PRACA POGLĄDOWA
FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2):89–92 © Evereth Publishing, 2017
BEATA SULIK-TYSZKA1 | MARTA WRÓBLEWSKA1, 2
ZASTOSOWANIE FLUCYTOZYNY W LECZENIU INWAZYJNYCH
ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
USE OF FLUCYTOSINE IN THE THERAPY OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS
STRESZCZENIE: W ciągu ostatnich lat pojawiły się nowe leki przeciwgrzybicze oraz modyfika-cje preparatów starszej generacji, zmniejszające potencjalnie ich toksyczność. Trudności tera-peutyczne w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IZG) nadal jednak są związane z: po-jawianiem się nowych gatunków grzybów chorobotwórczych dla człowieka, zróżnicowaniem biodostępności leków przeciwgrzybiczych oraz ich toksycznością, występowaniem interakcji z innymi grupami leków, a także z brakiem postaci doustnych lub pozajelitowych. Flucytozyna jest lekiem przeciwgrzybiczym należącym do grupy antymetabolitów. Jej mechanizm działa-nia polega na hamowaniu syntezy kwasów nukleinowych poprzez tworzenie toksycznych flu-orowych antymetabolitów pirymidyny. Flucytozyna jest skutecznym lekiem zalecanym w sko-jarzonej terapii uogólnionej kandydozy, kryptokokozy i chromoblastomikozy. W terapii krypto-kokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i ciężkiej układowej kandydozy zaleca się stosowanie leczenia skojarzonego z amfoterycyną B.
SŁOWA KLUCZOWE: flucytozyna, inwazyjne zakażenia grzybicze, leczenie
ABSTRACT: Recent years showed the development of new antimycotic agents and modified old generation drugs, which are potentially less toxic. Difficulties in therapy of fungal infec-tions are a result of the emergence of new species of pathogenic fungi, varying bioavailability of antimycotic agents, their toxicity, interactions with other medications, as well as lack of oral or parenteral formulations of already available agents. Flucytosine is an agent classified as part of the antimetabolite group. Its mechanism of action involves inhibition of nucleic acid synthe-sis by forming toxic fluorinated antimetabolites of pyrimidine. Flucytosine is effective in combi-ned therapy of generalised candidosis, cryptococcosis and chromoblastomycosis. In treatment of cryptococcal meningitis and severe systemic candidosis, a combined therapy with ampho-tericin B is recommended.
KEY WORDS: flucytosine, invasive fungal infections, therapy
1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie
2 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} MARTA WRÓBLEWSKA
Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 20.03.2017 Zaakceptowano: 31.03.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017017
WSTĘP
Etiologia i epidemiologia inwazyjnych zakażeń grzybi-czych (IZG, ang. invasive fungal infections – IFI) podle-ga zmianom. Nadal grzyby z rodzaju Candida i Aspergil-lus są przyczyną większości przypadków infekcji, jednak zaburzenia odporności u coraz większej grupy pacjentów
stanowią czynnik ryzyka IZG także o innej etiologii. Ro-dzaj ekspozycji na dany szczep grzyba i stopień jego wiru-lencji, dawka zakaźna oraz wcześniej przebyte infekcje grzy-bicze warunkują rozwój inwazyjnego zakażenia grzybi-czego [1, 2].
W ciągu ostatnich lat pojawiły się nowe leki przeciw-grzybicze oraz modyfikacje preparatów starszej generacji Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
90 © Evereth Publishing, 2017
FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)
o potencjalnie mniejszej toksyczności [1, 3–6]. Do najnow-szych grup leków o takim działaniu należą echinokandyny (kaspofungina, mykafungina i anidulafungina), a także tria-zole nowszych generacji (worykonazol, pozakonazol i iza-wukonazol) [7–13]. Do grupy polienów zaliczane są: amfo-terycyna B (AmB) i jej zmodyfikowane formy (liposomal-na, koloidalna i lipidowa), nystatyna oraz natamycy(liposomal-na, na-tomiast flucytozynę zalicza się do antymetabolitów [7–13].
Leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych jest nadal po-ważnym problemem i bywa znacznie trudniejsze niż tera-pia infekcji bakteryjnych. Wpływa na to niewielka liczba antymikotyków w porównaniu z liczbą dostępnych leków przeciwbakteryjnych oraz specyfika procesu infekcyjnego w przebiegu zakażenia grzybiczego [3, 11]. Trudności tera-peutyczne IZG związane są z: pojawianiem się nowych ga-tunków grzybów chorobotwórczych dla człowieka, zróżni-cowaniem biodostępności leków przeciwgrzybiczych oraz ich toksycznością, występowaniem interakcji z innymi gru-pami leków, a także z brakiem postaci doustnych lub pozaje-litowych [3–5]. Długość stosowania antymikotyków w tera-pii inwazyjnych zakażeń grzybiczych nie jest jednoznacznie określona, zwłaszcza w przypadku rzadko występujących zakażeń o etiologii: Sporobolomyces, Trichosporon, Rhodoto-rula i innych.
MECHANIZM I SPEKTRUM DZIAŁANIA
FLUCYTOZYNY
Flucytozyna jest lekiem przeciwgrzybiczym należącym do grupy antymetabolitów. Została odkryta w 1957 roku, gdy w trakcie poszukiwania nowych leków przeciwnowo-tworowych wykazano, że posiada właściwości przeciw-grzybicze [7, 14]. Mechanizm działania flucytozyny polega na hamowaniu syntezy kwasów nukleinowych poprzez two-rzenie toksycznych fluorowych antymetabolitów pirymidy-ny. Lek dociera do wnętrza wrażliwej komórki grzyba dzię-ki permeazie cytozyny. Przy udziale deaminazy cytozyny dochodzi do deaminacji flucytozyny do jej aktywnej for-my – 5-fluorouracylu – powodującej zahamowanie syntezy DNA i RNA komórki grzyba. Mechanizm oporności wią-że się: ze spadkiem przyswajania 5-fluorocytozyny, zmniej-szeniem tworzenia toksycznych antymetabolitów, zwiększe-niem wytwarzania pirymidyny, zmniejszezwiększe-niem ilości enzy-mów (takich jak: permeaza, deaminaza cytozyny lub fosfo-rybozylotransferaza uracylu), jak również ze zmianami ge-netycznymi dotyczącymi dimorfizmu genu FCY1 [6, 7, 15].
Spektrum działania flucytozyny obejmuje: szczepy z ro-dzaju Candida (z wyjątkiem Candida krusei), Torulopsis oraz Cryptococcus spp., a także czynniki etiologiczne chromo-blastomikozy, do których zalicza się grzyby z rodzaju Fon-secaea oraz Cladosporium carrionii [7, 14, 15]. Flucytozy-na jest skutecznym lekiem zalecanym w terapii uogólnionej
kandydozy, ciężkich postaci kryptokokozy oraz w chromo-blastomikozie [14–18].
Należy podkreślić, że stosowanie flucytozyny w monote-rapii wiąże się z szybkim narastaniem oporności grzybów na ten lek, dlatego powinna być ona podawana w skojarze-niu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, np. z amfoterycy-ną B [14–18]. Na podstawie badań eksperymentalnych usta-lono, że połączenie flucytozyny z AmB cechuje co najmniej addycyjna skuteczność [19]. W licznych publikacjach wyka-zano jednak, iż zarówno in vitro, jak i in vivo omawiany lek z grupy antymetabolitów w skojarzeniu z amfoterycyną B ma działanie synergistyczne, co jest związane z jego zwięk-szoną penetracją do wnętrza komórki grzyba przez uszko-dzenia w błonie komórkowej spowodowane działaniem AmB [3, 5, 7, 14, 19].
W badaniach in vitro dotyczących wrażliwości C. neo-formans na flucytozynę przyjmuje się, że szczepy z warto-ścią minimalnego stężenia hamującego (ang. minimal inhi-bitory concentration – MIC) flucytozyny ≤4 mg/L są wraż-liwe na ten lek, z MIC 8–16 mg/L – średniowrażsą wraż-liwe, na-tomiast szczepy z MIC ≥32 mg/L należy uważać za opor-ne [15, 20]. Dane w literaturze wskazują, że częstość wy-stępowania szczepów C. neoformans opornych na flucytozy-nę wynosi 1–2%, mimo dostępności i stosowania tego leku przez ponad 50 lat [20]. Zostało to potwierdzone w wielo-ośrodkowym badaniu obejmującym 1811 izolatów C. neo-formans ze 100 placówek ochrony zdrowia w pięciu regio-nach świata – w latach 1990–2004 szczepy z MIC ≥32 mg/l stanowiły 1–2% izolatów [21].
LECZENIE CELOWANE I DAWKOWANIE
Obecnie w terapii kryptokokowego zapalenia opon mó-zgowo-rdzeniowych zaleca się stosowanie flucytozyny w połączeniu z amfoterycyną B, skuteczność takiej terapii potwierdzono w badaniach klinicznych [15–18]. Dromer i wsp. w grupie 208 pacjentów z ciężką postacią kryptokoko-zy zaobserwowali niepowodzenie leczenia AmB w połącze-niu z flucytozyną po dwóch tygodniach od rozpoczęcia te-rapii u 26% pacjentów, w porównaniu do 56% w przypadku chorych leczonych według innego schematu terapeutyczne-go [18]. Stosowanie flucytozyny w połączeniu z amfoterycy-ną B zalecane jest także w leczeniu innych ciężkich postaci kryptokokozy, np. rozległych nacieków w płucach [16].
Leczenie skojarzone jest istotne nie tylko w terapii kryp-tokokozy, lecz także w terapii ciężkich postaci kandydozy: zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenia wsierdzia i mięśnia sercowego, zakrzepowego zapalenia żył oraz błony naczyniowej oka [3, 5, 17]. W leczeniu zapale-nia wsierdzia o etiologii Candida spp. – oprócz możliwości stosowania wysokich dawek echinokandyn – niektórzy au-torzy zalecają podawanie lipidowej formy amfoterycyny B Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
91 © Evereth Publishing, 2017
FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)
(3–5 mg/kg masy ciała/24 godziny dożylnie) w monotera-pii lub w połączeniu z flucytozyną w dawce 100 mg/kg masy ciała doustnie w 4 dawkach podzielonych u osób z prawi-dłową funkcją nerek [17]. W przypadku zakażeń ośrodko-wego układu nerwoośrodko-wego (OUN) o etiologii Candida spp. zaleca się stosowanie liposomalnej postaci amfoterycyny B – LAmB – (5 mg/kg masy ciała/24 godziny dożylnie) w mo-noterapii lub z flucytozyną [17]. Flucytozynę podaje się rów-nież w terapii chromoblastomikozy, w skojarzeniu z itrako-nazolem [7, 14, 19].
Leczenie amfoterycyną B z flucytozyną pozwala na zmniejszenie dawki AmB, a tym samym działań niepo-żądanych tego leku, jak również na skrócenie czasu lecze-nia. Jak już wspomniano powyżej, taka terapia skojarzona może także zapobiec powstaniu wtórnej oporności na flucy-tozynę (którą można obserwować podczas stosowania tego leku w monoterapii) lub opóźnić jej wystąpienie.
U dorosłych z prawidłową czynnością nerek standar-dowa dawka flucytozyny wynosi od 37,5 do 50 mg/kg masy ciała co 6 godzin, tak więc zalecana dawka dobo-wa to 150–200 mg/kg masy ciała [19]. W kryptokokozie OUN flucytozynę stosuje się w skojarzeniu z amfoterycyną B w dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę doustnie (infu-zja tylko gdy zaistnieje konieczność) w 4 dawkach podzie-lonych, natomiast w leczeniu kandydozy dróg moczowych wystarczająca jest dawka 100 mg/kg masy ciała/dobę [18, 19]. Terapia zakażenia o ostrym przebiegu powinna trwać 2–4 tygodnie, ale w przypadku zakażeń podostrych lub przewlekłych czas ten jest zwykle dłuższy. Leczenie zakaże-nia ośrodkowego układu nerwowego oraz u osób z zaburze-niami funkcji nerek należy kontynuować przez okres 6 tygo-dni (BIII) [16, 17, 22, 23].
U pacjentów z niewydolnością nerek dawkę należy zmie-nić w zależności od klirensu kreatyniny [19]. W przypad-ku upośledzenia czynności nerek zaleca się podawanie lipo-somalnej postaci amfoterycyny B w dawce 3–4 mg/kg masy ciała/24 godziny lub kompleksu lipidowego amfoterycyny B (ABLC) w dawce 5 mg/kg masy ciała/24 godziny. U pacjen-tów z niewydolnością wątroby modyfikacja dawkowania flu-cytozyny nie jest wymagana [14, 19].
Według rekomendacji IDSA (ang. Infectious Dise-ases Society of America), u biorców przeszczepów w tera-pii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o potwierdzo-nej etiologii Cryptococcus neoformans stosuje się liposo-malną postać amfoterycyny B w dawce 3–4 mg/kg masy ciała/24 godziny lub kompleks lipidowy tego leku w daw-ce 5 mg/kg masy ciała/24 godziny w skojarzeniu z flucy-tozyną (100 mg/kg masy ciała/24 godziny) w dawkach po-dzielonych co 6 godzin przez co najmniej 14 dni (wysoka rekomendacja BIII – Tabela 1) [16, 22]. W terapii konsoli-dującej podaje się flukonazol w dawce 400–800 mg/24 go-dziny (6–12 mg/kg masy ciała/24 gogo-dziny doustnie) przez 8 tygodni. W terapii podtrzymującej zaleca się stosowanie
flukonazolu w dawkowaniu 200–400 mg/24 godziny przez 6–12 miesięcy (BIII) [16, 22]. U pacjentów bez niedobo-ru odporności w terapii zakażeń o potwierdzonej etiologii Cryptococcus neoformans zalecana jest klasyczna forma am-foterycyny B (0,7–1 mg/kg masy ciała/24 godziny dożylnie) w skojarzeniu z flucytozyną (100 mg/kg masy ciała/24 go-dziny) doustnie w 4 dawkach podzielonych przez co naj-mniej 4 tygodnie (BIII) [16, 22].
Zgodnie z zaleceniami Przewodnika Terapii Przeciw-drobnoustrojowej Sanforda oraz ESCMID (ang. Europe-an Society of Clinical Microbiology Europe-and Infectious Dise-ases), flucytozyna ma wysoką rekomendację (BIII) w lecze-niu kandydozy ośrodkowego układu nerwowego. W przy-padku zapalenia wnętrza gałki ocznej (ang. endophthalmi-tis) stosuje się terapię skojarzoną liposomalną postacią am-foterycyny B z flucytozyną [17, 23–25].
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Stosowanie flucytozyny w zalecanych dawkach jest na ogół dobrze tolerowane przez pacjenta. Podczas prowa-dzenia terapii mogą jednak wystąpić działania niepożąda-ne w postaci: zaburzeń ze strony przewodu pokarmowe-go (nudności, wymioty i biegunka), przemijającej wysypki, zaburzeń funkcji wątroby i dróg żółciowych, a także zabu-rzeń układu nerwowego objawiających się drgawkami, bóla-mi i zawrotabóla-mi głowy lub nadbóla-miernym uspokojeniem [19]. Mogą również pojawić się zaburzenia funkcji układu immu-nologicznego (reakcje alergiczne, zespół Lyella) oraz czyn-ności serca spowodowane uszkodzeniem mięśnia serco-wego [19]. Pełny opis działań niepożądanych znajduje się w charakterystyce produktu leczniczego [19].
Kategoria jakości dowodów Siła rekomendacji
I – dowody pochodzące z ≥jednego odpo-wiednio randomizowanego badania kli-nicznego kontrolowanego
A – mocne dowody za lub przeciw wdrożeniu określo-nego postępowania terapeu-tycznego
II – dowody pochodzące z ≥jednego do-brze zaplanowanego i przeprowadzone-go badania kliniczneprzeprowadzone-go bez randomizacji; dowody z badań kohortowych lub klinicz-nych kontrolowaklinicz-nych (najlepiej z więcej niż jednego ośrodka); dowody z dużej licz-by badań typu szeregu czasowego (ang. ti-me-series)
B – umiarkowanie silne do-wody za lub przeciw wdroże-niu określonego postępowa-nia terapeutycznego
III – dowody oparte na opinii uznanych au-torytetów, doświadczeniu klinicznym, ba-daniach opisowych, opiniach zespołów ekspertów
C – słabe dowody, aby zalecić wdrożenie określonego po-stępowania terapeutycznego
Tabela 1. Siła rekomendacji. Opracowano na podstawie wytycznych CDC (Centers for Disease Control and Prevention), ECIL-5 (ang. European Con-ference on Infections in Leukemia) i ESCMID EFISG (ang. European Fun-gal Infection Study Group of the European Society of Clinical Microbiolo-gy and Infectious Diseases).
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
92 © Evereth Publishing, 2017
FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)
PODSUMOWANIE
Flucytozyna jest lekiem zalecanym w skojarzonej tera-pii uogólnionej kandydozy, kryptokokozy i chromoblasto-mikozy.
W leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych i ciężkiej układowej kandydozy zaleca się te-rapię tym lekiem w skojarzeniu z amfoterycyną B.
Leczenie chromoblastomikozy obejmuje podawanie flu-cytozyny w połączeniu z itrakonazolem.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Kacprzyk P, Sulik-Tyszka B, Basak GW. Profilaktyka i leczenie inwazyjnych za-każeń grzybiczych u chorych na nowotwory. Omówienie aktualnych wy-tycznych według NCCN. Forum Zakażeń 2016;7(4):265– 274.
2. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with hematologic mali-gnancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645. 3. Dzierżanowska-Fangrat K, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J.
Re-komendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotwo-rami hematoonkologicznymi lub poddawanymi przeszczepianiu komórek krwiotwórczych. Post Nauk Med 2015;28(6):411– 418.
4. Dzierżanowska D, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Epidemio-logia i diagnostyka mikrobiologiczna inwazyjnej choroby grzybiczej. Post Nauk Med 2015;28(6):403– 409.
5. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Terapii Inwazyjnych Zakażeń Grzybiczych. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2012.
6. Dzierżanowska D. Zakażenia Szpitalne. α-medica Press, Warszawa, 2008. 7. Sheppard D, Lampiris HW. Leki przeciwgrzybicze. In: Katzung BG, Masters
SB, Trevor AJ (eds). Farmakologia Ogólna i Kliniczna (red. wydania polskiego: Buczko W). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2012.
8. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne i tera-peutyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46– 50. 9. Tomaszewska A, Hałaburda K. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki
i le-czenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zale-ceń ECIL-5. Forum Zakażeń 2015;6(5):325– 331.
10. Nawrot U. Aktualne problemy diagnostyki i terapii grzybic systemowych. Za-każenia 2011;4:55– 62.
11. Butrym A, Zywar K, Dzietczenia J, Mazur G. Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Mikol Lek 2011;18(1):47– 53. 12. Adler-Moore JP, Proffitt RT. Amphotericin B lipid preparations: what are the
differences? Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 4):S25– S36.
13. Moore JN, Healy JR, Kraft WK. Pharmacologic and clinical evaluation of posa-conazole. Expert Rev Clin Pharmacol 2015;8(3):321– 334.
14. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions. J Anti-microb Chemother 2000;46(2):171– 179.
15. Loyse A, Dromer F, Day J, Lortholary O, Harrison TS. Flucytosine and crypto-coccosis: time to urgently address the worldwide accessibility of a 50-year- -old antifungal. J Antimicrob Chemother 2013;68(11):2435– 2444. 16. Cox GM, Perfect JR. Treatment of Cryptococcus neoformans
meningoence-phalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients. UpToDate (online); www.uptodate.com
17. Kauffman CA. Candida endocarditis and suppurative thrombophlebitis.
UpToDate (online); www.uptodate.com
18. Dromer F, Bernede-Bauduin C, Guillemot D, Lortholary O; French Cryptococ-cosis Study Group. Major role for amphotericin B-flucytosine combination in severe cryptococcosis. PLoS One 2008;3(8):e2870.
19. Charakterystyka produktu leczniczego Ancotil® Valeant; www.vpvaleant.pl/ pl/d/e25187eb315e72e1272aac14fc002b41
20. Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ et al. Antifungal susceptibility testing: practical aspects and current challenges. Clin Microbiol Rev 2001;14(4):643– 658. 21. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L et al. Global trends in the antifungal
su-sceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004). J Clin Microbiol 2005;43(5):2163– 2167.
22. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Dise-ases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291– 322.
23. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.
24. Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM, Saag MS. Przewodnik Terapii Prze-ciwdrobnoustrojowej Sanforda. 45th edn (9. wydanie polskie). Kohasso,
Kra-ków, 2015.
25. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
