Med. Weter. 2012, 68 (7) 387
Artyku³ przegl¹dowy Review
Hodowla in vitro niedawno zidentyfikowanego ludzkiego rinowirusa C
Autorzy tego osi¹gniêcia Bochkov i wsp. (1) oma-wiaj¹ we wstêpie pracy aktualny stan wiedzy o ludz-kich rinowirusach (HRVs human rhinoviruses). Na-le¿¹ one do rodziny Picornaviridae i s¹ najczêstsz¹ przyczyn¹ zwyk³ych przeziêbieñ, jednak nowe dane wykazuj¹, ¿e ich patogenne dzia³anie nie ogranicza siê do nosa i zatok. Wykazano, ¿e 50-85% zaostrzeñ astmy spowodowanych jest przez HRV, a schorzenia sapkowe wywo³ane przez nie w niemowlêctwie stwa-rzaj¹ ryzyko rozwoju astmy dzieciêcej. Zaka¿enia HRVs wszystkich typów s¹ te¿ g³ównymi wspó³spraw-cami zachorowañ zwi¹zanych z innymi chronicznymi stanami, takimi jak torbielowate zw³óknienie i chro-niczna obturacyjna choroba p³uc.
Sekwencjonowanie genomów pozwoli³o wyró¿niæ kliniczne izolaty typów HRV-A i HRV-B, jednak w po-nad po³owie przypadków, szczególnie u dzieci hospi-talizowanych z chorob¹ dolnych dróg oddechowych zidentyfikowano przed 5 laty szczepy HRV odmienne i oznaczono je jako HRV-C. Ich patogeneza i anty-genowa zmiennoæ oraz sposób zaka¿ania komórek gospodarza s¹ nieznane, poniewa¿, w odró¿nieniu od HRV-A i HRV-B, nie uda³o siê dot¹d namna¿aæ HRV-C in vitro w ¿adnym rodzaju linii ludzkich komórek, fibroblastycznych i nab³onkowych, a tak¿e w pierwot-nych hodowlach komórek, nawet mimo stosowania licznych lepych pasa¿y. Wskazuje to, ¿e u¿yte komór-ki nie daj¹ koniecznej dla ich zaka¿enia ekspresji
po-wierzchniowego receptora lub ta ekspresja jest zbyt s³aba. Mo¿liwe te¿, ¿e brak w tych komórkach ród-komórkowego bia³ka niezbêdnego do replikacji HRV-C. Uda³o siê natomiast namna¿anie tego wirusa in vitro w narz¹dowej hodowli ludzkiej tkanki luzówki zatoki nosowej (pozosta³ej po zabiegu operacyjnym). Replikacjê wirusa wykazano na podstawie wzrostu iloci wirusowego RNA. Wysokie miano uzyskane przez seryjne pasa¿e umo¿liwi³o sekwencjonowanie ca³ego genomu i klonowanie pe³nej d³ugoci cDNA HRV-C do plazmidowego wektora. Transkrypty RNA syntetyzowane z tego klonu wywo³a³y zaka¿e-nie po ich transfekcji do jednowarstwowych hodowli linii komórkowych HeLa i Wisl (p³odowych p³ucnych fibroblasów), opornych na zaka¿enie wyjciowym HRV-C. Wyrazi³o siê to efektem cytopatycznym i uzy-skaniem aktywnego wirusa.
Hodowla narz¹dowa oraz metoda odwrotnej gene-tyki umo¿liwi³y wiêc badania namna¿ania siê HRV-C in vitro oraz da³y wgl¹d w jego unikatowy cykl repli-kacyjny. HRV-C wi¹¿e siê z nieznanym receptorem na nab³onkowych komórkach w ró¿nych tkankach, ca³kowicie odmiennym od receptorów u¿ywanych przez inne typy HRV. Autorzy pracy s¹dz¹, ¿e byæ mo¿e ta nieznajomoæ receptora i biologii tego typu wirusa utrudnia³a uzyskanie skutecznych leków przeciw HRV, poniewa¿ poprzednie preparaty przed skierowaniem ich do prób klinicznych by³y badane tylko przeciw HRV-A i HRV-B. Wykonane teraz badania dostarczy-³y wskazówek dotycz¹cych mo¿liwoci przynajmniej
Niektóre nowe dane dotycz¹ce wirusologii
i immunologii
ZDZIS£AW LARSKI
Olsztyn
Larski Z.
Some new data concerning virology and immunology
Summary
Organ culture and reverse genetics for a newly identified human rhinovirus C will facilitate studies of its biology and receptor identification. Fundamental importance of commensal gut microbiota in viral infections. Succesful transmission of retroviruses. Promoting enteroviral (poliovirus and reovirus) replication and systemic pathogenesis. Intravenously delivered oncolytic JX-594 poxvirus selectively infects, replicates and expresses transgene products in metastasized cancer tissue. Adcetris combaining a synthetic poison vedotin with an antibody that targets CD30 found on many lymphoma cells received marketing approval. Escalation of T follicular helper cell responses by late interleukin-6 controls a chronic viral infection.
Med. Weter. 2012, 68 (7) 388
dwu sposobów podejcia do leczenia lub zapobiegania zaka¿eniom HRV, w których, jak ju¿ wspomniano, ponad po³owê wywo³uje HRV-C: wp³ywanie na wi¹-zanie kapsydu wirusa oraz utworzenie konkurencyj-nych antagonistów dla receptorów HRV. U¿ycie uk³adu odwrotnej genetyki powinno znacznie u³atwiæ dalsze badania biologii HRV-C oraz identyfikacjê receptora dla tego najbardziej patogennego typu rinowirusa.
Wsparcie replikacji wirusów przez bakterie jelitowe To nieoczekiwane zjawisko stwierdzone przez Kane i wsp. (5) oraz Kuss i wsp. (5) komentuje Pennisi (9). Wiadomo, ¿e bakterie komensale chroni¹ gospodarza przed zaka¿eniem patogennymi i oportunistycznymi bakteriami, pierwotniakami oraz grzybami, natomiast badania wyjanienia ich roli w transmisji i patogene-zie wirusów s¹ dopiero w stadium pocz¹tkowym.
Pennisi pisze, ¿e zaczê³o siê to przed 10 laty, gdy nie mo¿na by³o wywo³aæ rozwoju nowotworu po eks-pozycji myszy jednej linii na onkogenny retrowirus MMTV (mouse mammary tumor virus mysi wirus guza sutka). Wiadomo by³o tylko, ¿e rozwój zaka¿e-nia zale¿y od toll-podobnego receptora TLR4 uk³adu immunologicznego, a u myszy opornych na MMTV jest on wadliwy. Mechanizm tego zagadkowego zja-wiska zosta³ dopiero teraz wyjaniony przez Kane i wsp., którzy wykazali, ¿e MMTV znajduje wsparcie w organizmie przez zwi¹zanie drobin lipopolisacha-rydu (LPS) ciany bakterii jelitowych. Drobiny te s¹ naturalnym bodcem receptora TLR4 i gdy wirus oto-czony przez LPS wi¹¿e siê z nim na leukocytach (ko-mórkach dendrytycznych, makrofagach), stymuluje tworzenie siê drobiny sygnalizacyjnej uk³adu immu-nologicznego cytokiny IL-10, a ta powoduje supre-sjê odpowiedzi przeciwwirusowej organizmu, wsku-tek czego zaka¿enie rozwija siê bez przeszkód.
Stanowi to wa¿ny przyk³ad wzajemnej zale¿noci miêdzy wirusami, bakteriami oraz jelitami i oznacza koniecznoæ uwzglêdnienia roli bakterii w badaniach zakanoci retro- i lentiwirusów. Kane i wsp. zwraca-j¹ te¿ uwagê na koniecznoæ rozszerzenia takich ba-dañ na inne uk³ady, nie wiadomo bowiem, czy inne wirusy wykorzystuj¹ produkty bakteryjne, takie jak LPS dla udanej transmisji. Retrowirusy przenoszone przez powierzchniê b³on luzowych mog¹ wykorzys-tywaæ podobne strategie i autorzy przytaczaj¹ przy-k³ad ludzkiego wirusa HIV. Najwiêksze ryzyko prze-niesienia go stwierdza siê u osobników uprawiaj¹cych seks analny. Ryzyko jest równie¿ du¿e u niemowl¹t karmionych piersi¹ przez matki zaka¿one HIV. Wyni-ki te rzucaj¹ wiat³o na nieznany dot¹d wp³yw komen-salnych bakterii na retrowirusow¹ patogenezê, co mo¿e byæ wykorzystane w zapobieganiu szerzeniu siê zaka-¿enia, wirusowoswoistym szczepieniu i w terapii.
Podobne, równie¿ nieoczekiwane, zjawisko wspie-rania zaka¿enia wirusowego przez bakterie jelitowe stwierdzili Kuss i wsp. W tym przypadku dotyczy³o to wirusa polio, modelowego enterowirusa. Po doustnym
zaka¿eniu ulega on przed rozsiewem pierwotnej re-plikacji w przewodzie pokarmowym, a nastêpnie mo¿e sporadycznie dostaæ siê do centralnego uk³adu nerwo-wego i po kilku dniach do kilku tygodni powodowaæ pora¿enne polio (chorobê Heinego-Medina). Autorzy badali wp³yw bakterii jelitowych na uk³adowy rozsiew tego wirusa. W tym celu eliminowali u myszy przed ich zaka¿eniem florê bakteryjn¹ przy u¿yciu antybio-tyków i wykazali, ¿e te zwierzêta by³y mniej wra¿liwe na polio oraz dawa³y tylko minimaln¹ wirusow¹ repli-kacjê w jelitach, w porównaniu z myszami posiadaj¹-cymi pe³ny zestaw bakterii jelitowych.
Autorzy zebrali dane wiadcz¹ce, ¿e mniejsza re-plikacja wirusa polio i jego chorobotwórczoæ dla myszy traktowanych antybiotykami jest nastêpstwem eliminacji bakterii, a nie skutkiem podawania antybio-tyków. Replikacja poliowirusa by³a identyczna w obec-noci i przy braku antybiotyków w komórkach HeLa oraz mysich zarodkowych fibroblastach in vitro. Po-liowirus inkubowany z bakteriami Gram-ujemnymi (E. coli lub O. intermedium) lub z Gram-dodatnimi (Bacillus cereus lub Enterococcus faecalis) wykazuje wyranie zwiêkszon¹ ¿ywotnoæ. Ekspozycja na Bac. cereus zwiêksza³a zakanoæ wirusa polio o ponad 500%. Ten wzrost nie wymaga obecnoci ¿ywych terii, taki sam efekt uzyskano, inkubuj¹c wirus z bak-teryjnymi powierzchniowymi polisacharydami (LPS) lub peptydoglikanem (PG).
Kuss i wsp. wykonali te¿ to samo badanie na innym enterowirusie reowirusie, który zaka¿a wiêkszoæ ssaków. U immunokompetentnych myszy nie wywo-³uje objawów chorobowych, lecz u niedoborowych immunologicznie, zaka¿onych per os jest chorobo-twórczy. Autorzy zakazili reowirusem per os myszy nie traktowane i traktowane antybiotykami i wykaza-li, ¿e jego miana oraz nasilenie objawów chorobowych u tych pierwszych by³y znacznie wy¿sze. Oznacza to, ¿e jelitowe bakterie wzmagaj¹ rozwój choroby reowi-rusowej. Bior¹c pod uwagê te wyniki oraz stwierdzo-ne w odniesieniu do wirusa polio, s¹dz¹, ¿e równie¿ inne enterowirusy ulegaj¹ takiemu wsparciu. Chocia¿ uzyskane przez nich wyniki wskazuj¹ na wyrany prze-ciwwirusowy efekt spowodowany przez antybiotyko-w¹ eliminacjê jelitowych drobnoustrojów, to nie opo-wiadaj¹ siê za u¿yciem antybiotyków do zapobiega-nia chorobom wirusowym, jednak zrozumienie me-chanizmu takiego dzia³ania mo¿e przynieæ korzyci w opracowaniu nowych strategii przeciwwirusowych. W odró¿nieniu od badañ Kane i wsp. dotycz¹cych retrowirusów, w których wykazano, ¿e ich wsparcie przez bakterie jelitowe jest nastêpstwem dzia³ania IL-10 hamuj¹cego odpowied przeciwwirusow¹, Kuss i wsp. nie wykazali takiego mechanizmu w odniesie-niu do enterowirusów (polio i reowirusa). S¹dz¹, ¿e to wsparcie jest nastêpstwem zwi¹zania swoistych bakteryjnych powierzchniowych polisacharydów, co zwiêksza wirusow¹ termostabilnoæ i adsorpcjê na komórkach gospodarza.
Med. Weter. 2012, 68 (7) 389
Do¿ylne podanie genetycznie zmodyfikowanego onkolitycznego pokswirusa
Wyniki badañ Breitbacha i wsp. (2) komentuje Galanis (3). Koncepcja u¿ycia wirusów do leczenia nowotworów pojawi³a siê ju¿ bardzo dawno w nastêp-stwie licznych obserwacji, ¿e naturalne zaka¿enia wirusowe, a nawet szczepienia mog¹ prowadziæ do samoistnych regresji z³oliwych stanów nowotworo-wych. Wirusy takie nie hamowane przez interferono-w¹ obronê, os³abion¹ w wielu nowotworach, atakuj¹ komórki rakowe przez u³atwiaj¹ce wnikanie do nich nadmiernie liczne receptory oraz przez wykorzysty-wanie do swej replikacji molekularnych procesów zwi¹zanych z transformacj¹ nowotworow¹. Gdy wi-rus zaczyna siê namna¿aæ, wzrasta jego dzia³anie de-strukcyjne. Aby uczyniæ je bardziej wydajnym, u¿ywa siê genetycznie zmienionych onkolitycznych wirusów zawieraj¹cych transgeny lecznicze i immunomodula-cyjne.
W zaawansowanym raku z rozsiewem przerzutów rokowanie jest z³e. Prowadzone s¹ próby leczenia tych stanów przez do¿ylne podawanie onkolitycznych wi-rusów. Warunkiem jest wykazanie, ¿e docieraj¹ one do przerzutów i rozmna¿aj¹ siê w nich. Przeszkodami w dotarciu ich tam jest odpornoæ przeciwwirusowa oraz wychwytywanie i niszczenie wirusa przez uk³ad ródb³onkowo-siateczkowy w w¹trobie i ledzionie.
Breitbach i wsp. u¿yli genetycznie skonstruowane-go onkolityczneskonstruowane-go pokswirusa o nazwie JX-594. Jest to szczep pochodny od szczepionkowego wirusa kro-wianki Wyeth, a zawiera gen inaktywowanej kinazy dla zwiêkszenia swoistoci nowotworu oraz daj¹cy ekspresjê dwu transgenów: jednego, koduj¹cego ludz-ki czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulo-cytów i makrofagów (GM-CSF granulocyte-macro-phage colony-stimulating factor) w celu pobudzenia odpornoci przeciwnowotworowej, oraz drugiego galaktozydazy, zastêpczego markera dla wykrycia eks-presji wirusowego genu.
Poprzednio wykazano, ¿e JX-594 wstrzykniêty do guzów nowotworowych w¹troby by³ dobrze tolerowa-ny, ulega³ replikacji i dawa³ ekspresjê biologicznie czynnego GM-CSF oraz destrukcjê nowotworow¹. Teraz autorzy ledzili los tego do¿ylnie podanego wirusa u 23 pacjentów z zaawansowanym, opornym na inne sposoby leczenia rakiem: jelita grubego, p³uc, tarczycy, jajnika, trzustki, ¿o³¹dka oraz czerniakiem i miêdzyb³oniakiem. Pacjenci otrzymali jedn¹ dawkê z szeciu ró¿nych poziomów dawkowania. Maksymal-na wynosi³a 3 × 107 jednostek ³ysinkotwórczych (PFU
plaque forming units) wszystkie by³y dobrze tole-rowane. Takie dawkowanie stosowane by³o przy in-nych onkolityczin-nych wirusach podawain-nych bezpiecz-nie do¿ylbezpiecz-nie, jak: adenowirus, reowirus, paramykso-wirusy (wirus choroby Newcastle i wirus odry).
Celem badañ by³o sprawdzenie, czy JX-594 mo¿e zakaziæ przerzutowe nowotwory po do¿ylnej infuzji
pacjentom. Chocia¿ teoretycznie przeciwwirusowa odpornoæ mog³a zmniejszyæ wydajnoæ jego tam dostawy, gdy¿ wszyscy pacjenci byli jako dzieci szcze-pieni ¿yw¹ krowiank¹, wykazano, ¿e wirus dotar³ do tkanki nowotworowej oraz zakazi³ j¹, uleg³ replikacji i da³ ekspresjê produktów transgenicznych w stopniu zale¿nym od u¿ytej dawki. Normalne tkanki nie wy-kaza³y zmian klinicznych.
Oczywicie, podanie pacjentom tylko jednej dawki wirusa, w odró¿nieniu od innych terapii przeciwno-wotworowych, nie mo¿e wystarczaæ do zahamowania wzrostu guza. Obecnie dokonuje siê oceny wielokrot-nego do¿ylwielokrot-nego wprowadzania JX-594, a tak¿e spo-krewnionych onkolitycznych pokswirusów. Te obie-cuj¹ce wyniki mog¹ stanowiæ wielofunkcyjn¹ pod-stawê ogólnoustrojowej wirusoterapii, wzbogacaj¹cej chemio- i radioterapiê nowotworów.
Uzbrojone w toksynê przeciwcia³a w terapii nowotworów
W zwi¹zku z uzyskaniem aprobaty FDA (Food and Drug Administration Federalny Urz¹d ds. ¯ywnoci i Leków) dla nowego leku tej kategorii, Ledford (7) omawia historiê i stan obecny tych badañ.
Ich istot¹ jest otrzymanie leków stanowi¹cych po³¹-czenie immunoterapii (przeciwcia³o) i chemioterapii (toksyna niszcz¹ca komórki nowotworowe). Po raz pierwszy próbê takiego leczenia nowotworu opisano w Nature w 1964 r. i wci¹¿ trwaj¹ prace nad jego udoskonaleniem. Takie uzbrojone przeciwcia³a maj¹ dostarczyæ toksyczny ³adunek bezporednio tylko do komórki nowotworowej w odró¿nieniu od klasycznej chemioterapii, przy której lek wprowadzany do krwi zabija, oprócz docelowych, zdrowe komórki. Wobec braku sukcesów w immunoterapii nowotworów przy u¿yciu nagich (nieuzbrojonych w toksynê przeciw-cia³) ta metoda budzi coraz wiêksze zainteresowanie. Obecnie 25 takich uzbrojonych toksycznie preparatów okrelanych jako koniugaty przeciwcia³olek wesz³o w stadium badañ klinicznych wiêcej ni¿ kiedykol-wiek dot¹d.
Najwiêksz¹ trudnoæ stanowi zgranie g³ównych ele-mentów preparatu przeciwcia³a, zawartego w nim leku i ³¹cznika wi¹¿¹cego te oba sk³adniki. Za niepo-wodzenie czêsto ponosi winê w³anie ten ³¹cznik, cza-sem odpadaj¹cy w strumieniu krwi, co zwiêksza tok-sycznoæ i ogranicza dawkê, której mo¿na by u¿yæ. Firma farmaceutyczna Seattle Genetics opracowa³a ³¹cznik, który ulega degradacji dopiero przez enzymy najbardziej aktywne wewn¹trz komórki.
Nastêpny element leku to toksyna zwi¹zana z dro-bin¹ przeciwcia³a. ImmunoGen, g³ówny konkurent Seattle Genetics u¿ywa³ do tego celu przez wiele lat rycyny, toksyny wydzielanej przez nasiona r¹cznika, jednak rycyna aktywuje niebezpieczn¹ odpowied immunologiczn¹, dlatego u¿ywa siê tam teraz innych niskomolekularnych toksyn s³abiej oddzia³uj¹cych na uk³ad odpornociowy. Problem stwarza równie¿ brak
Med. Weter. 2012, 68 (7) 390
kontroli dotycz¹cej liczby drobin leku ³¹cz¹cego siê z ka¿dym przeciwcia³em, a tak¿e problem nieoczeki-wanych toksycznoci.
Ledford pisze, ¿e chocia¿ jest jeszcze wiele pracy do optymalizacji koniugatów przeciwcia³olek, to jed-nomylna aprobata FDA dla leku Adcetris produk-cji Seattle Genetics, na podstawie wykazania hamo-wania rozwoju ch³oniaka Hodkgina u 94% ze 102 osób oraz czêciowej lub zupe³nej remisji u 73%, mo¿e stanowiæ wskazówkê do naladowania. Wydaje siê, ¿e Adcetris pokona³ omówione przeszkody; ³¹czy syn-tetyczn¹ truciznê o nazwie wedotyna z przeciwcia³em nacelowanym na CD30, bia³ko obecne na wielu ko-mórkach ch³oniaka, oraz zawiera ³¹cznik rozk³adany dopiero przez enzymy aktywne wewn¹trz komórki.
Immunologiczny nadzór nad chronicznym zaka¿eniem wirusowym
Mechanizm tego procesu wyjani³y badania Harke-ra i wsp. (4), którzy we wstêpie pHarke-racy omawiaj¹ skró-towo poznane dane dotycz¹ce chronicznych zaka¿eñ wirusem niedoboru immunologicznego (HIV), wiru-sami zapalenia w¹troby B i C (HBV i HCV) u ludzi, oraz wirusem limfocytarnego zapalenia opon i splo-tów naczyniówkowych (LCMV) u gryzoni. Powoduj¹ one zmianê odpornociowego rodowiska zaka¿one-go zaka¿one-gospodarza, wyra¿aj¹ siê utrat¹ funkcji odpowie-dzi komórkowej (limfocytów T) i humoralnej oraz zaburzeniami odpornoci wrodzonej. U³atwia to utrzy-mywanie siê wirusa i czyni gospodarza szczególnie wra¿liwym na wtórne zaka¿enia wirusowe, stany za-palne oraz nowotwory. Mimo tych zmian pozosta³e odpowiedzi immunologiczne mog¹ zapewniæ czêcio-w¹, a nawet pe³n¹ kontrolê nad trwa³ymi zaka¿enia-mi, jednak drobiny wspieraj¹ce takie odpowiedzi s¹ s³abo poznane.
Klasyczne przeciwwirusowe mediatory, takie jak interferony typu 1, ulegaj¹ os³abieniu wczenie i w ca-³ym przebiegu zaka¿enia chronicznego, natomiast in-terleukina 21 (IL-21) pochodz¹ca od CD4 ma decydu-j¹ce znaczenie dla pomocniczych limfocytów T CD8 w kontroli wirusowej w chronicznych zaka¿eniach LCMV i HIV-1. Wskazuje to, ¿e system obronny gos-podarza wykorzystuje tylko wybrane strategie hamo-wania patogenu, gdy ten rozprzestrzeni³ siê w tkan-kach. Lepsze zrozumienie tych strategii pozwoli opra-cowaæ bardziej skuteczne i bezpieczne terapie ³ago-dzenia chronicznych zaka¿eñ.
W celu uzyskania danych dotycz¹cych drobin od-powiedzialnych za odpornoæ w wirusowych chronicz-nych zaka¿eniach autorzy zakazili myszy klonem 13 wirusa limfocytarnego zapalenia opon i splotów na-czyniowych (LCMV) i badali powstawanie ponad 30 cytokin i chemokin od pierwszego do 30. dnia po za-ka¿eniu. Oceniali ich poziomy w surowicy oraz mia-na wirusa w trakcie zaka¿enia.
Wykazali dwufazow¹ wczesn¹ i pón¹ odpowied zapaln¹ typow¹ dla chronicznego zaka¿enia LMCV
zwi¹zan¹ z wytworzeniem wczesnej i pónej IL-6 de-cyduj¹cej o kontroli wirusa. ród³em tej interleukiny s¹ folikularne komórki dendrytyczne (FDCs follicu-lar dendritic cells), a jest ona pleotropow¹ cytokin¹ bior¹c¹ udzia³ w prze¿ywaniu komórek, ró¿nicowa-niu, proliferacji i zapaleniu. Obejmuje to
indukowa-nie IL-21 w limfocytach CD4+, co mo¿e wspomagaæ
odpowied limfocytów CD8+.
Na podstawie szczegó³owych badañ oraz w oparciu o dane z pimiennictwa Harker i wsp. uwa¿aj¹, ¿e to w³anie póna interleukina-6 potêguje odpowied folikularnych komórek pomocniczych (TFH T Folli-cular helper cells) i kontroluje chroniczne zaka¿enie wirusowe.
TFH odgrywaj¹ centraln¹ rolê w rozwoju w pe³ni
dojrza³ych centrów rozrodczych (GC germinal cen-ter) limfocytów B i powstawaniu przeciwcia³ o
wyso-kim stopniu powinowactwa. FDCS wytwarzaj¹ IL-6,
która podtrzymuje reakcje GC w czasie immunizacji, i s¹ te¿ biologicznie wa¿nym ród³em IL-6 w czasie pónego zaka¿enia wirusowego w modelowym zaka-¿eniu myszy wirusem LMCV.
Autorzy pisz¹ w zakoñczeniu pracy, ¿e celem dal-szych badañ bêdzie wykazanie, czy produkcja pónej IL-6 oraz eskalacja komórek TFH wystêpuje w HIV-1, HCV i innych zaka¿eniach, w czasie których obser-wuje siê opónione odpowiedzi GC i/lub zobojêtnia-j¹cych przeciwcia³. Wprawdzie podniesione poziomy IL-6 stwierdzono w surowicach pacjentów zaka¿onych HIV, HCV i HBV, lecz jej funkcje immunologiczne w omówionym sposobie dzia³ania pozostaj¹ niewy-janione. Pobudzenie sygnalizacji IL-6 w komórkach
CD4 T oraz uruchomione przez ni¹ odpowiedzi TFH
mog³oby wspomóc leczenie chronicznych zaka¿eñ wi-rusowych.
Pimiennictwo
1.Bochkov Y. A., Palmenberg A. C., Lee W.-M., Rathe J. A., Amineva S. P., Sun X., Pasic T. R., Jarjour N. N., Liggett B., Gern J. E.: Molecular mode-ling. Organ culture and reverse genetics for a newly indentifed human rhino-virus C. Nature Medicine 2011, 17, 627-631.
2.Breitbach C. J., Burke J., Jonker D., Stephenson J., Haas A. R., Chow L. Q. M., Nieva J., Hwang T.-H., Moon A., Patt R., Pelusio A., LeBoeuf F., Burns J., Evgin L., De Silva N., Cvancic S., Robertson T., Je J.-E., Lee Y.-S., Parato K., Diallo J.-S., Fenster A., Daneshmand M., Bell J. C., Kirn D. H.: Intravenous delivery of multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans. Nature 2011, 477, 99-102.
3.Galanis E.: Tumor-fighting virus homes in. Nature 2011, 477, 40-41. 4.Harker J. A., Lewis G. M., Mack L., Zuniga E. I.: Late interleukin-6 escalates
T follicular helper cell responses and controls a chronic viral infection. Science 2011, 334, 825-829.
5.Kane M., Case L. K., Kopaskie K., Kozlove A., MacDermid C., Chervosky A. V., Golovkina T. V.: Succesful transmission of a retrovirus depends on the commensal microbiota. Science 2011, 334, 245-249.
6.Kuss S. K., Best G. T., Etheredge C. A., Pruijssers A. J., Frierston J. M., Hooper L. V., Dermody T. S., Pfeiffer J. K.: Intestinal mocrobiota promote enteric virus replication and systemic pathogenesis. Science 2011, 334, 249--252.
7.Ledford H.: Toxic antibodies blitz tumours. Nature 2011, 476, 380-381. 8.Pennisi E.: Gut bacteria lend a molecular hand to viruses. Science 2011, 334,
168.
Adres autora: prof. dr hab. Zdzis³aw Larski, ul. Puszkina 8/10, 10-294 Olsztyn
