KARBAPENEMY MIKROBIOLOGIA I FARMAKOLOGIA
CARBAPENEMS MICROBIOLOGY AND PHARMACOLOGY
ORCID*: 0000-0003-3688-1877 | 0000-0002-1224-1560
1 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie
2 Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 3 Katedra i Zakład Mikrobiologii
Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu } JAROSŁAW WOROŃ
Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Kliniczny, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, e-mail: j.woron@medi-pharm.pl
Wpłynęło: 17.05.2020 Zaakceptowano: 25.05.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020015 *według kolejności na liście Autorów STRESZCZENIE: Karbapenemy należą do antybiotyków β-laktamowych i stanowią jedną
z najważniejszych opcji terapeutycznych wobec pałeczek Gram-ujemnych, zwłaszcza w przy-padku gdy zakażenia mają przebieg ciężki i są powodowane przez bakterie oporne na inne an-tybiotyki. Podstawą wyboru tej grupy antybiotyków w praktyce klinicznej jest ich profil mikro-biologiczny, a także profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny. Niestety w praktyce często obserwuje się przypadkowość wyboru karbapenemu, co nie tylko powoduje brak optymalnej efektywności klinicznej, lecz także zwiększa ryzyko wystąpienia oporności. W pracy przedsta-wiono praktyczne spojrzenie na antybiotyki karbapenemowe – z punku widzenia zarówno mi-krobiologicznego, jak i farmakologicznego.
SŁOWA KLUCZOWE: antybiotyki, farmakologia, karbapenemy, mikrobiologia
ABSTRACT: Carbapenems belong to the β-lactam group of antibiotics and are one of the most important therapeutic options for Gram-negative bacilli, especially when the infection is seve-re and caused by bacteria seve-resistant to other antibiotics. The basis for the selection of this group of antibiotics in clinical practice is their microbiological as well as their pharmacokinetic-phar-macodynamic profile. Unfortunately, we often observe the randomness of carbapenem selec-tion in practice, which not only results in the lack of optimal clinical effectiveness, but also in-creases the risk of bacterial resistance. In this paper, we present a practical view on carbape-nem antibiotics from both a microbiological and pharmacological point of view.
KEY WORDS: antibiotics, carbapenems, microbiology, pharmacology
WSTĘP
Karbapenemy należą do antybiotyków β-laktamowych i stanowią jedną z najważniejszych opcji terapeutycznych wo-bec pałeczek Gram-ujemnych, zwłaszcza w przypadku gdy zakażenia mają przebieg ciężki i są powodowane przez bak-terie oporne na inne antybiotyki. Nadużywanie karbapene-mów stało się jednak jedną z przyczyn narastania oporności na te antybiotyki, w tym pojawienia się szczepów z nowym mechanizmem opartym na produkcji karbapenemaz. Zgod-nie z raportem opublikowanymi na stronach ECDC (ang. Eu-ropean Centre for Disease Prevention and Control) w 2018 roku – w porównaniu do roku 2015 – stwierdzono wzrost od-setka szczepów opornych na karbapenemy w grupie Klebsiella
pneumoniae izolowanych z zakażeń inwazyjnych w 11 krajach
europejskich, w tym najwyższy w Bułgarii (o blisko 18%), a w Polsce o około 8% [11]. Biorąc pod uwagę fakt, iż karba-penemy stanowią bezcenną grupę w leczeniu zakażeń, ważne
jest aby nie potęgować narastania na nie oporności wśród bakterii i stosować je racjonalnie. Wybór preparatu z tej grupy do leczenia pacjentów z zakażeniami nie powinien być przy-padkowy. Ważne jest uwzględnienie różnic w zakresie aktyw-ność poszczególnych preparatów z grupy karbapenemów wo-bec bakterii, odmienności farmakologicznych czy podatności na różne mechanizmy oporności. Te właściwości karbapene-mów zostały przedstawione w niniejszej pracy.
Karbapenemy są pochodnymi naturalnego antybiotyku, tienamycyny, otrzymywanego ze Streptomyces cattleya. Pod-stawowym składnikiem struktury chemicznej tej grupy an-tybiotyków, podobnie jak wszystkich β-laktamów, jest czte-rowęglowy pierścień β-laktamowy. Dodatkowo w ich budo-wie wyróżnia się obecność atomu węgla zamiast atomu siar-ki przy węglu C1 w pięcioczłonowym pierścieniu połączo-nym ze wspomniapołączo-nym wyżej pierścieniem β-laktamowym oraz podwójne wiązanie między atomem węgla C2 i C3. Po-nadto wszystkie karbapenemy charakteryzują się obecnością
grupy karboksylanowej przy węglu C2 oraz grupy trans-β- -hydroksyetylowej przy węglu C6 (Ryc. 1). Jedyne różnice w budowie poszczególnych preparatów dotyczą podstawni-ków przy węglu C4 i C3 [10, 27].
MECHANIZM DZIAŁANIA
Karbapenemy hamują syntezę ściany komórkowej po-przez oddziaływanie na aktywność transpeptydaz PBP (ang. penicillin binding proteins), należących do enzymów kata-lizujących syntezę peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii. Karbapenemy poprzez wiązanie z PBP upośledza-ją proces usieciowania łańcuchów peptydowych i osłabia-ją strukturę peptydoglikanu. Bakterie pozbawione sztywnej warstwy peptydoglikanu ulegają lizie pod wpływem enzy-mów autolitycznych [5, 10, 20, 27].
Karbapenemy zdolne są do łączenia z różnymi białkami PBP, przy czym najsilniejsze powinowactwo wykazują do PBP-2. Połączenie z tym białkiem prowadzi do powstania form sferycznych, co skutkuje powolnym uwalnianiem en-dotoksyny przy rozpadzie ściany komórkowej i obniżonym ryzykiem indukcji wstrząsu endotoksycznego. Karbapene-my mogą wiązać się również z innymi białkami, takimi jak: PBP-1, PBP-3, PBP-5, jednak siła takiego wiązania jest sła-ba, a powinowactwo zależy od rodzaju bakterii [10, 17, 27].
PODZIAŁ KARBAPENEMÓW
Wśród karbapenemów można wyróżnić: t JNJQFOFN NFSPQFOFN EPSJQFOFN
– antybiotyki aktywne wobec Enterobacterales, w tym wobec szczepów ESBL(+) (ang. extended-spectrum beta-lactamases), jak i wobec pałeczek niefermen-tujących,
– stosowane 3–4× na dobę; t FSUBQFOFN
– obejmuje swoim zakresem działania pałeczki z ro-dziny Enterobacterales, w tym ESBL(+) szczepy,
– nieaktywny wobec pałeczek niefermentujących, w tym Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter
baumannii,
– rekomendowany do stosowania 1× na dobę; t
QBOJQFOFNCFUBNJQSPO CJBQFOFN UFCJQFOFN[BSFKF-strowane w Japonii.
Obecnie największe znaczenie mają: imipenem, merope-nem, ertapenem i doripenem.
ZAKRES AKTYWNOŚCI KARBAPENEMÓW
Karbapenemy charakteryzują się szerokim spektrum ak-tywności, w tym zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, przy czym poszczególne preparaty mogą różnić się aktywnością wobec wybranych bakterii, co przedstawiono w Tabeli 1 [12, 25, 34]. Szerokie spektrum działania tych antybiotyków związane jest z wieloma czynnikami, w tym przede wszystkim ze [16]:
t [EPMOPʯDJʇ EP QS[FOJLBOJB QS[F[ ʯDJBOʒ LPNØSLPXʇ licznych bakterii;
t XJʇ[BOJFNTJʒ[ڀOBKJTUPUOJFKT[ZNJSPE[BKBNJ1#1SØ˃-nych bakterii;
t PQPSOPʯDJʇOBϠMBLUBNB[Z
Niezależnie od preparatu wszystkie karbapenemy cechu-je brak aktywności wobec [5, 12, 34]:
t NFUZDZMJOPPQPSOZDI T[D[FQØX Staphylococcus
au-reus (ang. methicillin-resistant Staphylococcus auau-reus
– MRSA); wyjątek stanowi tomopenem;
t NFUZDZMJOPPQPSOZDIT[D[FQØXHSPOLPXDØXLPBHVMB-zo-ujemnych (methicillin-resistant coagulase-negative
Staphylococcus – MRCNS); t Enterococcus faecium; t Corynebacterium jeikeium; t Chlamydophila pneumoniae; t Chlamydia trachomatis; t Mycoplasma spp.; t Legionella spp.; t Stenotrophomonas maltophilia; t Elizabethkingia meningosepticum. Ryc. 1. Podstawowy wzór karbapenemów.
HO
H
3
C
COOH
H
H H
N
S
R
O
Szczepy bakterii Imipenem Meropenem Doripenem Ertapenem Bakterie Gram-ujemne Escherichia coli1 + + + + Klebsiella spp.1 + + + + Enterobacter spp.1 + + + + Citrobacter spp.1 + + + + Yersinia spp.1 + + + + Serratia spp.1 + + + +
Proteus spp.1 Naturalnie niska aktywność + + +
Morganella spp.1 Naturalnie niska aktywność + + +
Providencia spp.1 Naturalnie niska aktywność + + +
Pseudomonas aeruginosa2 + + + Brak aktywności
Acinetobacter spp.2 + + + Brak aktywności
Burkholderia cepacia2 Brak aktywności + + Brak aktywności
Burkholderia pseudomalei2 + + + Brak aktywności
Stenotrophomonas maltophilia2
Brak aktywności Brak aktywności Brak aktywności Brak aktywności
Hemophilus influenzea + + + +
Moraxella catarrhalis + + + +
Neisseria meningitidis Brak aktywności + Brak danych Brak aktywności
Kingella kingae Brak aktywności + Brak danych Brak aktywności
Bacterioides spp.3 + + + + Prevotella spp.3 + + + + Porphyromonas spp.3 + + + + Fusobacterium spp.3 + + + + Inne3 + + + + Bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus spp. + + + +
Enterococcus faecalis + Niska aktywność lub brak + Brak aktywności
Enterococcus faecium Brak aktywności Brak aktywności Brak aktywności Brak aktywności
Streptococcus gr. A, B, C + + + +
Streptococcus pneumoniae + + + +
Streptococcus oralis + + + +
Nocardia spp. + Brak aktywności Brak aktywności Brak aktywności
Listeria monocytogenes Brak aktywności + Brak danych Brak aktywności
Clostridium perfringens3 + + + +
Peptostreptococcus3 + + + +
1 – Enterobacterales; 2 – pałeczki niefermentujące; 3 – bakterie beztlenowe.
Imipenem do czasu wprowadzenia meropenemu odzna-czał się najszerszym spektrum aktywności przeciwbakteryj-nej ze wszystkich antybiotyków, które były stosowane w le-czeniu systemowym. Wykazuje dużą aktywność wobec więk-szości tlenowych, chorobotwórczych bakterii Gram-dodat-nich, w tym: gronkowców, pneumokoków i paciorkowców. Imipenem cechuje się wyższą aktywnością od ceftriaksonu i cefotaksymu wobec szczepów pneumokoków o umiarko-wanej wrażliwości na penicylinę (MIC 0,1–1,0 μg/ml), po-siada również pewną aktywnością wobec szczepów o dużym
stopniu oporności na penicylinę (MIC >2,0 μg/ml). Uznaje się, że jest 2–4 razy bardziej aktywny wobec Gram-dodat-nich ziarniaków niż meropenem, w tym wobec Enterococcus
faecalis, a także aktywniejszy niż meropenem wobec Acine-tobacter spp. [5, 34].
Imipenem – w przeciwieństwie do meropenemu – nie działa jednak na Burkholderia cepacia, Neisseria
meningiti-dis, Kingella kingae oraz Listeria monocytogenes.
W porów-naniu z innymi karbapenemami ma też niską aktywność wo-bec Proteus spp., Morganella spp. i Providencia spp. [2, 12].
oporności
Typ enzymu P Cef. I i II
Cef. III i IV
Azt IMP MEM A
Plazmoidowe
KPC + + + + + + Enterobacterales, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
GES + + + - +/- +/- Enterobacterales, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
IMI-2 + + - + + +/- E. coli
Chromosomalne
IMI-1 + + - + + +/- Enterobacter cloacae
NmcA + + + + + +/- Enterobacter cloacae
SFC -1 + + - + + + Serratia fonticola
SME + + +/- + + +/- Serratia marcescens
SHV-38 + + + + +/- +/- Klebsiella pneumoniae B (metalo-β-laktamazy – MBL)
Integrony/plazmidy
IMP + + + - + + Enterobacterales, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
NDM + + + - + + Enterobacterales, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
VIM + + + - + + Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Klebsiella
spp., Providencia rettgeri
SPM-1 + + + - +/- +/- P. aeruginosa
GIM + + + - +/- +/- P. aeruginosa
D Plazmidy/chromosomy
OXA-23 + + + + + +/- Acinetobacter spp., Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae
OXA-58 + + - - +/- - Acinetobacter spp., Proteus mirabilis OXA-143 + + - - +/- +/- Acinetobacter spp. OXA-235 + + - - +/- +/- Acinetobacter spp. OXA-48 + + +/- +/- +/- - Enterobacterales Gram-ujemnych. P – penicyliny; Cef – cefalosporyny; I, II , III , IV – generacja; Azt – aztreonam; IMP – imipenem; MEM – meropenem;
KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase; GES – Guiana-extended-spectrum; IMI – imipenem-hydrolyzing β-lactamases; NmcA – non-metallo-carbapenemase A; SFC-1 – Serratia fonticola carbapenemase-1; SM E – Serratia marcescens enzyme; SH V-38 – sulfhydryl variable lactamase; IMP – imipenemase;
NDM – New Delhi MBL;
VIM – Verona integron-encoded MBL; SPM-1 – Sao Paulo metallo-β-lactamase; GIM – German imipenemase.
Meropenem ma najszersze spektrum działania spośród wszystkich karbapenemów. Jest od 4 do 16 razy bardziej ak-tywny wobec Enterobacterales i 8 razy bardziej wobec
Ha-emophilus influenzae oraz Neisseria gonorrhoeae [34].
An-tybiotyk ten wykazuje dwukrotnie większą aktywność wo-bec Pseudomonas aeruginosa niż imipenem [3]. Jako jedyny z karbapenemów ma udowodnioną aktywność wobec:
Ne-isseria meningitidis, Kingella kingae i Listeria monocytoge-nes. Aktywność meropenemu wobec bakterii beztlenowych
jest porównywalna do imipenemu [28]. Antybiotyk ten nie jest natomiast rekomendowany w zakażeniach wywołanych przez Enterococcus faecalis, z uwagi na znacznie niższą ak-tywność niż imipenem [31, 34].
Doripenem wykazuje zakres działania zbliżony do mero-penemu w stosunku do Gram-ujemnych pałeczek, w tym wo-bec Burkholderia cepacia [18, 28, 30]. Dodatkowo cechuje się
większą aktywnością niż imipenem czy meropenem w sto-sunku do szczepów Pseudomonas aeruginosa. Wyniki ba-dań pokazują, iż wartości MIC90 doripenemu dla P.
aerugino-sa mogą być 2–4 razy niższe niż MIC90 imipenemu i merope-nem, jakkolwiek wartości MIC doripenemu wobec
Acineto-bacter spp. są nieznacznie wyższe niż imipenemu [4, 7, 18].
Ertapenem – w przeciwieństwie do imipenemu, merope-nemu i doripemerope-nemu – nie jest aktywny wobec niefermen-tujących pałeczek Gram-ujemnych, w tym Pseudomonas
aeruginosa i Acinetobacter spp. Nie wykazuje też
dostatecz-nej aktywności wobec Streptococcus pneumoniae opornych na penicylinę [12]. Ertapenem został wprowadzony przede wszystkim do leczenia zakażeń wywoływanych przez pa-łeczki Enterobacterales wytwarzające enzymy o rozszerzo-nym spektrum działania (ESBL). Jego zadaniem miało być ograniczenie stosowania innych karbapenemów w tego typu
infekcjach i tym samym obniżenie narastania oporności na najczęściej stosowany imipenem i meropenem. Wykazano jednak, że podanie ertapenemu promuje zmniejszoną wraż-liwość lub oporność na inne karbapenemy [15].
W praktyce nie wolno zapominać, że karbapenemy nale-żą do silnych induktorów chromosomalnych cefalosporynaz, które są produkowane przez pałeczki Gram-ujemne w obec-ności antybiotyku β-laktamowego. Mają one zdolność hydroli-zy bardzo wielu β-laktamów, najczęściej jednak nie inaktywu-ją samego karbapenemu. Są też jednak takie mechanizmy, któ-re umożliwiają bakteriom nabycie oporności na karbapenemy.
OPORNOŚĆ NA KARBAPENEMY
Karbapenemy stanowią najcenniejszą broń w leczeniu zakażeń wywoływanych przez pałeczki Gram-ujemne, dla-tego też narastanie oporności bakterii na te antybiotyki sta-nowi jedno z największych zagrożeń dla skutecznej antybio-tykoterapii. Mechanizmy oporności pałeczek
Enterobactera-les oraz niefermentujących można podzielić na:
t [BMF˃OFPEQSPEVLDKJFO[ZNØXLBSCBQFOFNB[OBMF˃ʇ-cych do β-laktamaz;
t [BMF˃OFPELBSCBQFOFNB[JڀXZOJLBKʇDF[
– aktywnego wypompowywania antybiotyku z ko-mórki bakteryjnej,
– zmian w białkach porynowych,
– nadekspresji β-laktamaz innych niż karbapenema-zy, tj. AmpC i ESBL.
Produkcja karbapenemaz należy obecnie do najważniej-szych mechanizmów oporności na karbapenemy, jak też na inne β-laktamy. Zgodnie z klasyfikacją Amblera wyróżnia się karbapenemazy należące do klasy A, B oraz D. Liczba zidenty-fikowanych enzymów w obrębie tych klas stale się powiększa i – co ważne – siła hydrolizy karbapenemów może być zróż-nicowana. Najsłabszą aktywność wobec tej grupy β-laktamów wykazują enzymy klasy D, które ukierunkowują swoją dzia-łalność głownie na imipenem, a nie na meropenem czy do-ripenem. Ważny jest również fakt, iż ani metalo-β-laktamazy ani enzymy OXA nie mają zdolności hydrolizy aztreonamu, a enzymy OXA również ceftazydymu [5, 14]. Najwyższym powinowactwem do wszystkich karbapenemów charaktery-zują się enzymy NDM (ang. New Delhi metallo-β-lactamase) oraz KPC (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemases) i one stanowią też największy problem terapeutyczny. Charaktery-stykę karbapenemaz oraz ich zakres substratowy przedsta-wiono w Tabeli 2 [13, 14, 21, 29, 33]. Oprócz produkcji kar-bapenemaz o lekooporności pałeczek Gram-ujemnych decy-dują również mechanizmy, które uniemożliwiają dotarcie do miejsca docelowego działania i akumulację leku w przestrze-ni periplazmatycznej ściany komórkowej bakterii. Szczegól-nie istotny jest ten sposób nabywania karbapenemooporno-ści dla Pseudomonas aeruginosa [5, 20].
U tych bakterii nadekspresja pomp efluxowych prowa-dzi przede wszystkim do oporności na meropenem, nato-miast utrata białek porynowych błony zewnętrznej OprD jest kluczowa dla nabycia oporności na imipenem [22, 24]. Wo-bec szczepów P. aeruginosa pozbawionych białek OprD naj-wyższą aktywność spośród karbapenemów wykazuje doripe-nem [19]. Nadekspresji pomp efluxowych sprzyja nadużywa-nie fluorochinolonów [1]. Koegzystencja dwóch nadużywa- nieenzyma-tycznych mechanizmów prowadzi do oporności na wszystkie karbapenemy. Mechanizmy te opisano tez u Klebsiella spp.,
Enterobacter spp. oraz Acinetobacter spp. opornych na
imipe-nem, przy czym samo występowanie tych zmian prowadzi do zmniejszonej wrażliwości, a dopiero w połączeniu z produk-cją karbapenemaz – jak choćby typu OXA – do całkowitej oporności na imipenem u Acinetobacter spp. [9, 32]. Znacze-nie Znacze-nieenzymatycznych mechanizmów w oporności P.
aerugi-nosa na karbapenemy przedstawiono w Tabeli 3.
PROFIL FARMAKOKINETYCZNO
FARMAKODYNAMICZNY KARBAPENEMÓW,
ZNACZENIE KLINICZNE
Karbapenemy należą do grupy antybiotyków β-laktamowych stosowanych pozajelitowo w infuzji dożyl-nej, w przypadku meropenemu najlepiej, aby była to infu-zja 3-godzinna. Karbapenemy ulegają dystrybucji do róż-nych przedziałów tkankowych i płynu śródmiąższowego. Są metabolizowane przez nerkową dihydropeptydazę-1. Dlate-go imipenem należy podawać jednocześnie z inhibitorem di-hydropeptydazy-1. Inne karbapenemy (meropenem, ertape-nem) są w większym stopniu stabilne dla tego enzymu. Kar-bapenemy są wydalane głównie przez nerki i konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania w fazie eliminacji większości karba-penemów wynosi około 1 godziny, z wyjątkiem ertapenemu, z okresem półtrwania wynoszącym 3,8 godziny, co pozwala na stosowanie tego leku raz na dobę. Karbapenemy to gru-pa antybiotyków o działaniu zależnym od czasu. Ich typo-wą właściwością farmaceutyczną jest ograniczona stabilność w roztworze po rozcieńczeniu. Wydaje się, że podawanie w przedłużonym wlewie jest dogodną strategią pozwalającą osiągnąć wyższą skuteczność. Parametry farmakokinetyczne karbapenemów mogą się różnić indywidualnie, szczególnie na karbapenemy u Pseudomonas aeruginosa. Opracowano według [8, 22, 24].
Mechanizm Imipenem Meropenem Doripenem
Utrata białka OprD R S /I S /I Pompy refluksowe MexAB-OprM MecCD – OprJ MexXY-OprM S S/I S I I I I S /I S R – oporność; S – wrażliwość; I – zmniejszona wrażliwość.
u pacjentów w stanie krytycznym i leczonych nerkową te-rapią zastępczą. Dlatego przydatna może być indywidualiza-cja schematów dawkowania na podstawie wiedzy o parame-trach farmakokinetycznych poszczególnych pacjentów [26].
IMIPENEM
Imipenem ulega hydrolizie i inaktywacji pod wpływem działania dehydropeptydazy-1 – enzymu zlokalizowanego w brzeżku szczoteczkowatym nabłonka nerek, co zmniejsza stężenie antybiotyku w moczu i prowadzi do powstawania potencjalnie nefrotoksycznego metabolitu. W przeciwień-stwie do imipenemu, meropenem nie ulega hydrolizie przez dehydropeptydazę-1. Cząsteczka imipenemu jest zaliczana do najmniejszych wśród antybiotyków β-laktamowych. To właśnie dzięki niewielkiej cząsteczce, wykazującej właściwo-ści jonu obojnaczego, lek łatwo ulega dystrybucji do prze-strzeni okołoplazmatycznej bakterii Gram-ujemnych przez kanały zbudowane z białek porynowych. Są one zlokalizo-wane w zewnętrznej błonie komórki bakterii i uczestniczą w transporcie substancji odżywczych. Dodatkowo konfigu-racja trans bocznego łańcucha hydroksyetylowego pierście-nia β-laktamowego sprawia, że imipenem jest odporny na działanie β-laktamaz, co stawia go w opozycji do innych an-tybiotyków, w których umieszczone w tej pozycji podstaw-niki mają konformację cis. Na Ryc. 2–4 przedstawiono struk-tury chemiczne imipenemu, meropenemu oraz cylastatyny.
Właściwości farmakologiczne imipenemu stosowanego w połączeniu z cylastatyną są podobne do niektórych cefa-losporyn III generacji, wydalanych na drodze filtracji kłę-buszkowej, o niskim stopniu powinowactwa do białek oso-cza. Imipenem wiąże się z białkami osocza w około 20%. U zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania antybiotyku w surowicy wynosi około 1 godziny. Imipenem stosowany w standardowych dawkach osiąga stę-żenie terapeutyczne w: osoczu, plwocinie, płucach, skórze, mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele szklistym. Rozbieżne są natomiast wyniki oznaczeń stęże-nia w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych na zapale-nie opon (0,6–2,3 μg/ml). Imipenem jest wydalany z orga-nizmu przez nerki. Po wstrzyknięciu antybiotyku bez cy-lastatyny około 20% dawki wykrywa się w moczu w for-mie niezfor-mienionej. W obecności cylastatyny aż 70% daw-ki leku zostaje wydalone z moczem w formie niezmienionej, natomiast 29% – w postaci nieaktywnego metabolitu, któ-ry powstaje w wyniku rozkładu enzymatycznego w nerkach. Około 1% dawki imipenemu wstrzykniętego dożylnie moż-na wykryć w żółci, dlatego też nie powinien być on stoso-wany w leczeniu infekcji dróg żółciowych. Poza nielicznymi wyjątkami stężenie antybiotyku w kale jest nieoznaczalne, dlatego wywołuje on jedynie minimalne zmiany fizjologicz-nej flory jelitowej. U zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek maksymalne stężenie i okres półtrwania
w osoczu oraz objętość dystrybucji cylastatyny i imipene-mu są podobne. U chorych z postępującą niewydolnością nerek okresy biologicznego półtrwania obu leków w osoczu ulegają stopniowemu wydłużeniu, chociaż w różnym tem-pie. Gdy wskaźnik przesączania kłębkowego (ang. glomeru-lar filtration rate – GFR) zmniejsza się do wartości <10 ml/ minutę/1,73 m2, okres biologicznego półtrwania
imipene-mu wynosi 3,69 godziny, natomiast cylastatyny – 17 godzin. W przypadkach, gdy antybiotyk może słabo penetrować do ogniska zakażenia lub odpowiedzialny za zakażenie drob-noustrój jest względnie oporny na imipenem, może być ko-nieczne stosowanie większych dawek dobowych [6, 23, 26].
NAJCZĘSTSZE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE Z PODAWANIEM IMIPENEMU
Do najczęstszych działań niepożądanych, jakie mogą wy-stąpić podczas dożylnego podania imipenemu, zalicza się: odczyn w miejscu wlewu antybiotyku, nudności i wymio-ty, biegunka, osutka, gorączka polekowa oraz drgawki. Nud-ności i wymioty występują głównie w czasie podawania an-tybiotyku i można próbować je złagodzić poprzez zwolnienie szybkości wlewu. Do czynników ryzyka wystąpienia drgawek w trakcie leczenia imipenemem należą: uszkodzenie ośrod-kowego układu nerwowego, napady drgawkowe w wywiadzie oraz niewydolność nerek prowadząca do kumulacji antybioty-ku w organizmie chorego. Nie należy łączyć imipenemu z cy-profloksacyną oraz teofiliną, a także bupropionem. Ostrożnie należy podawać antybiotyk u pacjentów z guzem mózgu oraz po urazach ośrodkowego układu nerwowego, którego konse-kwencją były drgawki. Ze względu na potencjalnie drgawko-twórcze właściwości imipenemu nie należy go stosować w te-rapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [6, 23, 26].
MEROPENEM
Strukturalnie meropenem różni się od imipenemu gru-pą metylową w pozycji C1, która zabezpiecza równocześnie meropenem przed rozkładem enzymatycznym przez dehy-dropeptydazę brzeżka szczoteczkowatego nabłonka nerek. Dodatkowo występuje łańcuch boczny przy węglu w pozy-cji C2, który jest związany z większą aktywnością merope-nemu wobec tlenowych bakterii Gram-ujemnych i mniej-szą skłonnością do wywoływania drgawek. Ponadto istot-ne znaczenie dla profilu farmakokiistot-netyczistot-nego antybioty-ku ma fakt, że meropenem ma małą cząsteczkę będącą jo-nem obojnaczym, w którym atomy wodoru przy węglach C5 i C6 znajdują się w pozycji trans, co zapewnia szero-kie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Właściwo-ści farmakologiczne meropenemu są zbliżone do właWłaściwo-ści- właści-wości imipenemu z cylastatyną. Antybiotyk ten nie ulega jednak hydrolizie pod wpływem dehydropeptydazy brzeż-ka szczoteczkowatego nabłonbrzeż-ka nerek, dlatego też nie ma
imipenem
(N-formimidoilotienamycyna)
CH
OH
3O
COOH
S
N
NH
NH
CH
~
cylastatyna
C
H
O
COOH
COOH
S
NH
2CH
2NH
(CH
2)
4meropenem
N
O
OH
COOH
CON
CH
3CH
3S
NH
CH
3CH
3Ryc. 2. Struktura chemiczna imipenemu.
Ryc. 4. Struktura chemiczna cylastatyny.
Ryc. 3. Struktura chemiczna meropenemu.
potrzeby kojarzenia go z cylastatyną. Meropenem w po-równaniu do imipenemu charakteryzuje się większą objęto-ścią dystrybucji (Vd) oraz niższą stratą dystrybucyjną w sy-tuacji gdy antybiotyk przechodzi z kompartmentu central-nego do tkanek obwodowych. Meropenem w mniejszym stopniu – w porównaniu do imipenemu – wiąże się z biał-kami osocza. Ponadto osiąga wyższe stężenia w płynie po-krywającym nabłonek oskrzeli w porównaniu do imipene-mu, a dodatkowo jest znacznie lepiej tolerowany niż imipe-nem. Stosowanie meropenemu nie zwiększa ryzyka wystą-pienia drgawek. Warto jednak przypomnieć, że podawany łącznie z kwasem walproinowym może powodować zmniej-szenie stężenia leku przeciwdrgawkowego. W badaniach po-równawczych stwierdzono również, że meropenem rzadziej niż imipenem wywołuje nudności i wymioty oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku meropenemu – w przeciwieństwie do imipenemu – zwiększanie dawki nie wpływa na częstość i ciężkość działań niepożądanych. Do najczęstszych działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić podczas leczenia, zalicza się: biegunkę, nudności i wymioty, osutki skórne z towarzyszącym świądem. Istotne z praktycz-nego punktu widzenia jest, że wpływ meropenemu na fizjo-logiczną florę jelitową jest mało istotny i w pełni odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku [6, 23, 26].
ERTAPENEM
Ertapenem charakteryzuje się najdłuższym w grupie karbapenemów okresem półtrwania, który wynosi około 4 godziny. Lek również w najwyższym stopniu w grupie
karbapenemów ulega wiązaniu z białkami (80–95%). Jest wydalany przez nerki [6].
DORIPENEM
Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków β-laktamowych, w badaniach farmakokinetyczno-farma-kodynamicznych (PK/PD) wykazano, że najlepsza korelacja skuteczności doripenemu występuje z czasem, w którym stę-żenie leku w osoczu przekracza minimalne stęstę-żenie hamują-ce (%T>MIC) rozwój drobnoustrojów wywołujących zakaże-nie. Z uwagi na profil farmakokientyczny lek może być sto-sowany u pacjentów z wewnątrzszpitalnym zapaleniem płuc, powikłanymi zakażeniami dróg moczowych i jamy brzusznej, z czynnością nerek dowolnego stopnia. Wydłużenie czasu in-fuzji doripenemu do 4 godzin zwiększa wartość %T>MIC dla danej dawki i jest to podstawą opcjonalnego podawania in-fuzji 4-godzinnych u pacjentów z wewnątrzszpitalnym zapa-leniem płuc, w tym respiratorowym zapazapa-leniem płuc. Warto pamiętać, ze profil farmakokinetyczny doripenemu po poda-niu jednorazowej dawki w infuzji trwającej 4 godziny u osób dorosłych z mukowiscydozą jest podobny jak u dorosłych bez mukowiscydozy. Antybiotyk ten ma niewielkie powinowac-two do białek osocza, wiązanie wynosi około 8,1%, niezależ-nie od stężenia leku w osoczu. Objętość dystrybucji w staniezależ-nie stacjonarnym wynosi około 16,8 l i zbliżona jest do objętości płynu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej u ludzi, co ma klu-czowe znaczenie w zakresie skuteczności antybiotyku w od-niesieniu do wskazań klinicznych. Doripenem dobrze prze-nika do niektórych płynów ustrojowych i tkanek, takich jak: tkanka macicy, płyn przestrzeni zaotrzewnowej, gruczoł kro-kowy, pęcherzyk żółciowy i mocz. Metabolizm omawianego antybiotyku do mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu z otwartym pierścieniem następuje głównie z udziałem dehy-dropeptydazy-1. Doripenem jest metabolizowany za pośred-nictwem cytochromu P450 (CYP450) w niewielkim stopniu lub wcale, co ma istotne znaczenie dla potencjalnych interak-cji farmakokinetycznych antybiotyku. W badaniach in vitro wykazano, że doripenem nie hamuje ani nie indukuje aktyw-ności izoenzymów: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4 cytochromu P 450. Jest wydalany głównie przez nerki w po-staci niezmienionej. Średni końcowy okres półtrwania w fazie
eliminacji doripenemu u zdrowych młodych osób dorosłych wynosi około 1 godziny, a klirens osoczowy – około 15,9 l/go-dzinę. Średni klirens nerkowy wynosi 10,3 l/gol/go-dzinę. Doripe-nem ulega przesączaniu kłębuszkowemu, wydzielaniu w ka-nalikach nerkowych oraz ponownemu wchłanianiu. Po poda-niu antybiotyku w dawce jednorazowej wynoszącej 500 mg, odpowiednio 71% i 15% podanej dawki stwierdzono w mo-czu w postaci niezmienionej i w postaci metabolitu z otwar-tym pierścieniem. Około 1% leku wydala się przez prze-wód pokarmowy z kałem. Farmakokinetyka leku jest linio-wa w zakresie dawek od 500 mg do 2 g podalinio-wanych w infu-zji dożylnej przez 1 godzinę oraz w zakresie dawek od 500 mg do 1 g podawanych w infuzji dożylnej przez 4 godziny. U pa-cjentów z prawidłową czynnością nerek należy podawać 500 mg doripenemu w infuzji trwającej 1 godzinę, aby utrzymać stężenia powyżej minimalnego stężenia hamującego 1 mg/l przez co najmniej 35% czasu i aby utrzymać stopień naraże-nia na działanie doripenemu i metabolitu – doripenemu-M-1 – poniżej stwierdzanego u zdrowych osób, które otrzymywały w 1 godzinnej infuzji 1 g doripenemu co 8 godzin [26].
PODSUMOWANIE
Przedstawiona w niniejszej pracy charakterystyka karba-penemów wskazuje, iż mimo tego, że antybiotyki te stano-wią jedną grupę o tym samym mechanizmie działania wobec bakterii, to jednak poszczególne preparaty mają zróżnicowa-ną aktywność wobec patogenów oraz cechy farmakokine-tyczno-farmakodynamiczne. Dodatkowo mogą indukować różne mechanizmy obronne ze strony bakterii, co oznacza, że nie ma pewności co do oporności krzyżowej na karbapene-my. Dlatego też wybór odpowiedniego antybiotyku z grupy karbapenemów do terapii powinien być przemyślany, oparty na znajomości etiologii i umiejscowienia zakażenia, poparty antybiogramem oraz dokładną analizą stanu klinicznego pa-cjenta i możliwych działań niepożądanych. Podanie jakiego-kolwiek karbapenemu bez uwzględnienia powyższych punk-tów może obniżyć lub też całkowicie znieść szanse na sku-teczne leczenie chorych z ciężkimi zakażeniami.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Aeschlimann JR. The role of multidrug efflux pumps in the antibiotic resistance of
Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative bacteria: insights from the
So-ciety of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2003;23(7):916–924. 2. Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Grammatikos AP, Falagas ME.
Therapeu-tic options for Burkholderia cepacia infections beyond co-trimoxazole: a systema-tic review of the clinical evidence. Int J Antimicrob Agents 2009;33(5):394–404. 3. Baldwin CM, Lyseng-Williamson KA, Keam SJ. Meropenem: a review of its use
in the treatment of serious bacterial infections. Drugs 2008;68(6):803–838. 4. Chahine EB, Ferrill MJ, Poulakos MN. Doripenem: a new carbapenem
antibio-tic. Am J Health Syst Pharm 2010;67(23):2015–2024.
2017;6(1):1.
6. Cunha BC, Cunha BA. Antibiotic Essentials. The Health Sciences Publisher, New Delhi, 2017.
7. Dong SH, Wang JT, Chang SC. Activities of doripenem against nosocomial bacteremic drug-resistant Gram-negative bacteria in a medical center in Ta-iwan. J Microbiol Immunol Infect 2012;45(6):459–464.
8. Dorotkiewicz-Jach A, Futoma-Kołoch B. Oporność Pseudomonas aeruginosa na karbapenemy. Laboratorium 2013;11–12:64–66.
9. Doumith M, Ellington MJ, Livermore DM, Woodford N. Molecular mechanisms disrupting porin expression in ertapenem-resistant Klebsiella and Enterobacter spp. clinical isolates from the UK. J Antimicrob Chemother 2009;63(4):659–667. 10. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia Praktyczna. α-medica Press, Bielsko-Biała,
2009, pp. 109–113.
11. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimi-crobial resistance in Europe 2018. ECDC (online) 2019; https://www.ecdc.eu- ropa.eu/sites/default/files/documents/surveillance-antimicrobial-resistan-ce-Europe-2018.pdf
12. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters Version 10.0. EUCAST (on-line) 2020; https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/ Breakpoint_tables/v_10.0_Breakpoint_Tables.pdf
13. Evans BA, Amyes SG. OXA β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2014;27(2):241–263. 14. Halat DH, Moubareck CA. The current burden of carbapenemases: review of significant properties and dissemination among Gram-negative acteria. An-tibiotics 2020;9(4):186.
15. Hamouda A, Findlay J, Amyes SGB. Carbapenems: do they have a future? J Med Microbiol 2011;60:2229–2230.
16. Hellinger WC, Brewer NS. Carbapanems and monobactams: imipenem, mero-penem and aztreonam. Mayo Clin Proc 1999;74(4):420–434.
17. Hjerdt-Goscinski G. Antibiotic-Induced Bacterial Toxin Release – Inhibition by Protein Synthesis Inhibitors. Uppsala Universitity, Uppsala, 2004, pp. 12–13. 18. Jones RN, Huynh HK, Biedenbach DJ, Fritsche TR, Sader HS. Doripenem (S
4661), a novel carbapenem: comparative activity against contemporary pa-thogens including bactericidal action and preliminary in vitro methods evalu-ations. J Antimicrob Chemother 2004;54(1):144–154.
19. Li H, Luo YF, Williams BJ, Blackwell TS, Xie CM. Structure and function of OprD protein in Pseudomonas aeruginosa: from antibiotic resistance to novel thera-pies. Int J Med Microbiol 2012;302(2):63–68.
20. Lister PD. Carbapenems in the USA: focus on doripenem. Expert Rev Anti In-fect Ther 2007;5(5):793–809.
21. Literacka E, Izdebski R, Baraniak A et al. Proteus mirabilis producing the OXA-58 carbapenemase in Poland. Antimicrob Agents Chemother 2019;AAC–00106. 22. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in
Pseudomo-nas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis2002;34(5):634–640.
23. Merz D, Smaill F, Daneman N. Evidence-Based Infectious Diseases. Wiley Blac-kwell, Oxford, 2018.
24. Moubareck CA, Halat DH, Akkawi C et al. Role of outer membrane permeabi-lity, efflux mechanism, and carbapenemases in carbapenem-nonsusceptible
Pseudomonas aeruginosa from Dubai hospitals: results of the first
cross-sectio-nal survey. Int J Infect Dis 2019;84:143–150.
25. Nicolau DP. Carbapenems: a potent class of antibiotics. Expert Opin Pharma-cother 2008;9(1):23–37.
26. Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T. Antimicrobial Pharma-codynamics in Theory and Practice. CRC Press, Boca Raton, 2019.
27. Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA, Bonomo RA. Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):4943–4960. 28. Paterson DL, Depestel DD. Doripenem. Clin Infect Dis 2009;49:291–298. 29. Sawa T, Kooguchi K, Moriyama K. Molecular diversity of extended-spectrum
β-lactamases and carbapenemases, and antimicrobial resistance. J Intensive Care 2020;8:13.
30. Singhal L, Gautam V, Kaur M, Ray P. In vitro activity of doripenem against
Bur-kholderia cepacia complex isolates from non-cystic fibrosis patients.
Antimi-crob Agents Chemother 2011;55(3):1320–1321.
31. Verwaest C; Belgian Multicenter Study Group. Meropenem versus imipenem/ cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the in-tensive care unit. Clin Microbiol Infect 2000;6(6):294–302.
32. Walsh C. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature 2000;406(6797):775–781.
33. Walther-Rasmussen J, Høiby N. OXA-type carbapenemases. J Antimicrob Chemother 2006;57(3):373–383.
34. Zhanel GG, Simor AE, Vercaigne L, Mandell L, Canadian Carbapenem Discussion Group. Imipenem and meropenem: comparison of in vitro activity, pharmaco-kinetics, clinical trials and adverse effects. Can J Infect Dis 1998;9(4):215–228.
