Strategie leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B w 2014 roku: pegylowany interferon alfa-2a analogi nukleot(z)ydowe 2 – kryteria wyboru

(1)

ROBERT PLEŚNIAK | MARCIN HAWRO

STRATEGIE LECZENIA PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA

WĄTROBY TYPU B W 2014 ROKU: PEGYLOWANY INTERFERON

ALFA- 2a, ANALOGI NUKLEOT(Z)YDOWE – KRYTERIA WYBORU

STRATEGIES OF TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B IN THE YEAR 2014: PEGYLATED INTERFERON

ALPHA-2a, NUCLEOT(Z)IDE ANALOGUES – SELECTION CRITERIA

STRESZCZENIE: Celem leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw typu B), zgodnym z ustaleniami najważniejszych towarzystw naukowych, jest poprawa jako-ści życia oraz przeżywalnojako-ści pacjentów, którą można osiągnąć poprzez zahamowanie pro-gresji choroby do marskości, niewydolności narządu czy rozwoju pierwotnego raka wątroby (ang. hepatocellular carcinoma – HCC). Jest to możliwe dzięki trwałemu zahamowaniu replika-cji HBV (ang. hepatitis B virus, wirus zapalenia wątroby typu B – wzw B). Z uwagi na brak moż-liwości eliminacji wzw B z ustroju wskutek tworzenia formy episomalnej (cccDNA), opornej na działanie leków i stanowiącej rezerwuar wirusa, wskaźnik ten staje się miernikiem skutecz-ności leczenia. Najbardziej pożądanym końcowym punktem terapii pwzw typu B – chociaż na-dal stosunkowo rzadko obserwowanym – jest utrata antygenu HBs (HBsAg) z wytworzeniem (lub bez) przeciwciał anty-HBs. Obecnie dominują dwa sposoby leczenia pwzw B: krótkotrwa-ła terapia pegylowanym interferonem alfa-2a (PEG-IFN alfa-2a) oraz wieloletnia, nierzadko do-żywotnia kuracja doustnymi analogami nukleot(z)ydowymi (NUC). Zaletami terapii PEG-INF są: brak rozwoju opornych szczepów wirusa HBV, najkrótszy czas leczenia, a także jego najwyższa skuteczność leczenia mierzona odsetkiem utraty HBsAg. Ten schemat powinien być oferowa-ny wszystkim pacjentom bez przeciwwskazań do stosowania IFN. NUC stanowią podstawę le-czenia u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby, u których stosowanie interferonu wiąże się z ryzykiem dekompensacji funkcji tego narządu, a także u osób z poważnymi schorzenia-mi ogólnoustrojowyschorzenia-mi lub nieodpowiadających na leczenie IFN. Z uwagi na powyższe ogra-niczenia, szczególnie istotny jest indywidualny i staranny dobór poszczególnych schematów terapeutycznych do pacjenta. Decyzja ta ma ogromny wpływ na ostateczny wynik leczenia. SŁOWA KLUCZOWE: analogi nukleot(z)ydowe, pegylowany interferon alfa-2a, przewlekłe wi-rusowe zapalenie wątroby typu B

ABSTRACT: The aim of chronic hepatitis B therapy according to current guidelines is the impro-vement of quality of life as well as an increase of patients’ survival. It may be achieved by inhi-bition of disease progression to cirrhosis, hepatic failure or development of hepatocellular car-cinoma (HCC). Observed effects are result of permanent inhibition of virus replication. Facing the fact of impossibility of virus elimination due to forming of viral episomal forms (cccDNA), resistant to most of drugs and being a viral reservoir, such a state is considered as an indicator of treatment efficacy control. The most desirable although still very rare treatment endpoint is HBsAg loss with or without development of anti-HBs antibodies. Currently there are two me-thods of treatment of chronic hepatitis B: short-time course of pegylated interferon alpha-2a (Peg-IFN alpha-2a) or lasting for many years (or even lifelong) therapy with nucleos(t)ide ana-logues (NUC). Advantages of first mentioned treatment is the shortest time of treatment, lack of forming resistant HBV strains as well as the greatest treatment efficacy measured by HBsAg loss. It should be offered to all patient without contraindications to IFN as first line therapy. NUC constitute therapy for patients with advanced liver disease where use of interferon is threaten

Oddział Chorób Zakaźnych Centrum Medycznego w Łańcucie

} ROBER PLEŚNIAK

Oddział Chorób Zakaźnych, Centrum Medyczne w Łańcucie, ul. Paderewskiego 5, 37-100 Łańcut, Tel.: (17) 224 01 12, Fax: (17) 224 02 44, e-mail: robert.plesniak@wp.pl Wpłynęło: 15.01.2014 Zaakceptowano: 14.02.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014009

PRACA POGLĄDOWA

FORUM ZAKAŻEŃ 2014;5(2):107–110 © Evereth Publishing, 2014

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

108 © Evereth Publishing, 2014

FORUM ZAKAŻEŃ 2014;5(2)

by the risk of severe liver functions decompensation, as well as for those with serious consti-tutional diseases or who do not respond to IFN treatment. Regarding all above it seems that careful selection of treatment pattern for specific patient is crucial for the outcome of therapy. KEY WORDS: chronic hepatitis B, nucleot(z)ide analogues, pegylated interferon alpha-2a

WSTĘP

Według aktualnych danych, na całym świecie ponad dwa miliardy osób wykazuje serologiczne markery infekcji wiru-sem zapalenia wątroby typu B. Spośród nich około 400 mi-lionów jest nosicielami HBV, zaś od 0,5 do 1,2 miliona umie-ra rocznie z powodu komplikacji pwzw B, tj. marskości wą-troby i raka wątrobowokomórkowego [1–3]. Wysoka zacho-rowalność oraz śmiertelność wskutek zakażenia HBV spra-wiają, że ta jednostka chorobowa nadal jest poważnym pro-blemem zdrowotnym. Postęp w diagnostyce i leczeniu, jaki dokonał się na przestrzeni ostatnich 25 lat, a także wprowa-dzenie masowych, skutecznych szczepień, stwarzają szanse na ograniczanie ekspansji zapalenia wątroby typu B, ciągle jednak brakuje w pełni skutecznej i bezpiecznej opcji tera-peutycznej. Stosowane obecnie preparaty pozwalają hamo-wać replikację wirusa nawet u osób z zaawansowaną choro-bą wątroby, jednak całkowita eliminacja HBV z ustroju na-dal nie jest możliwa. W pracy dokonano przeglądu aktual-nie dostępnych metod leczenia z uwzględaktual-nieaktual-niem ich zalet oraz ograniczeń.

TERAPIA Z UŻYCIEM PEG-IFN ALFA-2

Pegylowany interferon alfa-2a, w odróżnieniu od analo-gów nukleot(z)ydowych, łączy zarówno bezpośrednie dzia-łanie przeciwwirusowe, jak i wzmacniające wirusobójczą presję układu immunologicznego pacjenta. Ten synergizm działania skutkuje wysokim (sięgającym 30%) odsetkiem trwałej odpowiedzi na terapię HBV (mierzonej jako poziom wiremii HBV ≤2000 IU/ml oraz normalizacja transaminaz przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia terapii) oraz najwyższym, narastającym w kolejnych latach po leczeniu, odsetkiem utraty HBsAg [3–6].

Zgodnie z opublikowanymi w 2012 roku wytycznymi Eu-ropejskiego Towarzystwa Chorób Wątroby (ang. Europe-an Association for the Study of the Liver – EASL), 48-tygo-dniowy kurs leczenia PEG-IFN alfa-2a jest rekomendowany wszystkim chorym na wzw B bez przeciwwskazań do tego preparatu, ponieważ stanowi on praktycznie jedyną strate-gię postępowania (ang. curative treatment strategy) umożli-wiającą wyleczenie [2].

Dobrze znanymi czynnikami predykcyjnymi odpowie-dzi na leczenie PEG-IFN alfa-2a są: niskie wartości wiremii

HBV (≤107_{IU/ml), wysokie wartości aminotransferaz,}

mło-dy wiek, płeć żeńska oraz genotyp HBV, w którym odsetek trwałych odpowiedzi na kurację zmniejsza się wraz z ko-lejnymi literami alfabetu (największy dla genotypu A, naj-mniejszy dla genotypu D) [4, 5, 7–10].

Zarówno wysokość wiremii, jak i poziom aminotransfe-razy alaninowej (ALT) ulegają częstym wahaniom w czasie, czyniąc je mniej wiarygodnymi zmiennymi do przewidywa-nia odpowiedzi.

Terapia PEG-IFN alfa-2a jest skuteczna zarówno w gru-pie pacjentów z obecnym, jak i nieobecnym antygenem HBe (HbeAg).

W dwóch badaniach rejestracyjnych, w których wzięło udział odpowiednio 814 i 266 HBeAg-dodatnich pacjentów leczonych przez 52 lub 48 tygodni, po sześciu miesiącach od zakończenia terapii (ang. end of therapy – EOT) stwier-dzono: serokonwersję w układzie HBe odpowiednio u 32 i 29% badanych, poziom wiremii HBV <400 kopii/ml – u 14 i 7%, a utratę HBsAg – u 3 i 5% chorych. Po upływie roku od EOT serokonwersja w układzie HBe okazała się trwała u 83% wcześniej doświadczających jej pacjentów, a dodat-kowo stwierdzono ją u kolejnych 15%. Trzy lata po zakoń-czeniu leczenia serokonwersję w układach HBe i HBs wyka-zano u odpowiednio 37 i 11% uczestników badania [9, 10].

W grupie HBeAg-ujemnych pacjentów skuteczność 48-tygodniowej terapii PEG-IFN alfa-2a została wykazana w badaniu obejmującym 537 chorych. Po upływie sześciu miesięcy od zakończenia terapii normalizację ALT oraz po-ziom wiremii HBV <400 kopii/ml stwierdzono odpowied-nio u 59 i 19% badanych, a utratę HBsAg – u 4%. Po okresie pięcioletniej obserwacji odsetek eliminacji HBsAg wzrósł do 12%, osiągając najwyższe (sięgające 28%) wartości w podgrupie pacjentów z poziomem wiremii HBV ≤10000 kopii/ml, mierzonym po roku od EOT [6, 11].

TERAPIA DOUSTNYMI ANALOGAMI

NUKLEOT(Z)YDOWYMI

NUC stanowią podstawę terapii u pacjentów z zaawan-sowaną chorobą wątroby (marskością) z powodu ryzy-ka dekompensacji funkcji narządu, związanej z zaostrze-niem procesu zapalnego wskutek stosowania interfero-nu. Ponadto są lekami z wyboru dla osób z przeciwwskaza-niami do stosowania PEG-IFN, jak chociażby dla chorych

(3)

109

na nowotwory, choroby z autoagresji, ciężkie choroby płuc, układu krążenia, narządu wzroku, z depresją czy psychoza-mi. Stanowią też jedyną opcję terapeutyczną w przypadku niepowodzenia leczenia pegylowanym interferonem [8].

Stosowanie analogów nukleot(z)ydowych (doustnie raz na dobę) charakteryzuje się zarówno doskonałym profilem tolerancji, jak i dużą – zwłaszcza w przypadku preparatów o wysokiej barierze genetycznej rozwoju lekooporności oraz dużej aktywności przeciwwirusowej, jakimi cechują się en-tekawir (ETV) oraz tenofowir (TNV) – skutecznością ha-mowania replikacji HBV i tym samym tłumienia procesu zapalnego, ale jedynie podczas leczenia. Jak dowodzą bada-nia kliniczne, przerwanie terapii NUC wiąże się z wysokim ryzykiem wznowy procesu chorobowego, co przyczynia się tym samym do konieczności prowadzenia długotrwałego, nierzadko dożywotniego leczenia [1, 2, 8, 12].

Badania rejestracyjne ETV przeprowadzone na grupie 715 dotychczas nieleczonych HBeAg-dodatnich pacjentów wykazały, że po upływie rocznej terapii u 67% badanych uzyskano zmniejszenie wiremii HBV do wartości poniżej 300 kopii/ml, u 72% – poprawę parametrów histologicznych wątroby, a u 21% – serokonwersję w układzie HBe [13]. Po-dobne wyniki otrzymano w grupie 638 HBeAg-ujemnych osób w trakcie 52-tygodniowego leczenia. U 70% badanych uzyskano poprawę histologiczną utkania wątroby, u 90% – supresję wiremii HBV do poziomu <300 kopii/ml, a u 78% spośród nich – normalizację ALT [14].

Również profil oporności u pacjentów dotychczas niele-czonych (naiwnych), sięgający tylko 1,2% po pięciu latach leczenia, jest satysfakcjonujący [14]. Jednakże w grupie leczonych lamiwudyną (LAM) z wytworzeniem oporno-ści na powyższy lek, oporność na ETV po czterech latach terapii osiąga 43%, co podważa sens jego stosowania w tej populacji [16].

W badaniach rejestracyjnych TNV w grupie 266 HBeAg- dodatnich pacjentów po okresie 48-tygodniowego leczenia wykazano: supresję wiremii HBV do poziomu po-niżej 400 kopii/ml u 66,5%, histologiczną poprawę o co naj-mniej 2 punkty w aktywności zapalno-martwiczej według Knodella u podobnego odsetka, zaś u 20,9% badanych – se-rokonwersję w układzie HBe [12].

W grupie 250 naiwnych HBeAg-ujemnych pacjen-tów, otrzymujących 48-tygodniowe leczenie TNV, odsetek kompletnych odpowiedzi na lek (definiowany jako poziom wiremii HBV <400 kopii/ml i redukcja ≥2 stopnie w mar-twiczo-zapalnej skali Knodella bez nasilenia włóknienia) uzyskano u 70,8%. W 72. tygodniu u 94% badanych zaob-serwowano wiremię HBV poniżej progu wykrywalności (169 kopii/ ml) [17].

Jak dotąd w trakcie dwuletniej obserwacji nie wykryto szczepów wirusa opornych na TNV [18].

Tenofowir, podobnie jak entekawir, jest silnym inhibito-rem replikacji HBV zarówno u osób HBeAg-dodatnich, jak

i ujemnych. Preparat jest skutecznym lekiem dla pacjentów odpowiadających w sposób suboptymalny na leczenie ade-fowirem (ADV), gdzie szybkie przełączenie na TNV jest aktualnie rekomendowane [19]. Jest także skuteczny wobec szczepów HBV-opornych na lamiwudynę i entekawir [20].

Zarówno ETV, jak i TNV mogą być skutecznie stosowane u każdego pacjenta z pwzw typu B, niezależnie od: statu-su HBeAg, wieku, poziomu wiremii czy aminotransferaz, a także chorób towarzyszących. Jedyną niedogodnością ich przyjmowania jest konieczność wieloletniego stosowania, jako że pełna serokonwersja w układzie HBs – pozwalają-ca bezpiecznie zakończyć terapię NUC – zdarza się bardzo rzadko (u osób HBeAg-ujemnych uzyskuje się ją średnio u 1% po pięciu i u 5% po dziesięciu latach leczenia, podob-nie jak u HBeAg-dodatnich) [8]. Dokładny profil skutecz-ności, tolerancji i bezpieczeństwa tej grupy leków w trakcie ich długotrwałego podawania nie został jeszcze określony.

NUC wydalane są drogą nerek, wymagają redukcji dawki stosownie do aktualnego stopnia wydolności tego narządu (klirensu kreatyniny).

PODSUMOWANIE

PEG-IFN alfa-2a powinien stanowić pierwszoliniową opcję terapeutyczną u wszystkich pacjentów z pwzw B, u których brak jest przeciwwskazań do stosowania tego pre-paratu. Zważywszy, że celem leczenia jest uzyskanie trwa-łej odpowiedzi po krótkim i zdefiniowanym okresie terapii w celu zwiększenia jej efektywności, której doświadcza tylko podgrupa pacjentów, szczególnie istotny wydaje się staran-ny dobór kandydatów oraz indywidualizacja leczenia.

Chociaż nowe analogi, takie jak entekawir i tenofowir, zapewniają wysoką skuteczność terapii w kategoriach od-powiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz poprawy histologicznej utkania wątroby, nie chronią one przed roz-wojem raka pierwotnego wątroby (przynajmniej w grupie pacjentów marskich) [21, 22]. Ich stosowanie nie niesie ze sobą możliwości eliminacji zakażenia, tak więc koniecz-ność ich długotrwałego przyjmowania podnosi znacznie koszty leczenia, obniża współpracę ze strony pacjenta oraz dodatkowo (ze względu na niepewny profil bezpieczeństwa) stanowi o ich użyciu jedynie w wybranej grupie pacjentów, która nie odpowiada na leczenie PEG-IFN bądź ma do nie-go przeciwwskazania.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Juszczyk J, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J et al. Polska Grupa Eksper-tów HBV. Zalecenia terapeutyczne na rok 2013: leczenie przeciwwiruso-we przewlekłego wirusoprzeciwwiruso-wego zapalenia wątroby typu B. Prz Epidemiol 2013;67(2):383–392.

(4)

2. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guideli-nes: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–242. 3. Flisiak R, Halota W, Juszczyk J, Pawłowska M, Simon K (eds). B i C – Dwa

Wiru-sy – Jeden Interferon. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2012.

4. Robins GW, Scott LJ, Keating GM. Peginterferon-alpha-2a (40kD): a review of its use in the management of patients with chronic hepatitis B. Drugs 2005;65(6):809–825.

5. Perrillo R. Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B. Hepatology 2009;49(Suppl. 5):S103–S111.

6. Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto MR et al. A fine course of peginterfe-ron alpha-2a results in inactive chpeginterfe-ronic hepatitis B and HBsAg clearance 5 years post-treatment in patients with HBeAg-negative disease: baseline characteristics and predictive factors of long-term response. Hepatology 2009;50(Suppl. 4):S487A.

7. Lampertico P, Vigan M, Colombo M. Why do I treat HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with pegylated interferon? Liver Int 2013;33(Suppl. 1):S157–S163.

8. Vigano M, Lampertico P. Hepatitis B treatment strategy in 2013: NUC, Peg-IFN or both? Therapy In Liver Diseases 2013:95–99.

9. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon alpha-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352(26):2682–2695.

10. Janssen HL, van Zonnenveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepati-tis B: a randomized trial. Lancet 2005;365(9454):123–129.

11. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alpha-2a alone, lamivudine alone, and two in combination in patients with HBeAg-negative chronic he-patits B. N Engl J Med 2004;351(12):1206–1217.

12. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus ade-fovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359(23):2442– 2455.

13. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;5(2):422–430.

14. Lai CL, Shouval D, Lok AS et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1011–1020. 15. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ et al. Long-term monitoring shows hepatitis

B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009;49(5):1503–1514.

16. Villet S, Ollivet A, Pichoud C et al. Stepwise process for the development of entecavir resistance in a chronic hepatitis B virus infected patient. J Hepatol 2007;46(3):531–538.

17. Dusheiko G. Treatment of HbeAg positive chronic hepatitis B: interferon or nucleoside analogues. Liver Int 2013;33(Suppl. 1):S137–S150.

18. Snow-Lampart A, Chappell B, Curtis M et al. No resistance to tenofovir diso-proxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients mo-noinfected with chronic hepatitis B virus. Hepatology 2011;53(3):763–773. 19. van Bömmel F, Wünsche T, Mauss S et al. Comparison of adefovir and

te-nofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2004;40(6):1421–1425.

20. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M et al. Three-year efficacy and safety of teno-fovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology 2011;140(1):132–143.

21. Marcellin P, Gane E, Buti M et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381(9865):468–475.

22. Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infec-tion. Hepatology 2013;58(1):98–107.