego (30).
Opisywany jest te¿ znamienny wp³yw NO (powsta-j¹cego w wyniku wzrostu aktywnoci nNOS) na kon-trolê czêstoci i rytmu pracy serca. Nawet niewielkie zmiany stê¿enia NO w pewnych obszarach mózgu moduluj¹ (wzmagaj¹) aktywnoæ parasympatyczn¹, przez co przyczyniaj¹ siê do zwolnienia akcji serca i powrotu fizjologicznej arytmii oddechowej u psów i innych gatunków zwierz¹t (17).
Podsumowanie
Coraz szersza wiedza na temat cz¹steczkowych i komórkowych funkcji tlenku azotu (NO) pozwala na zdefiniowanie jego roli w organizmie, zarówno tej korzystnej, jak i patologicznej. NO dzia³a
wazodilata-cyjnie i hamuje agregacjê p³ytek krwi, hamuje apop-tozê, reguluje oddychanie mitochondrialne, odpowied immunologiczn¹ i stê¿enie wolnych rodników tleno-wych. W wysokich stê¿eniach wykazuje jednak dzia³a-nie dzia³a-niekorzystne, indukuj¹c apoptozê, nekrozê i zmiany arteriosklerotyczne. Prowadzone badania pozwalaj¹ s¹dziæ, ¿e w nied³ugim czasie informacje na temat pro-stej cz¹steczki tlenu azotu bêd¹ jeszcze obszerniejsze i pozwol¹ na lepsze rozumienie patogenezy chorób sercowo-naczyniowych.
Pimiennictwo
1.Aji W., Ravalli S., Szabolcs M., Jiang X. C., Sciacca R. R., Michler R. E., Cannon P. J.: L-arginine prevents xanthoma development and inhibits atherosclerosis in LDL receptor knockout mice. Circulation. 1997, 95, 430--437.
2.Alderton W. K., Cooper C. E., Knowles R. G.: Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem. J. 2001, 357, 593-615. 3.Chen K., Pittman R. N., Popel A. S.: Nitric oxide in the vasculature: where
does it come from and where does it go? A quantitative perspective. Anti-oxid Redox Signal. 2008, 10, 1185-1198.
4.Dal-Ros S., Zoll J., Lang A. L., Auger C., Keller N., Bronner C., Geny B., Schini-Kerth V. B.: Chronic intake of red wine polyphenols by young rats prevents aging-induced endothelial dysfunction and decline in physical performance: role of NADPH oxidase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011, 404, 743-749.
5.Gaultier A., Arandjelovic S., Niessen S., Overton C. D., Linton M. F., Fazio S., Campana W. M., Cravatt B. F. 3rd, Gonias S. L.: Regulation of tumor necrosis
factor receptor-1 and the IKK-NF-kappaB pathway by LDL receptor-related protein explains the antiinflammatory activity of this receptor. Blood 2008, 111, 5316-5325.
6.Gryglewski R.: Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii za rok 1998. Med. Prakt. 1998, 12, 15-20.
7.Harison D. G., Griending K. K.: Oxidative stress and hypertension, [w:] Ruth Weinberg Hypertension Primer: The Essential of High Blood Pressure American Heart Assocciation Basic Science, Population Science, and Clini-cal Management. Lippincott Wiliams&Wilkins, New York, Buffalo 2003, 185-189.
8.Hattori Y., Hattori S., Wang X., Satoh H., Nakanishi N., Kasai K.: Oral administration of tetrahydrobiopterin slows the progression of atheroscle-rosis in apolipoprotein E-knockout mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 27, 865-870.
9.Javeshghani D., Magder S.: Regional changes in constitutive nitric oxide synthase and the hemodynamic consequences of its inhibition in lipopoly-saccharyde-treated pigs. Shock 2001, 16, 232-238.
10.Kanai A. J., Mesaros S., Finkel M. S., Oddis C. V., Birder L. A., Malinski T.: â-adrenergic regulation of constitutive nitric oxide synthase in cardiac myo-cytes. Am J. Physiol. 1997, 273, C1371-C1377.
11.Kashiwagi S., Kajimura M., Yoshimura Y., Suematsu M.: Nonendothelial source of nitric oxide in arterioles but not in venules: alternative source reve-aled in vivo by diaminofluorescein microfluorography. Circ Res. 2002, 91, e55-e64.
12.Kleinbongard P., Schulz R., Rassaf T., Lauer T., Dejam A., Jax T., Kumara I., Gharini P., Kabanova S., Ozuyaman B., Schnurch H. G., Godecke A., Weber A. A., Robenek M., Robenek H., Bloch W., Rosen P., Kelm M.: Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase. Blood 2006, 107, 2943-2951.
13.Krzymowski T.: Fizjologia zwierz¹t. PWRiL, Warszawa 2005, 342-344. 14.Leone A. M., Palmer R. M., Knowles R. G., Francis P. L., Ashton D. S.,
Moncada S.: Constitutive and inducible nitric oxide synthases intercorporate molecular oxygen into both nitric oxide and citrulline. J. Biol. Chem. 1991, 266, 23790-23795.
15.Li H., Poulos T. L.: Structurefunction studies on nitric oxide synthases. J. Inorganic Biochem. 2005, 99, 293-305.
16.MacMicking J.: Nitric oxide and macrophage function. Annu. Rey. Immu-nol. 1997, 15, 323-350.
17.Markos F., Snow H. M., Kidd C., Conlon K.: Nitric oxide facilitates vagal control of heart rate via actions in the cardiac parasympathetic ganglia of the anaesthetized dog. Exp. Physiol. 2001, 87, 49-52.
18.Nalwaya N., Deen W. M.: Analysis of the effects of nitric oxide and oxygen on nitric oxide production by macrophages. J. Theor. Biol. 2004, 226, 409--419.
Med. Weter. 2012, 68 (6) 352
19.Palmer R., Ashton D., Moncada S.: Vascular endothelial cells synthesise, nitric oxide from L-arginine. Nature 1988, 333, 664-666.
20.Park C. S., Krishna G., Ahn M. S., Kang J. H., Chung W. G., Kim D. J., Hwang H. K., Lee J. N., Paik S. G., Cha Y. N.: Differential and constitutive expression of neuronal, infducible, and endothelial nitric oxide synthase mRNAs and proteins in pathologically normal human tissues. Nitric Oxide 2000, 4, 459-471.
21.Porêba R., Derkacz A., Porêba M., Andrzejak R.: Funkcja ródb³onka u osób z chorobami uk³adu kr¹¿enia. Czêæ I: czynniki humoralne i badanie funkcji ródb³onka. Via Medica 2005, 4, 294-300.
22.Rakhid R. D., Marber M. S.: Nitric oxide: an emerging role in cardioprotec-tion? Heart 2001, 86, 368-372.
23.Rubanyi G. M., Vanhoutte P. M.: Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium derived relaxing factor. Am. J. Physiol. 1986, 250, H822--H827.
24.Shah A. M., Channon K. M.: Free radicals and redox signaling. In cardio-vascular disease. Mini-Symposium. Heart 2004, 90, 486-487.
25.Speyer C. L., Neff T. A., Warner R. L., Guo R.-F., Saema J. V., Riedmann N. C., Murphy M. E., Murphy H. S., Ward P. A.: Regulatory effects of iNOS on acute inflammatory response in mice. Am. J. Pathol. 2003, 163, 2319-2328. 26.Toporsian M., Gividaraju M., Nagi K., Edelman D.: Down regulation of endothelial nitric oxide synthase in rat aorta after prolonged hypoxia in vitro. Circ. Res. 2000, 86, 671-675.
27.Tsoukias V. M., Popel A. S.: A model of nitric oxide capillary exchange. Microcirc. 2003, 10, 479-495.
28.Vaziri N. D., Ni Z., Oveisi F.: Upregulation of renal and vascular nitric oxide synthase in young spontancously hypertensive rats. Hypertension 1998, 31, 1248-1254.
29.Wang X., Hattori Y., Satoh H., Iwata C., Banba N., Monden T., Uchida K., Kamikawa Y., Kasai K.: Tetrahydrobiopterin prevents endothelial dysfunc-tion and restores adiponectin levels in rats. Eur. J. Pharmacol. 2007, 555, 48-53.
30.Wang Y., Kudo M., Xu M., Ayub A., Ashraf M.: Mitochondrial K(ATP) channel as an end effector of cardioprotection during late preconditioning: triggering role of nitric oxide. J. Mol. Cell Cardiol. 2001, 33, 2037-2046. 31.Wever R. M. F., van Dam T., van Rijn H. J., de Groot F., Rabelink T. J.:
Tetrahydrobiopterin regulates superoxide and nitric oxide generation by recombinant endothelial nitric oxide synthase. Biochem. Res. Commun. 1997, 237, 340-344.
32.Xie Y.-W., Shen W., Zhao G., Xu V., Wolin M. S., Hintze T. H.: Role of endo-thelium-derived nitric oxide in the modulation of canine myocardial mito-chondrial respiration in vitro implication for the development of heart failure. Circ. Rec. 1996, 79, 381-387.
Adres autora: dr hab. Urszula Pas³awska, pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw; e-mail: upaslawska@up.wroc.pl
