Lerkanidypina w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z przewlekłą chorobą nerek

11

Vol. 11/Nr 4(42)/2017: 11-14

FARMAKOLOGIA W PRAKTYCE KARDIOLOGICZNEJ

Lerkanidypina w nadciśnieniu tętniczym

współistniejącym z przewlekłą chorobą

nerek

Lercanidipine in hypertension coexisting with chronic kidney disease

dr n. med. Wioletta Dyrla

_{, prof. dr hab. n. med. Marek Kuch}

_,

dr n. med. Wiesława B. Duda-Król

_{, dr hab. n. med. Marcin Adamczak}

Mazowiecki Szpital Bródnowski w Warszawie

2 _{Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny} 3 _{III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny} 4 _{Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach}

Pracę otrzymano: 29.08.2017 Zaakceptowano do druku: 15.09.2017 “Copyright by Medical Education”

WPROWADZENIE

Choroby układu krążenia stanowią pierwszą przyczynę zgonów w Polsce i innych krajach rozwiniętych. Prawie połowa wszystkich zgonów jest spowodowana scho-rzeniami kardiologicznymi, a wśród nich na pierwszym miejscu występuje choroba niedokrwienna serca (23%). Kolejne przyczyny to niewydolność serca (21%) oraz cho-roby naczyń mózgowych (18,5%) [1].

Na podstawie badań wykazano, że wydalanie nawet nie-wielkiej ilości białka z moczem (mikroalbuminuria defi-niowana jako wydalanie z moczem 20–300 mg/24 h albu-miny) ma związek z umieralnością całkowitą oraz umie-ralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej. W norweskim badaniu HUNT stwierdzono, że izolowana mikroalbuminuria u  osób bez nadciśnienia tętniczego (NT) i cukrzycy wiąże się z dwukrotnie więk-szym ryzykiem zgonu [2]. Utrata białka z moczem świad-czy o uszkodzeniu bariery filtracyjnej kłębuszków nerko-wych, których integralną częścią są komórki śródbłonka. Dlatego można przyjąć hipotezę, że albuminuria jest

markerem nie tylko uszkodzenia nerek, ale również nie-prawidłowej funkcji endotelium [3].

Przewlekła choroba nerek (PChN) zwiększa ryzyko ser-cowo-naczyniowe. Zależność pojawia się już przy nie-wielkim zmniejszeniu filtracji kłębuszkowej. Ryzyko znacząco rośnie wraz z pogorszeniem funkcji nerek nie-zależnie od jego etiologii [4]. W  przebiegu przewlekłej choroby nerek dochodzi do nieswoistego uszkodzenia śródbłonka, co zapoczątkowuje rozwój miażdżycy we wszystkich obszarach naczyniowych [5].

W prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych istotne znaczenie ma modyfikacja czynników ryzyka: otyłości, zaburzeń lipidowych, NT, cukrzycy, białkomo-czu lub PChN. Często współistnieją one u  pacjentów. Nadciśnienie tętnicze i  cukrzyca przyczyniają się do pogorszenia funkcji nerek i  wystąpienia białkomoczu. Optymalnym rozwiązaniem dla osób z NT powikłanym chorobą nerek i  białkomoczem jest lek hipotensyjny o działaniu nefroprotekcyjnym, np. inhibitor konwertazy

12

Vol. 11/Nr 4(42)/2017: 11-14

W. Dyrla, M. Kuch, W.B. Duda-Król, M. Adamczak

Lerkanidypina w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z przewlekłą chorobą nerek

angiotensyny, ale również lerkanidypina – dihydropiry-dynowy bloker kanału wapniowego III generacji. Lerkanidypina hamuje transport jonów wapnia do ko-mórek serca i mięśni gładkich. Efekt hipotensyjny wyni-ka z  bezpośredniego działania rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego. Wyka-zano, że lerkanidypina jest skutecznym lekiem hipoten-syjnym w rozpoczynaniu terapii łagodnego i umiarkowa-nego samoisti umiarkowa-nego NT. Potwierdzono również efektyw-ność leku dołączonego do wcześniejszego nieskuteczne-go schematu leczenia hipotensyjnenieskuteczne-go [10].

Lerkanidypina ma dodatkowe działania, które wyróżnia-ją wyróżnia-ją spośród innych blokerów kanału wapniowego. Leki te rozkurczają tętniczkę doprowadzającą do kłębuszka nerkowego. W badaniach eksperymentalnych na zwie-rzętach wykazano, że lerkanidypina działa unikalnie na obydwie tętniczki – zarówno doprowadzającą, jak i od-prowadzającą [17]. Rozszerzenie tętniczki eferentnej, po-dobnie jak to czynią inhibitory konwertazy angiotensyny, powoduje obniżenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, a tym samym zmniejszenie białkomoczu. Mechanizm ten jest odpowiedzialny za efekt nefroprotekcyjny inhibi-torów konwertazy angiotensyny oraz lerkanidypiny. Po-twierdzono, że lerkanidypina porównywalnie z ramipry-lem zmniejsza białkomocz u pacjentów z cukrzycą typu 2 [8]. W badaniu Robles i wsp. wykazano, że lerkanidypina dołączona do inhibitora konwertazy angiotensyny oprócz redukcji białkomoczu powoduje wzrost filtracji kłębusz-kowej u chorych z upośledzoną funkcją nerek (GFR < 70 ml/min). Efekt nefroprotekcyjny lerkanidypiny był przy tym niezależny od redukcji ciśnienia tętniczego [7]. Lerkanidypina należy do dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego charakteryzujących się wysoką lipo-filnością oraz selektywnością naczyniową, które odpowia-dają za stopniowy i  długi czas działania hipotensyjnego oraz dobrą tolerancję w stosunku do innych leków tej gru-py. Podczas leczenia lerkanidypiną w porównaniu z inny-mi dihydropirydynowyz inny-mi blokeraz inny-mi kanału wapniowego rzadziej obserwowano obrzęki wokół kostek, bóle głowy oraz uderzenia gorąca [11]. Stosunkowo dobra tolerancja leku powodowała, że chorzy rzadko go odstawiali.

Optymalne leki to takie, które niezależnie od obniżania ciśnienia tętniczego działają ochronnie na nerki. Lekami

z wyboru są inhibitory konwertazy angiotensyny lub leki blokujące receptor angiotensyny AT₁, a w razie niesku-teczności – w  połączeniu z  dihydropirydynowym blo-kerem kanału wapniowego. Dobrym skojarzeniem jest ACEI z lerkanidypiną, co potwierdzono w badaniach kli-nicznych. Dodatkowe korzyści ze stosowania tych leków są związane z ich neutralnym efektem metabolicznym. Nadciśnienie tętnicze i  cukrzyca typu 2 są schorze-niami często współistniejącymi. W  badaniu PolDiab, które objęło 1538 pacjentów z  cukrzycą, NT występo-wało u  73,8% badanych, choroba niedokrwienna serca u 32,8%, a przebyty zawał serca u 25,3% [13]. Nadciśnie-nie tętnicze należy do głównych czynników ryzyka powi-kłań sercowo-naczyniowych u  chorych z  zaburzeniami gospodarki węglowodanowej [14, 15]. Wytyczne Polskie-go Towarzystwa DiabetologicznePolskie-go (PTD) podkreślają, że celem leczenia cukrzycy jest skuteczna kontrola para-metrów gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz wy-sokości ciśnienia tętniczego. Zalecenia PTD i wytyczne PTNT wskazują na możliwość zastosowania cząsteczek z 5 głównych grup leków hipotensyjnych [6, 14]: inhibi-torów konwertazy angiotensyny (ACEI), antagonistów receptora AT₁ dla angiotensyny II (ARB), antagonistów kanału wapniowego, diuretyków tiazydowych/tiazydo-podobnych, β-adrenolityków.

W  celu poprawy realizacji zaleceń preferowane są dłu-go działające leki, podawane raz na dobę, oraz preparaty złożone. Najczęściej stosowane są: połączenie ACEI lub ARB z antagonistą kanału wapniowego, ACEI lub ARB z  diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym. Blokery kanału wapniowego nie wpływają na gospodarkę węglo-wodanową i lipidową. W leczeniu preferowane są długo działające pochodne dihydropirydynowe (DHP), tzw. III generacji: amlodypina, lacydypina oraz lerkanidypi-na [14]. Lerkanidypilerkanidypi-na hamuje przezbłonowy transport wapnia do mięśni gładkich naczyń, ze względu na dużą lipofilność jest zatrzymywana w błonach komórkowych i stopniowo wchodzi w interakcję z kanałami wapniowy-mi typu L. Dzięki temu ma powolny początek działania, wydłużoną aktywność wewnętrzną i największą ze swojej grupy możliwość przenikania przez błony komórkowe, również miażdżycowo zmienionych naczyń, co w efekcie skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze z  małym ryzy-kiem tachykardii [16, 18]. Długi czas działania pozwala stosować ją raz na dobę. Dzięki lepszej tolerancji, zdecy-dowanie rzadziej występującym obrzękom kończyn

dol-13

Vol. 11/Nr 4(42)/2017: 11-14

W. Dyrla, M. Kuch, W.B. Duda-Król, M. Adamczak Lerkanidypina w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z przewlekłą chorobą nerek

nych (głównie okolicy kostek), bólom głowy czy zaczer-wienieniu twarzy stanowi alternatywę dla amlodypiny [6, 18]. Lerkanidypina oprócz rozkurczu tętniczek aferent-nych (jak pozostałe pochodne DHP) powoduje rozkurcz tętniczek eferentnych nefronu. Dołączona do leczenia ACEI lub ARB u chorych z NT i PChN może wpłynąć na poprawę funkcji nerek (obniża proteinurię i poprawia klirens nerkowy) [7, 8].

U dużego odsetka chorych na PChN stwierdza się NT (częstość wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia czyn-ności nerek). Według zaleceń większości towarzystw naukowych, w tym Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT), u chorych z PChN preferowane są leki zmniejszające aktywność układu renina–angiotensy-na: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę lub antagoniści receptora angiotensyny [6]. Nerkoochronne działanie tych leków jest związane ze zmniejszeniem za-równo systemowego ciśnienia tętniczego, jak i ciśnienia tętniczego wewnątrz kłębuszka nerkowego. Ponieważ nadciśnienie tętnicze w PChN charakteryzuje się często opornością na leczenie, u większości chorych na PChN z  NT monoterapia jest niewystarczająca. Najczęściej w  celu osiągnięcia ciśnienia tętniczego mniejszego od 140/90 mmHg niezbędne jest równoczesne stosowanie 2 lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych.

Zgodnie z zaleceniami PTNT u chorych z albuminurią (stwierdzaną u znacznej części pacjentów z PChN) pre-ferowaną grupą leków w  terapii skojarzonej z  lekami zmniejszającymi aktywność układu renina–angiotensyna są antagoniści kanałów wapniowych [6]. Praktyka kli-niczna wskazuje, że u chorych na PChN są one skuteczne i dobrze tolerowane. Antagoniści kanałów wapniowych nie powodują zaburzeń metabolicznych, tj. nie zwiększa-ją ryzyka cukrzycy, zaburzeń lipidowych i hiperurykemii. Należy podkreślić, że u chorych z PChN zaburzenia te mogą nie tylko niekorzystnie wpływać na ryzyko powi-kłań chorób układu krążenia, ale i nasilać postęp PChN. Do niewątpliwych zalet stosowania tych leków u chorych z PChN zalicza się również niezwiększanie ryzyka hiper-kaliemii, której wystąpienie może prowadzić do stanu bezpośredniego zagrożenia życia.

Spośród antagonistów kanałów wapniowych u  chorych z PChN należy preferować leki o długim czasie działania. Należy do nich m.in. lerkanidypina, charakteryzująca się ponadto omówionymi poniżej korzystnymi

właściwo-ściami. Lerkanidypina skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze u chorych z PChN. W badaniu ZAFRA stwier-dzono, że dodanie jej w dawce 10 mg do uprzednio sto-sowanego leku zmniejszającego aktywność układu reni-na–angiotensyna obniża ciśnienie tętnicze skurczowe o 20 mmHg, a rozkurczowe o 10 mmHg [7]. W badaniu tym stwierdzono ponadto zmniejszenie dobowego biał-komoczu pod wpływem leczenia przeciwnadciśnienio-wego opartego na lerkanidypinie o 0,7 g/24 h (z 3,5 do 2,8  g/24 h) [7]. W  badaniu DIAL przeprowadzonym u  chorych z  cukrzycą typu 2 i  albuminurią wykazano, że lerkanidypina zmniejsza albuminurię [8]. Zgodnie z obecnymi poglądami albuminuria i białkomocz są nie tylko wskaźnikami uszkodzenia nerek, lecz także „nefro-toksynami” nasilającymi postęp PChN. Wynika stąd, że zmniejszenie białkomoczu staje się niezależnym od ob-niżenia ciśnienia tętniczego celem leczenia przeciwnad-ciśnieniowego u chorych na PChN. Ponieważ wykazano, że lerkanidypina redukuje albuminurię i białkomocz, sto-sując ten lek u chorych z PChN, należy się spodziewać dodatkowego, niezwiązanego bezpośrednio ze zmniej-szeniem ciśnienia tętniczego działania nerkoochronnego. U  wielu chorych z  PChN zachodzi konieczność poda-wania nie tylko kilku leków przeciwnadciśnieniowych, ale również licznych innych leków stosowanych w terapii choroby podstawowej, a także korygujących zaburzenia metaboliczne PChN. Dlatego tak ważne jest stosowanie w tej grupie leków o możliwie najlepszej tolerancji, sprzy-jającej wytrwałości w terapii. Ten warunek spełnia lerka-nidypina – m.in. ze względu na małą częstość występo-wania obrzęków podudzi w trakcie leczenia [9].

Wkład autorów/Authors’ contributions: Dyrla W.: 40%; Kuch M.: 10%; Duda-Król W.B.: 25%; Adamczak M.: 25%.

Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.

Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

ADREs DO KOREsPONDENCJI

dr n. med. Wioletta Dyrla

Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Mazowiecki Szpital Bródnowski w Warszawie

03-258 Warszawa, ul. Kondratowicza 8 e-mail: wiodyr@poczta.onet.pl

14

Vol. 11/Nr 4(42)/2017: 11-14

W. Dyrla, M. Kuch, W.B. Duda-Król, M. Adamczak

Lerkanidypina w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z przewlekłą chorobą nerek

stREsZCZENIE

Modyfikacja czynników ryzyka poprawia rokowanie pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. W leczeniu nad-ciśnienia tętniczego mają znaczenie leki nefroprotekcyjne, które zapobiegają zmniejszeniu filtracji kłębuszkowej oraz redukują białkomocz.

słowa kluczowe: ryzyko sercowo-naczyniowe, białkomocz, filtracja kłębuszkowa, lerkanidypina AbstRACt

Risk factors modification significantly improves prognosis in patients with cardiovascular diseases. In hypertension treatment nephroprotective drugs are important. They increase glomerular filtration and reduce proteinuria.

Key words: cardiovascular risk factors, proteinuria, glomerular filtration, lercanidipine

Piśmiennictwo:

1. Strzelecki Z., Szymborski J. (red.).: Zachorowalność i umieralność na choroby układu krążenia a sytuacja demograficzna Polski. Główny Urząd Staty-styczny, Rządowa Rada Ludnościowa, Warszawa 2015.

2. Romundstad S., Holmen J., Kvenild K. et al.: Microalbuminuria and all-cause mortality in 2,089 apparently healthy individuals: a 4.4-year follow-up stu-dy. The Nord-Trøndelag Health Study (HUNT), Norway. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42(3): 466-473.

3. Salmon A.H., Ferguson J.K., Burford J.L. et al.: Loss of the endothelial glycocalyx links albuminuria and vascular dysfunction. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23: 1339-1350.

4. Vanholder R., Massy Z., Argiles A. et al.; European Uremic Toxin Work Group: Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20(6): 1048-1056.

5. Foley R.N., Murray A.M., Li S. et al.: Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Me-dicare population, 1998 to 1999. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16(2): 489-495.

6. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w  nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.

7. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005; 27: 73-80.

8. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al.: Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic pa-tients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr. Metab. 2004; 17: 259-266.

9. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. et al.: Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensi-ves. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 932-940.

10. Burnier M., Gasser U.E.: Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with hypertension: results of a Phase IV study in general practice. Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8(14): 2215-2223.

11. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A., Ambrosioni E.; Study Group of the Regional Unit of the Italian Society of Hypertension: Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press. Suppl. 2003; 1: 14-21.

12. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 7. edition, 2015 [online: www.idf.org/idf-diabetes-atlas-seventh-edition].

13. Sieradzki J., Grzeszczak W., Karnafel W. et al.: Badanie PolDiab. Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabetologia Praktyczna 2006; 7(1): 8-15. 14. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2017. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Klin. 2017;

3(supl. A): A25-A26.

15. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317; 703-713.

16. Kostka-Jeziorny K., Tykarski A., Dzida G. et al.: Lerkanidipina – w leczeniu nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Arterial Hyper-tension 2012; 16(4): 216-223.

17. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al.: Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35(3): 775-779.

18. Waszkiewicz M., Lewandowski J.: Lerkanidypina – wyjątkowy oryginalny lek hipotensyjny. Medycyna Faktów 2013; 4(21): 36-43.

19. Barrios V., Escobar C., Navarro A. et al.: Lercanidipine in an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: the LAURA study. Int. Clin. J. Pract. 2006; 60(11): 1364-1370.