Aktywność worykonazolu i amfoterycyny B wobec klinicznych izolatów Aspergillus wyizolowanych z próbek BALF pobranych od pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii

(1)

AKTYWNOŚĆ WORYKONAZOLU I AMFOTERYCYNY B WOBEC

KLINICZNYCH IZOLATÓW ASPERGILLUS WYIZOLOWANYCH Z PRÓBEK

BALF POBRANYCH OD PACJENTÓW HOSPITALIZOWANYCH NA

ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII

ACTIVITY OF VORICONAZOLE AND AMPHOTERICIN B AGAINST CLINICAL STRAINS OF ASPERGILLUS

ISOLATED FROM BALF SAMPLES OBTAINED FROM PATIENTS HOSPITALISED IN AN INTENSIVE CARE UNIT

ORCID*: 0000-0003-1868-7990 | 0000-0001-5647-2443 | 0000-0002-7534-5586 | 0000-0001-5626-1750 | 0000-0002-9126-7442

1 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2 Oddział Intensywnej Terapii Centralnego

Szpitala Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

3 Zakład Mikrobiologii Centralnego Szpitala Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 5 Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii

i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

} BEATA SULIKTYSZKA

Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78, e-mail: beata.sulik-tyszka@wum.edu.pl

Wpłynęło: 26.07.2019 Zaakceptowano: 10.08.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019036 *według kolejności na liście Autorów

STRESZCZENIE: U pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii występuje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IZG). W tej grupie dominują zakażenia wywołane przez drożdżaki z rodzaju Candida, jednak u osób z immunosupresją i innymi czynni-kami ryzyka IZG stosunkowo często czynniczynni-kami etiologicznymi zakażeń dolnych dróg oddecho-wych są grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus, szczególnie Aspergillus fumigatus. Rozpoznanie inwazyjnej aspergilozy płuc polega na wykazaniu obecności grzybni w preparatach biopsyjnych tkanki płuc lub wyizolowaniu grzyba w posiewie materiału pobranego z dolnych dróg oddecho-wych, przy współistniejących objawach klinicznych. Badania obrazowe (radiologiczne, tomogra-ﬁa komputerowa lub rezonans magnetyczny), a także testy serologiczne (wykrywanie antyge-nów grzybów) mają wartość pomocniczą i muszą być interpretowane w połączeniu z obrazem klinicznym i wynikami badań dodatkowych. Nadal złotym standardem w laboratoryjnej diagno-styce inwazyjnej aspergilozy płuc jest posiew płynu z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. Według wytycznych ECIL-6, IDSA oraz ESCMID/ECMM/ERS, a także zaleceń grup eksperckich, w leczeniu inwazyjnej aspergilozy najwyższe rekomendacje dotyczą stosowania worykonazolu. Wyniki badania in vitro lekowrażliwości izolatów z rodzaju Aspergillus potwierdzają, że lek ten sta-nowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych o tej etiologii. SŁOWA KLUCZOWE: Aspergillus fumigatus, inwazyjne zakażenia grzybicze, neutropenia, od-dział intensywnej terapii, worykonazol

ABSTRACT: Patients hospitalised in intensive care units (ICU) are a group of patients cha-racterised by a high risk of invasive fungal infections (IFI). Infections caused by yeast-like fungi Candida spp. predominate, however in patients with immunosuppression and other risk factors for IFI, moulds of the genus Aspergillus, particularly Aspergillus fumigatus, are re-latively common etiological agents of lower respiratory tract mycoses. The diagnosis of in-vasive aspergillosis is made after the presence of hyphae in biopsy samples of the lung tis-sue is conﬁrmed or the fungus is found in lower respiratory tract cultures. Either of the-se must also be accompanied by the prethe-sence of clinical symptoms. Diagnostic imaging (radiological, computed tomography or magnetic resonance imaging) as well as serolo-gical tests (detecting fungal antigens) play a supportive role and should be interpreted along with clinical symptoms and additional tests. A reliable diagnosis of invasive pulmo-nary aspergillosis depends on detection of fungal mycelium in a biopsy sample from the lungs or isolation of the fungus in a culture of the sample obtained from the lower re-spiratory tract. Culture of bronchoalveolar lavage ﬂuid (BALF) remains the gold standard in laboratory diagnostics of invasive pulmonary aspergillosis. In accordance with the gu-idelines of ECIL-6, IDSA and ESCMID/ECMM/ERS, as well as expert groups, the strongest

(2)

recommendations in therapy of invasive aspergillosis apply to the use of voriconazole. The results of in vitro antimicrobial susceptibility testing of Aspergillus isolates conﬁrm that this antifungal agent represents an eﬀective therapeutic option in treatment of invasive fungal infections of this etiology.

KEY WORDS: Aspergillus fumigatus, intensive care unit, invasive fungal infections, neutropa-enia, voriconazole

WSTĘP

Pacjenci poddawani intensywnej terapii oraz oso-by z immunosupresją (szczególnie onkohematologiczni) są grupą chorych, u których ryzyko inwazyjnych zaka-żeń grzybiczych (IZG) jest znacznie większe niż u pacjen-tów hospitalizowanych na innych oddziałach. Najważniej-sze czynniki ryzyka IZG u tych osób to: przedłużająca się neutropenia (<500/μl przez >10 dni), stosowanie kortyko-steroidów w wysokich dawkach i/lub przez okres >3 tygo-dni, nowotwory krwi i narządów unaczynionych, zabie-gi transplantacyjne (szczególnie płuc i allogenicznych ko-mórek krwiotwórczych), szerokospektralna antybiotyko-terapia, urazy i zabiegi chirurgiczne, niewydolność wie-lonarządowa, przerwanie ciągłości powłok w wyniku in-tubacji oraz stosowanie cewników naczyniowych lub mo-czowych [15, 16, 24, 25, 35]. Rozwojowi IZG sprzyjają też: stosowanie żywienia pozajelitowego, chemioterapia prze-ciwnowotworowa i zaawansowane stadium zespołu naby-tego niedoboru odporności (ang. acquired immune defi-ciency syndrome – AIDS), a także wiele innych czynni-ków [16, 24, 37].

Najczęstszą postacią kliniczną inwazyjnych zakażeń wywoływanych przez grzyby pleśniowe z rodzaju

Asper-gillus jest aspergiloza płucna [7, 16, 20]. W tej postaci

in-fekcji charakterystyczne jest wnikanie strzępek grzyba do światła naczyń krwionośnych, objawiające się krwioplu-ciem. Aspergiloza może być też zlokalizowana w innych narządach, a u około 50% pacjentów stwierdza się rozsiew tego zakażenia z zajęciem: mózgu, wątroby, nerek, wsier-dzia, kości i szpiku lub układu pokarmowego [7, 14, 20, 24, 37]. Infekcja Aspergillus spp. może też być zlokalizowana w innych miejscach anatomicznych, np. w zatokach przy-nosowych lub w gałce ocznej [7, 37]. Ostatnio podkreśla się, że inwazyjna aspergiloza płucna jest coraz częściej dia-gnozowana u osób bez opisanej wyżej głębokiej neutrope-nii – szczególnie u biorców przeszczepów płuc, osób pod-dawanych intensywnej terapii oraz leczonych kortykoste-roidami [6, 15, 35]. Należą tu też pacjenci z przewlekłą ob-turacyjną chorobą płuc (POChP), niewydolnością wątroby i innymi stanami chorobowymi [16, 17, 35]. W badaniach obejmujących osoby hospitalizowane na OIT (oddział tensywnej terapii) wykazano, że 40–80% chorych z in-wazyjną aspergilozą płuc nie ma choroby nowotworowej

i innych klasycznych czynników ryzyka rozwoju tej infek-cji [16, 17]. Co więcej, w przeciwieństwie do osób z neu-tropenią, u chorych leczonych na OIT objawy aspergilozy są nietypowe, tak więc rozpoznanie tej choroby może być opóźnione lub jest często pominięte, na co wskazują wyni-ki badań autopsyjnych [1, 13, 35]. Tejerina i wsp. wykaza-li, że wśród 893 zmarłych pacjentów, leczonych wcześniej na OIT, tylko 40% (10 z 25) miało rozpoznaną inwazyj-ną aspergilozę przed zgonem [35]. Problemy diagnostycz-ne w tej jednostce chorobowej, a tym samym opóźnienie zastosowania właściwej terapii przeciwgrzybiczej, są nie-wątpliwie związane przyczynowo z wysoką śmiertelnością w tej grupie osób (30–40%), która może przekraczać nawet 90% – mimo braku głębokich zaburzeń odporności u tych pacjentów [6, 13, 19]. Oprócz inwazyjnej postaci aspergi-lozy, wyróżnia się też aspergilozę przewlekłą, jak również alergiczną postać tej choroby.

Szybkie wykrycie i identyfikacja czynnika etiologiczne-go zakażenia pozwala na wczesne wdrożenie skutecznej te-rapii przeciwgrzybiczej, zwiększającej szanse pacjenta na przeżycie. Potwierdzenie grzybiczej etiologii inwazyjnych zakażeń uzyskuje się za pomocą badań histopatologicznych wycinków tkanek pobranych biopsyjnie lub w czasie autop-sji [13, 20, 25, 37]. W diagnostyce mykologicznej nadal zło-tym standardem jest wyhodowanie czynnika etiologiczne-go z miejsca tocząceetiologiczne-go się zakażenia i oznaczenie in vitro le-kowrażliwości danego szczepu. Badania obrazowe (radiolo-giczne, tomografia komputerowa lub rezonans magnetycz-ny), jak również testy serologiczne (wykrywanie antygenów grzybów) mają jedynie wartość pomocniczą i muszą być in-terpretowane w połączeniu z obrazem klinicznym i wynika-mi badań dodatkowych [20, 37].

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi światowymi, w tera-pii inwazyjnej aspergilozy jako lek pierwszego rzutu zalecany jest worykonazol lub izawukonazol [25, 36, 37]. Alternatyw-nym antymykotykiem w leczeniu tej choroby jest liposomal-na amfoterycyliposomal-na B [25, 36, 37]. Podkreśla się, że wybrany lek powinien być wdrożony jak najszybciej po wysunięciu po-dejrzenia o etiologii grzybiczej zakażenia pacjenta [13, 25].

Celem pracy była ocena aktywności in vitro worykona-zolu i amfoterycyny B na podstawie wartości minimalnego stężenia hamującego (ang. minimal inhibitory concentra-tion – MIC) tych leków wobec klinicznych szczepów z ro-dzaju Aspergillus.

(3)

MATERIAŁ I METODY

Materiał do badań stanowiły kliniczne szczepy grzybów pleśniowych z rodzaju Aspergillus, będące czynnikami etio-logicznymi inwazyjnej aspergilozy płuc, zdiagnozowanej u pacjentów hospitalizowanych na Oddziale Intensywnej Terapii Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersyteckie-go Centrum KliniczneUniwersyteckie-go (UCK) WarszawskieUniwersyteckie-go Uniwersy-tetu Medycznego (poprzednia nazwa: Samodzielny Publicz-ny CentralPublicz-ny Szpital KliniczPublicz-ny) w okresie od 1 stycznia 2016 roku do 30 czerwca 2019 roku. Analizą objęto 14 szczepów

Aspergillus fumigatus wyizolowanych z próbek klinicznych

BALF (ang. bronchoalveolar lavage fluid).

Badanie mykologiczne materiału klinicznego i identy-fikacja wyizolowanego szczepu zostały przeprowadzone zgodnie ze standardowymi procedurami laboratoryjnymi. Identyfikacja izolatów z rodzaju Aspergillus była prowadzo-na prowadzo-na podstawie morfologii i zabarwienia kolonii prowadzo-na podło-żu Czapka-Doxa (Aspergillus fumigatus można odróżnić od innych kropidlaków na podstawie niebieskozielonego kolo-ru kolonii). W preparatach z użyciem jałowej soli fizjolo-gicznej obserwowano jednorzędowy układ komórek zarod-nikotwórczych.

Lekowrażliwość szczepów wyizolowanych z BALF pa-cjenta oznaczono metodą pasków z gradientem stężeń leku przeciwgrzybiczego (E-test, bioMérieux) na podłożu RPMI--agar (bioMérieux). Oznaczone wartości MIC worykona-zolu i amfoterycyny B interpretowano według zaleceń EU-CAST (ang. European Committee on Antimicrobial Suscep-tibility Testing) [16]. W badaniu zastosowano szczepy kon-trolne – Aspergillus fumigatus ATCC 204305 oraz Candida

parapsilosis ATCC 22019.

WYNIKI

W Tabeli 1 i 2 przedstawiono oznaczenia MIC wory-konazolu i amfoterycyny B wobec 14 klinicznych izolatów

Aspergillus fumigatus wyizolowanych z próbek klinicznych

BALF, pobranych od pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, hospitalizowanych w Oddziale Intensywnej Te-rapii Centralnego Szpitala Klinicznego UCK WUM (1050 łóżek). W posiewie ilościowym próbek BALF uzyskano war-tości 103_–104_CFU/ml.

Zakres wartości MIC worykonazolu dla szczepów

Asper-gillus fumigatus (n=14) wynosił 0,023–0,125 μg/ml (Tabela

1), przy punkcie odcięcia dla szczepów wrażliwych wyno-szącym ≤1 μg/ml. W odniesieniu do amfoterycyny B zakres wartości MIC tego antybiotyku dla badanych szczepów kli-nicznych Aspergillus fumigatus (n=14) wyniósł 0,016–0,38 μg/ml (Tabela 2), przy punkcie odcięcia dla szczepów wraż-liwych ≤1 μg/ml.

W badaniu in vitro wszystkie szczepy Aspergillus

fumi-gatus (n=14) objęte niniejszą analizą charakteryzowały się

wrażliwością na worykonazol i amfoterycynę B.

OMÓWIENIE

Większość inwazyjnych zakażeń grzybiczych to infek-cje endogenne o etiologii Candida. Zakażenia powodowa-ne przez grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus są pocho-dzenia egzogennego. Najczęstszym gatunkiem wywołują-cym infekcje dolnych dróg oddechowych (szczególnie u pa-cjentów z immunosupresją) jest Aspergillus fumigatus, któ-ry jest odpowiedzialny za większość (nawet do 90%) tych zakażeń [4, 7, 13]. W wieloośrodkowym badaniu prospek-tywnym Castro i wsp. przeanalizowali 433 szczepy

Asper-gillus spp., wyizolowane z próbek pobranych z układu

od-dechowego 419 pacjentów. Identyfikacja izolatów wykaza-ła, że 249 szczepów (57,5%) należało do gatunku A.

fumi-gatus [3]. Obecnie wskazuje się, że u pacjentów

z głęboki-mi zaburzeniaz głęboki-mi odporności inwazyjna aspergiloza coraz częściej jest powodowana przez inne gatunki z tego rodzaju (np.: A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. lentulus), w tym gatunki środowiskowe o dotąd nieokreślonym zna-czeniu w medycynie [17, 28].

Rozpoznanie inwazyjnej aspergilozy płuc polega na wy-kazaniu obecności grzybni w preparatach histologicznych tkanek (z zastosowaniem różnych technik barwienia) lub w dodatnim posiewie materiału pobranego z dolnych dróg oddechowych [13, 20, 25, 37]. Nadal złotym standardem w diagnostyce inwazyjnej aspergilozy płuc jest posiew prób-ki BALF, pobranej jak najwcześniej w przebiegu choroby [20, 25, 31, 37]. Należy podkreślić, że dodatni wynik posie-wu plwociny nie jest jednoznacznie dowodem inwazyjnej infekcji miąższu płuc, gdyż może to być jedynie koloniza-cja dróg oddechowych danym drobnoustrojem. Wykazano, że wśród 66 osób w starszym wieku, u których wyizolowano szczep Aspergillus spp. z plwociny, tylko 3 osoby miały inwa-zyjną aspergilozę płuc [29]. Z kolei u pacjentów z inwainwa-zyjną aspergilozą płuc potwierdzoną wiarygodnymi metodami,

MIC (μg/ml) 0,023 0,032 0,047 0,064 0,094 0,125 Liczba szczepów 1 1 3 2 4 3 MIC (μg/ml) 0,016 0,032 0,047 0,125 0,19 0,25 0,38 Liczba szczepów 2 2 1 4 1 3 1

Tabela 1. Wartości MIC worykonazolu wobec szczepów Aspergillus fumi-gatus (n=14)*.

* – za punkt odcięcia dla szczepów Aspergillus fumigatus wrażliwych na woryko-nazol przyjęto MIC ≤1 μg/ml [8].

* – za punkt odcięcia dla szczepów Aspergillus fumigatus wrażliwych na amfotery-cynę B przyjęto MIC ≤1 μg/ml [8].

Tabela 2. Wartości MIC amfoterycyny B wobec szczepów Aspergillus fumi-gatus (n=14)*.

(4)

w próbkach plwociny nie wykryto Aspergillus spp. u 70% tych chorych [16]. Posiewy krwi u pacjentów z inwazyjną aspergilozą płuc rzadko są dodatnie [16, 20]. W diagnostyce tej choroby pomocne może być wykrycie antygenu

Aspergil-lus spp. – galaktomannanu – w BALF lub w surowicy krwi

pacjenta, ale należy pamiętać o tym, że mogą to być wyni-ki fałszywie dodatnie [13, 19, 20, 24, 33, 37]. Nieswoistym markerem może być oznaczenie (1-3)-β-D-glukanu (BDG), będącego składnikiem ściany komórkowej wielu grzybów [37]. Metody molekularne (np. wykrywanie DNA szczepów z rodzaju Aspergillus techniką PCR we krwi i BALF) są obie-cujące, lecz obecnie nie są jeszcze powszechnie dostępne, a interpretacja wyników wymaga dalszych analiz [5, 20, 37]. Trwają badania nad oceną przydatności stężenia interleuki-ny 8 w surowicy krwi jako markera pomocniczego w dia-gnostyce inwazyjnej aspergilozy płuc [11]. U chorych ho-spitalizowanych na OIT proponuje się też nowe algorytmy kliniczne [27]. Należy więc podkreślić, że diagnostyka in-wazyjnej aspergilozy płuc wymaga oceny stanu klinicznego w połączeniu z wynikami różnych badań diagnostycznych – obrazowych, histologicznych i mykologicznych, a także markerów biochemicznych [11, 13, 16, 37].

Warunkiem skutecznego leczenia inwazyjnej aspergilozy jest dobór odpowiedniego leku przeciwgrzybiczego, którego spektrum działania obejmuje grzyby z rodzaju Aspergillus. Właściwa farmakokinetyka leku, farmakoekonomika, a tak-że synergizm działania z innymi lekami to kolejne czynniki wpływające na wybór właściwego antymykotyku.

Według najnowszych wytycznych ECIL-6 (ang. the Euro-pean Conference on Infections in Leukemia), a także reko-mendacji IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ameri-ca), ESCMID/ECMM/ERS (ang. European Society of Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases, European Confe-deration of Medical Mycology, European Respiratory Socie-ty) oraz grup eksperckich, lekami pierwszego rzutu w tera-pii inwazyjnych zakażeń wywoływanych przez grzyby z ro-dzaju Aspergillus są triazole – worykonazol lub izawukona-zol w monoterapii [17, 19, 25, 37]. Izawukonaizawukona-zol jest rów-nie skuteczny jak worykonazol, a dodatkowo charakteryzu-je się lepszym profilem bezpieczeństwa, toteż lek ten uzy-skał w najnowszych wytycznych rekomendację AI na rów-ni z worykonazolem [19]. U pacjentów rów-nietolerujących wo-rykonazolu lub w przypadku szczepów opornych na ten lek można rozważyć zastosowanie itrakonazolu lub pozakona-zolu, należy jednak uwzględnić możliwość krzyżowej opor-ności danego szczepu A. fumigatus na inne azole i jako alter-natywną terapię zastosować liposomalną postać amfotery-cyny B. Nie zaleca się obecnie rutynowego stosowania tera-pii skojarzonej jako leczenia pierwszego rzutu, jak również rozpoczynania leczenia echinokandynami [25]. Alternatyw-nym lekiem zalecaAlternatyw-nym w wytycznych dotyczących terapii tej choroby jest liposomalna postać amfoterycyny B (ang. li-posomal amphotericin B – L-AmB), wykazująca aktywność

in vitro wobec większości szczepów Aspergillus [10, 19, 25,

32, 37]. Szczególne znaczenie kliniczne u chorych podda-wanych intensywnej terapii oraz u pacjentów onkohemato-logicznych może mieć gatunek A. terreus, ze względu na na-turalną oporność na amfoterycynę B.

W ostatnich latach obserwuje się narastanie odsetka kli-nicznych izolatów Aspergillus fumigatus opornych na azo-le (w tym worykonazol), co może być probazo-lemem terapeu-tycznym [9, 17, 22, 23]. Oporność ta jest związana głównie z mutacjami w genie cyp51A i/lub nadekspresją pomp efluk-sowych w komórkach tych grzybów [9, 12, 22, 23, 26, 30]. Lestrade i wsp. wykazali, że wśród 196 pacjentów z inwazyj-ną aspergilozą, u 37 (19%) infekcja była wywołana szczepem

A. fumigatus opornym na worykonazol, co wiązało się ze

zwiększoną o ponad 20% śmiertelnością w tej grupie w po-równaniu do chorych, którzy otrzymali właściwe leczenie przeciwgrzybicze [18]. W latach 2006–2016 Borman i wsp. poddali analizie aż 2501 klinicznych szczepów Aspergillus

fumigatus, wśród których 3,1% wykazało oporność na

wo-rykonazol, a 12,5% – na amfoterycynę B [2]. Zakresy war-tości MIC dla worykonazolu wyniosły dla tych szczepów 0,03–16,0 μg/ml, a dla amfoterycyny B – 0,06–4,0 μg/ml [2]. W badaniu 105 klinicznych szczepów A. fumigatus wykaza-no dużą różnicę w odsetku szczepów opornych na triazole wśród izolatów wyhodowanych z próbek pobranych od pa-cjentów hematologicznych (15,9%) – w porównaniu do gru-py osób leczonych na OIT (4,5% szczepów) [32].

Na podstawie wyników oznaczania lekowrażliwości w ni-niejszej pracy stwierdzono wrażliwość na worykonazol wszystkich klinicznych izolatów Aspergillus fumigatus (n=14), wyhodowanych z próbek klinicznych pobranych od hospi-talizowanych pacjentów poddawanych intensywnej terapii, przy wartościach MIC ≤0,125 μg/ml. Potwierdza to możli-wość zastosowania worykonazolu w leczeniu inwazyjnych za-każeń grzybiczych o tej etiologii. Na podstawie wartości MIC dla amfoterycyny B wobec badanych szczepów (≤0,38 μg/ml) można stwierdzić, że lek ten również jest opcją terapeutyczną w leczeniu chorych z inwazyjną aspergilozą.

Brak wdrożenia odpowiedniej terapii inwazyjnej asper-gilozy płuc może prowadzić do rozsiewu infekcji i powikłań w postaci zajęcia ośrodkowego układu nerwowego i ukła-du sercowo-naczyniowego, a także innych lokalizacji [21, 34]. U pacjentów poddawanych intensywnej terapii do-datkowym problemem klinicznym są działania niepożąda-ne związaniepożąda-ne z terapią worykonazolem, takie jak zaburzenia funkcji wątroby czy encefalopatia [17].

WNIOSKI

Rozpoznanie inwazyjnej aspergilozy nadal stwarza trud-ności i pozostaje poważnym problemem klinicznym. Postęp w zakresie nowoczesnych metod diagnostycznych może

(5)

przyczynić się do wczesnego rozpoznania zakażeń o etiolo-gii Aspergillus spp. O wyborze leków do zastosowania w pro-filaktyce i terapii empirycznej IZG o tej etiologii decydu-je znajomość lokalnej sytuacji epidemiologicznej i określo-na in vitro lekowrażliwość szczepów wyizolowanych z zaka-żeń inwazyjnych.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Bassetti M, Righi E, De Pascale G et al. How to manage aspergillosis in non- -neutropenic intensive care unit patients. Crit Care 2014;18:458.

2. Borman AM, Fraser M, Palmer MD et al. MIC distributions and evaluation of fungicidal activity for amphotericin B, itraconazole, voriconazole, posacona-zole and caspofungin and 20 species of pathogenic ﬁlamentous fungi deter-mined using the CLSI broth microdilution method. J Fungi (Basel) 2017;3(2). 3. Castro C, Galán-Sanchez F, Linares MJ et al. A prospective survey of Aspergillus

spp. in respiratory tract samples: species identiﬁcation and susceptibility pat-terns. Med Mycol 2019;57(4):412–420.

4. Cuenca-Estrella M, Kett DH, Wauters J. Deﬁning standards of CARE for invasive fungal diseases in the ICU. J Antimicrob Chemother 2019;74(Suppl. 2):ii9–ii15. 5. del Rocío Reyes-Montes M, Duarte-Escalante E, Guadalupe Frías-De-León M,

Obed Martínez-Herrera E, Acosta-Altamirano G. Molecular diagnosis of invasi-ve aspergillosis. IntechOpen (online) 2018; https://www.intechopen.com/on-line-ﬁrst/molecular-diagnosis-of-invasive-aspergillosis

6. Dimopoulos G, Frantzeskaki FG, Poulakou G, Armaganidis AE. Invasive asper-gillosis in the intensive care unit. Ann N Y Acad Sci 2012;1272(1):31–39. 7. Dzierżanowska D, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J.

Epidemiolo-gia i diagnostyka mikrobiologiczna inwazyjnej choroby grzybiczej. Post Nauk Med 2015;6:403–409.

8. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Antifun-gal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Version 9.0. EUCAST (on-line); http://www.eucast.org/astoﬀungi/clinical_breakpointsforantifungals/ 9. Fuhren J, Voskuil WS, Boel CH et al. High prevalence of azole resistance in

Aspergillus fumigatus isolates from high-risk patients. J Antimicrob Chemother

2015;70(10):2894–2898.

10. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM. Przewodnik Terapii Przeciwdrobno-ustrojowej Sanforda. Kraków, Kohasso, 2019.

11. Heldt S, Eigl S, Prattes J et al. Levels of interleukin (IL)-6 and IL-8 are elevated in serum and bronchoalveolar lavage ﬂuid of haematological patients with inva-sive pulmonary aspergillosis. Mycoses 2017;60(12):818–825.

12. Howard SJ, Arendrup MC. Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus

fu-migatus: epidemiology and detection. Med Mycol 2011;49(Suppl. 1):S90–S95.

13. Jenks JD, Hoenigl M. Treatment of aspergillosis. J Fungi 2018;4(3):98. 14. Kami M, Hori A, Takaue Y, Mutou Y. The gastrointestinal tract is a common

tar-get of invasive aspergillosis in patients receiving cytotoxic chemotherapy for hematological malignancy. Clin Infect Dis 2002;35(1):105–106.

15. Kosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax 2015;70(3):270–277.

16. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Res Rev 2011;20(121):156–174.

pe of invasive mould infections and disease. J Antimicrob Chemother 2017;72(Suppl. 1):i5–i11.

18. Lestrade PP, Bentvelsen RG, Schauwvlieghe AFAD et al. Voriconazole resistance and mortality in invasive aspergillosis: a multicenter retrospective cohort study. Clin Infect Dis 2019;68(9):1463–1471.

19. Meersseman W, Lagrou K, Maertens J et al. Galactomannan in bronchoalveolar lavage ﬂuid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(1):27–34.

20. Muñoz P, Guinea J, Bouza E. Update on invasive aspergillosis: clinical and dia-gnostic aspects. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 7):S24–S39.

21. Nadkarni T, Goel A. Aspergilloma of the brain: an overview. J Postgrad Med 2005;51(5):S37–S41.

22. Nawrot U, Kurzyk E, Arendrup MC et al. Detection of Polish clinical

Aspergil-lus fumigatus isolates resistant to triazoles. Med Mycol 2018;56(1):121–124.

23. Nawrot U, Sulik-Tyszka B, Kurzyk E et al. Relation of the polymorphism of

cyp51A sequence and the susceptibility of Aspergillus fumigatus isolates to

triazoles determined by commercial gradient test (E-test) and by reference methods. Acta Biochim Pol 2017;64(4):631–663.

24. Paramythiotou E, Frantzeskaki F, Flevari A, Armaganidis A, Dimopoulos G. In-vasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat. Molecules 2014;19(1):1085–1119.

25. Patterson TF, Thompson GR, Dening DW et al. Practice guidelines for the dia-gnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Dise-ases Society of America. Clin Infect Dis 2016;63(4):e1–e60.

26. Rajendran R, Mowat E, McCulloch E et al. Azole resistance of Aspergillus

fu-migatus bioﬁlms is partly associated with eﬄux pump activity. Antimicrob

Agents Chemother 2011;55(5):2092–2097.

27. Rozaliyani A, Sedono R, Jusuf A et al. A novel diagnosis scoring model to pre-dict invasive pulmonary aspergillosis in the intensive care unit. Saudi Med J 2019;40(2):140–146.

28. Seyedmousavi S, Lionakis MS, Parta M, Kwon-Chung KJ. Emerging

Aspergil-lus species almost excAspergil-lusively associated with primary immunodeﬁciencies.

Open Forum Infect Dis 2018;5(9):ofy213.

29. Soubani AO, Khanchandani G, Ahmed HP. Clinical signiﬁcance of lower respi-ratory tract Aspergillus culture in elderly hospitalized patients. Eur J Clin Micro-biol Infect Dis 2004;23(6):491–494.

30. Spiess B, Postina P, Reinwald M et al. Incidence of Cyp51 A key mutations in

Aspergillus fumigatus – a study on primary clinical samples of

immunocom-promised patients in the period of 1995–2013. PLoS One 2014;9(7):e103113. 31. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne

i terapeu-tyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46–51. 32. Sulik-Tyszka B, Wróblewska M. Liposomalna amfoterycyna B –

potencjal-ny mechanizm wnikania leku do komórek grzybów. Zakażenia XXI wieku 2018;1(2):59–65.

33. Sulik-Tyszka B, Wróblewska M. Przegląd metod laboratoryjnych stosowanych w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Diagn Lab 2015;51(2):147–152. 34. Sulik-Tyszka B, Kacprzyk P, Mądry K, Ziarkiewicz-Wróblewska B, Jędrzejczak W, Wróblewska M. Aspergillosis of the heart and lung and review of published re-ports on fungal endocarditis. Mycopathologia 2016;181:583–588.

35. Tejerina EE, Abril E, Padilla R. Invasive aspergillosis in critically ill patients: an au-topsy study. Mycoses 2019;62(8):673–679.

36. Tissot F, Agrawal S, Pagano L et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasi-ve candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoie-tic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102:433–444. 37. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S et al. Diagnosis and management of

Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS