MIEJSCE DOKSYCYKLINY W TERAPII ZAKAŻEŃ BAKTERYJNYCH
I NIE TYLKO
PLACE OF DOXYCYCLINE IN THE THERAPY OF BACTERIAL INFECTIONS AND MORE
ORCID: 0000-0003-3688-1877
1 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 2 Oddział Kliniczny Anestezjologii
i Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
} JAROSŁAW WOROŃ
Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Kliniczny, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, e-mail: j.woron@medi-pharm.pl
Wpłynęło: 24.10.2020 Zaakceptowano: 17.11.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020034
STRESZCZENIE: Doksycyklina jest antybiotykiem z grupy tetracyklin, który z uwagi na profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny nadal jest cennym lekiem w terapii zakażeń. Jej wła-ściwości farmakokinetyczne, spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego oraz własności plejotropowe powodują, że nadal ma znaczenie zarówno w lecznictwie ambulatoryjnym, jak i szpitalnym. W pracy omówiono aktualny stan wiedzy na temat wskazań i bezpieczeństwa stosowania doksycykliny.
SŁOWA KLUCZOWE: COVID-19, doksycyklina, wskazania, zastosowanie
ABSTRACT: Doxycycline is a tetracycline antibiotic which, due to its pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, is still a valuable drug in the treatment of infections. Due to its phar-macokinetic properties, spectrum of antimicrobial activity and pleiotropic properties, it is still widely used both in outpatient and inpatient treatment. The paper discusses the current state of knowledge on the indications and safety of the use of doxycycline.
KEY WORDS: application, COVID-19, doxycycline, indications
WSTĘP
Doksycyklina nadal jest lekiem stosowanym w praktyce klinicznej. Jej efektywność terapeutyczna wynika nie tylko z profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego, lecz także licznych efektów plejotropowych. Warto zatem za-poznać się z aktualnym stanem wiedzy na temat tego nadal efektywnego antybiotyku.
PROFIL FARMAKODYNAMICZNY DOKSYCYKLINY
MECHANIZM DZIAŁANIA LEKU
Doksycyklina jest długo działającym, półsyntetycznym antybiotykiem z grupy tetracyklin, o szerokim spektrum działania oraz różnym od innych tetracyklin profilu farmako-kinetycznym. Należy do grupy antybiotyków o działaniu bak-teriostatycznym. Mechanizm działania doksycykliny związany jest z blokowaniem biosyntezy białka poprzez odwracalne wią-zanie z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, w wyniku czego nie dochodzi do połączenia tRNA z miejscem wiązania na kompleksie rybosom-mRNA. Warto pamiętać, że doksycy-klina charakteryzuje się licznymi działaniami plejotropowymi,
które zostaną omówione w dalszej części pracy. Natomiast w terapii chorób przyzębia antybiotyk ten – oprócz działania bakteriostatycznego – wywiera dodatkowe działania, takie jak: blokowanie enzymu kolagenazy (co jest najbardziej widoczne w przypadku kolagenazy granulocytów), działanie przeciwza-palne oraz blokowanie resorpcji kości, które zwiększają sku-teczność leczenia chorób przyzębia [9, 12].
PROFIL FARMAKOKINETYCZNY
DOKSYCYKLINY
Doksycyklina jest lepiej rozpuszczalna w tłuszczach niż tetracyklina, dlatego też w tkankach wykrywane są wysokie stężenia tego antybiotyku. Omawiany lek osiąga wysokie stę-żenia w: płynie limfatycznym, płynie otrzewnowym, okręż-nicy, kompartmencie płucnym, drogach żółciowych, a także w prostacie i mleku matki. Z uwagi na parametry farmako-kinetyczne doksycyklina o wiele łatwiej niż inne tetracykliny penetruje do komórki bakteryjnej. Lek przenika również do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) ze średnim stężeniem 0,37–1,3 μg/ml, osiągając 14–26% stężenia jakie występu-ją w surowicy. Doksycyklina przenika także przez łożysko,
osiągając stężenie w płynie pępowinowym wynoszące 54% stężenia, jakie lek osiąga w surowicy krwi. Wiąże się z biał-kami w 82–90%. W aspekcie metabolizmu i wydalania leku należy wiedzieć, że ⅓ podanej dawki leku ulega usuwaniu na drodze przesączania kłębuszkowego, mały odsetek wydalany jest z żółcią, a reszta z kałem. W przypadku pacjentów z nie-wydolnością nerek nie ma konieczności modyfikacji dawki, gdyż w takiej sytuacji większość leku wydala się z kałem, co uniemożliwia jego kumulację u tych osób. Działanie prze-ciwbakteryjne doksycykliny zależy od parametru, jakim jest AUC/MIC (ang. area under the curve, pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia w czasie/ang. minimal inhibitory con-centration, minimalne stężenie hamujące), dlatego też dawko-wanie w przedziale dawkowania, który wynosi 12 godzin, jest bardziej racjonalną opcją terapeutyczną z uwagi na stężenia leku w czasie, jakie są osiągane. Doksycyklina wykazuje także efekt postantybiotykowy [9, 12, 20].
SPEKTRUM DZIAŁANIA
PRZECIWBAKTERYJNEGO
Doksycyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne w stosunku do licznych bakterii Gram-dodatnich, Gram- -ujemnych, a także niektórych pierwotniaków, w tym drob-noustrojów wewnątrzkomórkowych. W warunkach in vitro charakteryzuje się efektywnością przeciwbakteryjną w sto-sunku do bakterii Gram-ujemnych: Neisseria gonorrhoeae,
Calymmatobacterium granulomatis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Francisella tularensis, Vibrio cho-lerae, Bartonella bacilliformis, Yersinia pestis; oraz bakterii
Gram-dodatnich, w tym: Streptococcus pyogenes,
Streptococ-cus pneumoniae, EnterococStreptococ-cus faecalis, EnterococStreptococ-cus faecium, Staphylococcus aureus – zarówno MSSA (ang.
methicillin--sensitive S. aureus), jak i MRSA (ang. methicillin-resistant
S. aureus) – α-hemolizujące szczepy rodzaju Streptococcus
z grupy viridans. Oprócz wymienionych powyżej drobno-ustrojów doksycyklina wykazuje aktywność w stosunku do: Rickettsia, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis,
Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borre-lia recurrentis, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Clostridium spp., Filomicrobium fusiforme, Actinomyces
spp., Bacillus anthracis, Propionibacterium acnes,
Entamo-eba spp., Escherichia coli, Plasmodium falciparum. Z kolei
zmienną wrażliwością na doksycyklinę charakteryzują się:
Escherichia coli, Klebsiella spp., Klebsiella aerogenes, Shigella
spp., Bacteroides spp., co należy uwzględnić podczas wybo-ru antybiotyku. Z innych drobnoustrojów, w stosunku do których doksycyklina wykazuje efekt terapeutyczny, warto wymienić z tlenowych bakterii Gram-ujemnych: Brucella spp., Moraxella catarrhalis, Burkholderia Pseudomallei; na-tomiast z grupy mikroaerofilnych Gram-ujemnych –
Borre-lia burgdorferi.
W praktyce można spotkać także drobnoustroje, których oporność nabyta może utrudniać leczenie przy użyciu do-ksycykliny, należą do nich: Enterococcus spp., S. pneumoniae,
E. coli, Klebsiella spp., Pasteurella multocida oraz P. acnes.
Patogeny oporne na doksycyklinę to: Acinetobacter spp.,
P. mirabilis, P. vulgaris, Pseudomonas spp., Serratia spp. [1,
2, 4–17, 20–22].
WSKAZANIA DO STOSOWANIA W TERAPII
ZAKAŻEŃ
Doksycyklina może być stosowana zarówno w terapii empirycznej, jak i celowanej drogą doustną lub dożylną. Zgodnie z aktualną wiedzą medyczną w terapii empirycznej lek może być stosowany w:
• pozaszpitalnych zapaleniach płuc, w sytuacji gdy natęże-nie objawów natęże-nie wymaga hospitalizacji, a pacjent natęże-nie jest leczony z powodu wielochorobowości. Wskazanie to jest racjonalne w sytuacji, gdy oporność pneumokoków na an-tybiotyk nie przekracza 20%. W przypadku zapalenia płuc u osób z wielochorobowością doksycyklina może być sto-sowana z antybiotykiem beta-laktamowym wykazującym aktywność przeciwbakteryjną wobec pneumokoków; • zakażeniach zlokalizowanych w obrębie miednicy
mniejszej w monoterapii, gdy przebieg zakażenia jest nieciężki. Natomiast w przypadku ciężkiego przebiegu istnieje zwykle konieczność skojarzenia z ceftriaksonem oraz metronidazolem, zamiennie z ampicyliną z sulbak-tamem. W przypadku zakażeń urologicznych dopusz-czalne jest skojarzenie z fluorochinolonami;
• zakażeniach skóry i tkanek miękkich, które są związane z ugryzieniami przez zwierzęta i ludzi [1, 2, 4–17, 20–22].
TERAPIA CELOWANA
W praktyce klinicznej doksycyklina może być stosowana w terapii celowanej w przypadku:
• zapalenia płuc, gdy czynnikiem etiologicznym są pa-togeny atypowe, takie jak: Chlamydophila spp.,
Ure-aplasma spp., Mycoplasma spp.;
• infekcji układu moczowo-płciowego, w patogenezie których uczestniczą patogeny atypowe: Chlamydia spp., Ureaplasma spp., Mycoplasma spp.;
• bakteryjnego zapalenie wsierdzia, gdy potwierdzono etiologię: Brucella spp., Coxiella burnetii, Bartonella spp., Tropheryma whipplei. W tym przypadku doksy-cyklina powinna być stosowana w terapii skojarzonej z innymi jednoczasowo podawanymi lekami;
• zapalenia mózgu, gdy czynnikiem etiologicznym są pa-togeny: Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia
chaffe-ensis, Rickettsia rickettsia, Coxiella burnetii. Także w tym
• zakażeń skóry i tkanki podskórnej o etiologii gron-kowcowej, zarówno w przypadku gdy czynnikiem etiologicznym jest MSSA, jak i MRSA;
• boreliozy [4, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 16, 21, 22].
ZASTOSOWANIE PROFILAKTYCZNE
DOKSYCYKLINY
Doksycyklina może być stosowana jako postępowanie profilaktyczne u pacjentów powyżej 12. roku życia po ugry-zieniu przez kleszcza – w sytuacji gdy istnieją wskazania do zastosowania profilaktycznego [9, 12].
INNE WSKAZANIA DO STOSOWANIA
DOKSYCYKLINY
ZAPALENIE JAMY USTNEJ U PACJENTÓW ONKOLOGICZNYCH ORAZ LECZONYCH PALIATYWNIE
Doksycyklina z uwagi na działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne może być wykorzystywana w leczeniu objawowym w przypadku wystąpienia stomatitis. Zalecana dawka to 1–2×100 mg w postaci tabletek do ssania (najlepiej rozpuszczalnych) lub sporządzonej papki do pędzlowania jamy ustnej [9, 12, 19].
ZAPALENIE AFTOWE JAMY USTNEJ
W przypadku zapaleń aftowych wykazano skuteczność miejscowej aplikacji doksycykliny, uzyskując szybsze ustę-powanie zmian w jamie ustnej.
ZASTOSOWANIE W DERMATOLOGII
W Tabeli 1 przedstawiono wskazania do stosowania do-ksycykliny w dermatologii wraz z rekomendowanym w po-szczególnych wskazaniach dawkowaniem [9, 12].
INNE ZASTOSOWANIA DOKSYCYKLINY
Inne wskazania do stosowania doksycykliny zebrano w Tabeli 2.
Warto pamiętać, że antybiotyk ten może być stosowany jako lek alternatywny w przypadku leptospirozy, zgorzeli ga-zowej, a także tężca [1, 2, 4–17, 20–22].
DOKSYCYKLINA JAKO LEK WSPOMAGAJĄCY
W LECZENIU PACJENTÓW Z COVID19
Na podstawie dostępnych dowodów, a także praktyki klinicznej, warto pamiętać o możliwości stosowania doksycykliny w leczeniu wspomagającym pacjentów z objawowym zakażeniem SARS-CoV-2. Tetracykliny, a w szczególności doksycyklina, charakteryzują się znaczną lipofilnością, z którą związana jest wysoka objętość dystrybucji. Doksycyklina wykazuje zdolność do chelatowania jonów cynku metaloproteinaz macierzy (MMP). Warto przypomnieć, że koronawirusy wykorzystują MMP gospodarza dla przeżycia, infiltracji komórek, a także w procesie adhezji i replikacji. Chelatowanie jonów cynku przez doksycyklinę może ograniczać efektywność replikacji
Rodzaj choroby Dawkowanie Trądzik pospolity – leczenie
wspomaga-jące w przypadku ciężkiego przebiegu
1,7–2,4 mg/kg masy ciała na dobę
Trądzik różowaty 40 mg na dobę Okołoustne zapalenie skóry 40 mg na dobę Pemfigoid pęcherzowy 200 mg na dobę Sarkoidoza 200 mg na dobę
Prurigo pigmentosa 100 mg na dobę Zapalenie tkanki podskórnej z
niedobo-ru alfa1-antytrypsyny
200 mg na dobę Zimna pokrzywka 200 mg na dobę
Granuloma annulare 100 mg na dobę Dermatozy perforujące 100 mg na dobę Ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką 200 mg na dobę
Zapalenie brzegów powiek występujące jako działanie niepożądane u pacjentów leczonych bortezomibem Profilaktyka zakażeń przenoszonych drogą płciową
Eradykacja H. pylori, w skojarzeniu z amoksycyliną, rabeprazolem, bizmutem
Leczenie skojarzone doksycykliną + fosfomycyną w przypadku infekcji o etiologii Enterococcus faecium w sytuacji oporności na linezolid Zakażenia dróg moczowych wywoływane przez wrażliwe szczepy Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Enterococcus faecalis
Zakażenia układu pokarmowego: biegunki podróżnych wywołane przez enteropatogenne szczepy Escherichia coli, w tym ostra jelitowa pełzakowica, jako leczenie wspomagające leki pełzakobójcze, cholera (Vibrio cholerae)
Zakażenia narządu wzroku: wywoływane przez wrażliwe szczepy gonokoków, gronkowców, Haemophilus influenzae; jaglica, wtrętowe zapalenie spojówek wywołane przez Chlamydia trachomatis
Inne zakażenia: gorączka Q, gorączka Gór Skalistych, dur plamisty, papuzica (Chlamydia psittaci), bruceloza (Brucella spp., leczenie w skojarzeniu ze strepto-mycyną), dżuma (Yersinia pestis), tularemia (Francisella tularensis), zakażenia o etiologii Pseudomonas pseudomallei, malaria, wąglik
Tabela 1. Wskazania do stosowania doksycykliny w dermatologii i zalecane dawkowanie.
Działanie przeciwwirusowe Działanie przeciwzapalne
Interferencja z adsorpcją wirusa Hamowanie aktywności interleukin – IL-6, IL-8 Hamowanie replikacji wirusa Hamowanie aktywności TNF alfa
Hamowanie aktywności proteaz wirusowych Hamowanie migracji neutrofilów
Często: zapalenie pochwy, zakażenia drożdżakami, nudności, świąd odbytu, czarny język, zapalenie jamy ustnej, stan zapalny okolicy moczowo-płciowej,
zaburzenia rozwoju kości, podrażnienie skóry, zaburzenia rozwoju zębów
Niezbyt często: ból głowy, wymioty, biegunka, zapalenie języka, wysypka plamkowo-grudkowa i rumieniowa, nadwrażliwość na światło
Rzadko: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, neutropenia, eozynofilia, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS),
brązo-woczarne przebarwienia tarczycy (w przypadku długotrwałego stosowania), jadłowstręt, szumy uszne, zapalenie osierdzia, uderzenia krwi/zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, trudności w połykaniu, niestrawność, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy (w tym gronkowcowe zapalenie jelita), zapalenie trzustki, zahamowanie wzrostu bakterii wytwarzających witaminę B, zaburzenia czynności wątroby, hepatotoksyczność z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby, pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), martwica toksyczna rozpływna naskórka, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, bóle stawów, bóle mięśni, zwiększenie stężenia mocznika we krwi
Bardzo rzadko: reakcja nadwrażliwości, w tym: wstrząs anafilaktyczny, anafilaksja, reakcja anafilaktoidalna, plamica anafilaktoidalna, niedociśnienie,
zapale-nie osierdzia, obrzęk naczynioruchowy, zaostrzezapale-nie układowego tocznia rumieniowatego, duszność, choroba posurowicza, obrzęk obwodowy, tachykardia, pokrzywka, wypukłe ciemiączko, podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (co może się wiązać z: bólem głowy, niewyraźnym widzeniem, podwójnym widzeniem, nudnościami, wymiotami, szumami usznymi, zawrotami głowy, bólem pozagałkowym i fotopsją), rzeko-mobłoniaste zapalenie jelita (z nadmiernym wzrostem Clostridium difficile)
Ważne w praktyce: doksycyklina szczególnie u pacjentów powyżej 70. roku życia może powodować hipoglikemię. Innym działaniem niepożądanym może
być gorączka podczas terapii lekkim. Podczas stosowania doksycykliny wzrasta ryzyko uszkodzenia przełyku, stąd też zaleca się, aby przede wszystkim w przypadku stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz leżących wybierać rozpuszczalne doustne postacie leku
Tabela 4. Niepożądane działania doksycykliny.
Tabela 5. Interakcje doksycykliny.
Tabela 3. Przeciwzapalne i przeciwwirusowe efekty działania doksycykliny.
Lek, grupa leków Implikacje terapeutyczne
Leki zmniejszające wchłanianie doksycykliny z przewodu pokarmowego:
sole i wapnia, magnezu i glinu, leki z grupy antacida, sole żelaza, cynku lub bizmutu, węgiel aktywowany, cholestyramina, kolestypol, w nieznacznym stopniu dieta mleczna
Zaleca się zachowanie co najmniej 2–3 godzin odstępu
Metotreksat Pancytopenia, konieczna kontrola morfologii
Leki zwiększające pH treści żołądkowej: w największym stopniu inhibitory
pompy protonowej, w mniejszym stopniu H2 blokery, mogą zmniejszać wchłanianie tetracyklin, które lepiej rozpuszczają się w środowisku kwaśnym niż w zasadowym
Możliwość zmniejszenia skuteczności doksycykliny
Doustne leki przeciwzakrzepowe: doksycyklina nasila działanie doustnych
leków przeciwzakrzepowych; podczas równoległego stosowania należy kon-trolować stężenie glukozy we krwi oraz parametry określające czynność układu krzepnięcia, konieczne może być dostosowanie dawkowania tych leków
Podczas jednoczasowego stosowania należy kontrolować parametry koagu-lologiczne, w razie konieczności wskazana modyfikacja dawki leków przeciw-zakrzepowych
Induktory enzymatyczne: barbiturany, karbamazepina, deksametazon,
melatonina, alkohol etylowy
Możliwe zmniejszenie skuteczności działania doksycykliny
Teofilina Wzrost ryzyka występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego
Cyklosporyna: doksycyklina może nasilać działania niepożądane
cyklospo-ryny
W przypadku konieczności równoległego stosowania zaleca się monitorowa-nie stężeń cyklosporyny we krwi
Retinoidy Nie stosować równolegle z retinoidami, a także krótko przed lub po ich
zasto-sowaniu, ze względu na mogące wystąpić przemijające zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego
Doustne środki antykoncepcyjne Lek może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.
Pacjentki w wieku rozrodczym należy informować o konieczności stosowania dodatkowych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia doksycykliną oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii
koronawirusa w komórkach gospodarza. Co więcej, tetracykliny mogą wykazywać wpływ na replikację RNA oraz zdolność do hamowania proteazy serynowej wirusa. Doksycyklina charakteryzuje się dodatkowym działaniem przeciwzapalnym z uwagi na hamowanie czynnika jądrowego kappa-beta, dodatkowo przyczynia się do spadku aktywności czynnika martwicy nowotworu i interleukiny
1b oraz interleukiny 6, które odgrywają istotne znaczenie w odpowiedzi na zakażenie wirusem SARS-CoV-2. Warto pamiętać, że zmiany zapalne powodowane przez wymienione powyżej cytokiny zwiększają znacząco ryzyko nadkażenia bakteryjnego, w szczególności u pacjentów z wielochorobowością. Opisano, że – niezależnie od gatunku – koronawirusy indukują proliferację komórek
Bifosfoniany Sole potasu Sole żelaza
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
tucznych w obrębie błony śluzowej dróg oddechowych, co w konsekwencji podsyca stan zapalny. Wykazano, że tetracykliny – w szczególności doksycyklina, także z uwagi na swój profil farmakokinetyczny – może indukować apoptozę komórek tucznych. Nie bez znaczenia jest fakt, że wirus SARS-CoV-2 posiada zewnętrzną otoczkę lipidową. Lipofilny charakter doksycykliny i wysoka penetracja leku do kompartmentu płucnego mogą wpływać na zdolność leku do hamowania replikacji wirusa w płucach z dodatkowym efektem przeciwzapalnym. Dodatkowo stwierdzono aktywność przeciwwirusową doksycykliny wobec wirusów: dengi (DNV), pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej wirus (ang. vesicular stomatitis virus – VSV) i wirusa chikungunya (CHIKV). Omawiany antybiotyk może realizować swoje działanie przeciwwirusowe poprzez kilka mechanizmów, takich jak interferencja z adsorpcją wirusów – DNV i CHIKV – lub hamowanie replikacji jak w przypadku VSV. Dodatkowym elementem przeciwwirusowego działania doksycykliny może być także hamowanie proteaz wirusa. Na podstawie wcześniejszych danych lek ten może być korzystny w terapii SARS- -CoV-2 poprzez hamowanie replikacji wirusa i działanie przeciwzapalne. Obydwa efekty są zależne od stężenia, co powoduje konieczność prawidłowego dawkowania leku. Warto pamiętać, że doksycykliny u pacjentów z COVID-19 nie powinno stosować się w monoterapii. Lek jest dostępny w postaci doustnej, co umożliwia stosowanie go także u osób niewymagających hospitalizacji [3, 18]. Potencjalne efekty przeciwwirusowego i przeciwzapalnego działania doksycykliny zebrano w Tabeli 3.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Najczęstsze działania niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas stosowania doksycykliny, zebrano w Tabeli 4.
Podczas stosowania leku przeciwwskazana jest ekspozy-cja na światło słoneczne [12, 19].
PRZECIWWSKAZANIA I OGRANICZENIA
STOSOWANIA
Przeciwwskazaniem do stosowania doksycykliny jest nad-wrażliwość na doksycyklinę, inne tetracykliny lub którykol-wiek składnik preparatu. Ostrożność należy zachować u pa-cjentów z niewydolnością wątroby lub u osób stosujących jednoczasowo inne leki hepatotoksyczne. Leku nie należy po-dawać u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U pacjentów przyjmu-jących doksycyklinę zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, takich jak: pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), martwica toksyczna rozpływ-na rozpływ-naskórka oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic
syndrome – DRESS). W przypadku wystąpienia ciężkiej re-akcji skórnej należy przerwać stosowanie leku. U pacjentów z chorobami wenerycznymi, u niektórych chorych zakażo-nych krętkami, może wystąpić reakcja Jarischa-Herxheimera wkrótce po rozpoczęciu leczenia. U chorych z miastenią, por-firią lub uogólnionym toczniem rumieniowatym doksycykli-na może powodować doksycykli-nasilenie objawów choroby [9, 12, 19].
STOSOWANIE DOKSYCYKLINY PODCZAS CIĄŻY
I KARMIENIA PIERSIĄ
Doksycykliny nie należy stosować w ciąży, zwłaszcza w II i III trymestrze. Tetracykliny przenikają przez barierę łoży-ska. Dotychczasowe dane nie wskazują, że doksycyklina po-dana kobietom w I trymestrze ciąży powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, jednak ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie podawania leku w tym czasie. Stosowanie doksycykliny podczas II i III trymestru ciąży powoduje trwałe przebarwienia zębów mlecznych u potomstwa i może opóźnić wzrost kości. Doksycyklina jest także między innymi z uwagi na profil farmakokinetycz-ny przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Przenika ona do mleka i nie można wykluczyć jej wpływu na prze-barwienie zębów i opóźniony wzrost kości u noworodków i niemowląt karmionych piersią przez kobiety, które ten an-tybiotyk przyjmowały [1, 2, 4–17, 20–22].
INTERAKCJE Z INNYMI JEDNOCZASOWO
STOSOWANYMI LEKAMI
W Tabeli 5 przedstawiono najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia interakcje z innymi jednoczasowo stoso-wanymi lekami [12, 19].
Jak już wspomniano, jednym z niepożądanych działań doksycykliny może być uszkodzenie przełyku. W Tabeli 6 zaprezentowano leki, które stosowane jednoczasowo z oma-wianym antybiotykiem zwiększają ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego [19].
MECHANIZMY OPORNOŚCI PATOGENÓW NA
DOKSYCYKLINĘ
Oporność niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od rejonu oraz czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Dlatego też, zwłaszcza w przypadku
leczenia ciężkich zakażeń, należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności, najlepiej w oparciu o mapę mi-krobiologiczną lub znajomość fenotypu lekowrażliwości poszczególnych patogenów. Mechanizmy oporności na do-ksycyklinę związane są przede wszystkim ze zmniejszeniem zdolności przenikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej. Oporność taka związana jest z występowaniem w komórce bakteryjnej transpozonów lub przekazywalnych plazmidów R. W większości przypadków oporność opiera się na dzia-łaniu pomp błonowych, które czynnie usuwają tetracykli-ny z wnętrza komórek bakteryjtetracykli-nych. Inne mechanizmy to zaburzenie wiązania doksycykliny z rybosomem w wyniku obecności białek chroniących rybosom oraz dezaktywacja enzymatyczna doksycykliny. Oporność na doksycyklinę obserwuje się wśród wielu rożnych szczepów, a zwłaszcza wśród bakterii Gram-dodatnich. Szczepy S. pneumoniae oporne na omawiany antybiotyk wykazują również opor-ność na inne tetracykliny oraz często na penicyliny i ma-krolidy w mechanizmie oporności krzyżowej. Niektóre szczepy S. pyogenes, S. pneumoniae i E. fecalis są oporne na tetracykliny. Z tego względu leków tych nie należy stosować w zakażeniach paciorkowcowych bez uprzedniego potwier-dzenia wrażliwości. Szczepy o średniej oporności na tetracy-kliny mogą wykazać wrażliwość na doksycyklinę, co warto uwzględnić w praktyce [9, 12].
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines. J Antimicrob Chemother 2006;58(2):256–265.
2. Andersson H, Alestig K. The penetration of doxycycline into CSF. Scand J Infect Dis 1976;9:17–19.
for COVID-19. Alexandria J Med 2020;56(1):130–131.
4. Batty KT, Law ASF, Stirling V, Moore BR. Pharmacodynamics of doxycycline in a murine malaria model. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(12):4477–4479. 5. Chaidemenos GC. Tetracycline and niacinamide in the treatment of blistering
skin diseases. Clin Dermatol 2001;19(6):781–785.
6. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev 2001;65(2):232–260.
7. Dahl EL, Shock JL, Shenai BR, Gut J, DeRisi JL, Rosenthal PJ. Tetracyclines spe-cifically target the apicoplast of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(9):3124–3131.
8. Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J, Sorsa T. Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown by multiple non-antimicrobial mechani-sms. Adv Dent Res 1998;12(2):12–26.
9. Grayson ML, Cosgrove SE, Crowe S et al. Kucer’s The Use of Antibiotics. CRC Press, 2018.
10. Karlsson M, Hammers S, Nilsson-Ehle I, Malmborg AS, Wretlind B. Concentrations of doxycycline and penicillin G in sera and cerebrospinal fluid of patients treated for neuroborreliosis. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5):1104–1107. 11. Leyden JJ. Absorption of minocycline hydrochloride and tetracycline
hydrochlo-ride. Effect of food, milk, and iron. J Am Acad Dermatol 1985;12(1):308–312. 12. Merz D, Smaill F, Daneman N. Evidence-Based Infectious Diseases. Wiley
Blac-kwell, Oxford, 2018.
13. Pasquale TR, Tan JS. Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clin In-fect Dis 2005;40(1):127–135.
14. Preshaw PM, Hefti AF, Jepsen S, Etienne D, Walker C, Bradshaw MH. Subantimi-crobial dose doxycycline as adjunctive treatment for periodontitis. A review. J Clin Periodontol 2004;31(9):697–707.
15. Ramamurthy NS, Rifkin BR, Greenwald RA et al. Inhibition of matrix metallo-proteinase-mediated periodontal bone loss in rats: a comparison of 6 chemi-cally modified tetracyclines. J Periodontol 2002;73(7):726–734.
16. Skidmore R, Kovach R, Walker C et al. Effects of subantimicrobial-dose doxy-cycline in the treatment of moderate acne. Arch Dermatol 2003;139:459–464. 17. Smith VA, Khan-Lim D, Anderson L, Cook SD, Dick AD. Does orally administered
doxycycline reach the tear film? Br J Ophthalmol 2008;92(6):856–859. 18. Sodhi M, Etminan M. Therapeutic potential for tetracyclines in the treatment
of COVID-19. Pharmacotherapy 2020;40(5):487–488.
19. Tymiński R, Woroń J. Niekorzystne Interakcje Leków – Aspekty Kliniczne i Prawne. Medical Tribune Polska, Warszawa, 2020.
20. Wani MY, Ahmad A. Combination Therapy Against Multidrug Resistance. Aca-demic Press, London, 2020.
21. Weinberg JM. The anti-inflammatory effects of tetracyclines. Cutis 2005;75(Suppl. 4):S6–S11.
22. Welling PG, Koch PA, Lau CC, Craig WA. Bioavailability of tetracycline and do-xycycline in fasted and nonfasted subjects. Antimicrob Agents Chemother 1977;11(3):462–469.
