Inhibitory czynnika Xa w sytuacjach szczególnych

Ochronny wpływ trimetazydyny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością sercaZaburzenia lipidowe w cukrzycy Pracę otrzymano: 28.04.2015 Zaakceptowano do druku: 6.05.2015 “Copyright by Medical Education”

Inhibitory czynnika Xa w sytuacjach

szczególnych

Oral Xa inhibitors in specific situations

stud. Marta Solarska

_{, stud. Paweł Wyleżoł}

_,

stud. Natalia Jakacka

_{, dr hab. n. med. Marek Postuła}

_,

prof. dr hab. n. med. Dariusz A. Kosior

1 _{Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii, Studenckie Koło Naukowe} przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 _{Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii, Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej,}

Warszawski Uniwersytet Medyczny 3 _{Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie} 4 _{Zakład Fizjologii Stosowanej, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mirosława Mossakowskiego,}

Polskiej Akademii Nauk w Warszawie

Doustne leki przeciwkrzepliwe stanowią podstawę pre-wencji udaru niedokrwiennego mózgu i zakrzepów ob-wodowych u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków [1, 2]. Wraz z wprowadzeniem na rynek nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych (NOAC,

novel oral anticoagulants) w  codziennej praktyce

kli-nicznej pojawiły się sytuacje wymagające odpowiednie-go prowadzenia terapii substancjami z tej grupy. Doty-czą one zarówno dostosowania odpowiedniej dawki leku w zależności od obecności dodatkowych czynników po-wikłań krwotocznych, jak i prawidłowej zmiany dotych-czasowego leczenia przeciwkrzepliwego na alternatyw-ny lek hamujący układ krzepnięcia [3]. Pierwszy przed-stawiciel doustnych leków z grupy inhibitorów czynni-ka Xa, rywaroksaban, został zarejestrowany w  Polsce w 2008 r., natomiast kolejny, apiksaban, w 2011 r. Daw-kowanie NOAC z  grupy inhibitorów czynnika Xa jest uzależnione od wskazania, a według dostępnych danych nie ma konieczności modyfikowania ich dawki w zależ-ności od masy ciała ani u pacjentów w wieku podeszłym (ryc. 1) [4].

MechanizM działania oraz MechanizM interakcji z innyMi lekaMi

Czynnik X odgrywa kluczową rolę w  przekształceniu protrombiny w  jej formę aktywną. Łączy on drogi ze-wnątrz- i wewnątrzpochodną, co czyni go dobrym punk-tem uchwytu dla nowych leków przeciwkrzepliwych [5]. Doustne inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban i  apiksaban, selektywnie i  bezpośrednio hamują aktyw-ność czynnika X. Dotyczy to zarówno czynnika występu-jącego w postaci wolnej, formy związanej ze skrzepliną, jak i w kompleksie z protrombinazą. Jest to istotny aspekt mechanizmu działania tej grupy leków, ponieważ akty-wacja protrombiny przez związany w  kompleksie pro-trombinazy czynnik Xa przebiega w przybliżeniu 106 _razy szybciej, niż ma to miejsce w przypadku jego wolnej for-my. Wydaje się, że właściwości farmakodynamiczne tych leków są w stanie zapewnić skuteczny efekt antykoagula-cyjny [6].

Główny szlak przemian metabolicznych inhibitorów czynnika Xa związany jest z  aktywnością układu

cyto-chromu P450 [7]. Izoenzym CYP3A4, będący podtypem cytochromu P450, jest odpowiedzialny za przemiany rywaroksabanu. W  związku z  tym jednoczesne stoso-wanie rywaroksabanu z  silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w  oso-czu. W  przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 może nastąpić istotne klinicznie zwiększenie stężenia rywa-roksabanu i  ryzyka krwawień. Interakcje wynikające z metabolizmu przeprowadzonego przez CYP3A4 mają mniejsze znaczenie w  przypadku apiksabanu. Znaczna część klirensu wątrobowego apiksabanu to niezmieniona postać leku. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z  silnymi induk-torami CYP3A4, natomiast terapia skojarzona z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazana [8].

Interakcje między lekami mogą się pojawić w  wyniku jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów glikoproteiny P oraz jej substratów, do których należą m.in. inhibitory czynnika Xa. Glikoproteina P (P-gp) jest transporterem błonowym należącym do nadrodziny ABC (ATP-binding cassette) [9]. Jednoczesne stosowa-nie rywaroksabanu lub apiksabanu wraz z silnymi inhi-bitorami P-gp może powodować wzrost stężenia tych

leków w osoczu i ryzyko krwawień. Natomiast równo-ległe podawanie induktorów P-gp z inhibitorami czyn-nika Xa może prowadzić do zmniejszenia ich stężenia (ryc. 2, 3) [8].

zMiana leczenia przeciwkrzepliwego

Znajomość właściwości farmakokinetycznych i farmako- dynamicznych stosowanych leków przeciwkrzepliwych oraz indywidualne podejście do pacjenta są niezbędne do prawidłowego określenia ryzyka powikłań krwotocz-nych wynikających ze zmiany stosowanej terapii (ryc. 4). Terapię NOAC z grupy inhibitorów czynnika Xa moż-na rozpocząć po przerwaniu stosowania antagonistów witaminy K (VKA, vitamin K antagonist) w momencie obniżenia wartości wskaźnika INR poniżej 2,0 w przy-padku apiksabanu oraz 3,0 w przyw przy-padku rywaroksa-banu [4, 8, 28, 29].

Przy zmianie terapii z inhibitorów czynnika Xa na VKA pierwszą dawkę VKA należy podać wraz z lekami prze-ciwkrzepliwymi podawanymi parenteralnie (terapia po-mostowa) w momencie podania następnej dawki inhibi-tora czynnika Xa. Pomiar wskaźnika INR powinien być rycina 1. Dawkowanie rywaroksabanu i apiksabanu w zależności od wskazania (opracowano na podstawie charakterystyki

pro-duktu leczniczego [25, 26]).

wskazanie rywaroksaban apiksaban

Alloplastyka stawu biodrowego

lub kolanowego p.o. 10 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku – Po dużym zabiegu stawu biodrowego

profilaktyka 5 tygodni – Po dużym zabiegu stawu kolanowego

profilaktyka 2 tygodnie

p.o. 2,5 mg dwa razy na dobę – Po alloplastyce stawu biodrowego

leczenie przez 32–38 dni – Po alloplastyce stawu kolanowego

leczenie przez 10–14 dni

Migotanie przedsionków p.o. 20 mg raz na dobę, podczas posiłku

p.o. 15 mg raz na dobę, podczas posiłku* p.o. 5 mg 2 razy na dobę, niezależnie od posiłku p.o. 2,5 mg 2 razy na dobę** – Leczenie kontynuować długoterminowo

Zatorowość płucna p.o. 15 mg 2 razy na dobę, podczas posiłku

– Leczenie kontynuować przez 3 tygodnie, następnie 20 mg raz na dobę – Leczenie kontynuować 3 miesiące

w przy-padku przemijających czynników ryzyka – Leczenie kontynuować 3–12 mies. w przypadku stałych czynników ryzyka

Ostry zespół wieńcowy (OZW) p.o. 2,5 mg 2 razy na dobę + ASA

(75 mg lub 100 mg) lub ASA (75 mg lub 100 mg) + klopidogrel 75 mg

– Czas leczenia > 12 miesięcy, należy ocenić indywidualnie

rycina 2. Leki wpływające na stężenie rywaroksabanu w osoczu oraz postępowanie przy łącznym stosowaniu (opracowano na

podstawie Heidbuchel i wsp. [8]).

kolor czerwony – łączne stosowanie z rywaroksabanem przeciwwskazane.

kolor różowy – należy rozważyć redukcję dawki przy jednoczesnym stosowaniu dwóch lub większej liczby leków z tej grupy.

kolor czarny – łączne stosowanie jest

możliwe. Leki wpływające na stężenie rywaroksabanu w osoczu Leki zmniejszające stężenie rywaroksabanu Leki zwiększające

stężenie rywaroksabanu Brak wpływu/brak danych

ryfampicyna karbamazepina fenytoina fenobarbital ziele dziurawca chinidyna ketokonazol itrakonazol worikonazol posakonazol flukonazol cyklosporyna takrolimus klarytromycyna erytromycyna inhibitory proteazy HIV

atorwastatyna digoksyna werapamil diltiazem amiodaron dronedaron, antagoniści rec. H₂ inhibitory pompy protonowej wodorotlenek magnezu i glinu

rycina 3. Leki wpływające na stężenie apiksabanu w osoczu oraz postępowanie przy łącznym stosowaniu (opracowano na

pod-stawie Heidbuchel i wsp. [8]).

kolor czerwony – łączne stosowanie z rywaroksabanem przeciwwskazane.

kolor różowy – należy rozważyć redukcję dawki przy jednoczesnym stosowaniu dwóch lub większej liczby leków z tej grupy.

kolor czarny – łączne stosowanie jest

możliwe. Leki wpływające na stężenie apiksabanu w osoczu Leki zmniejszające stężenie apiksabanu Leki zwiększające

stężenie apiksabanu Brak wpływu/brak danych

ryfampicyna karbamazepina fenytoina fenobarbital ziele dziurawca diltiazem ketokonazol itrakonazol worikonazol posakonazol inhibitory proteazy HIV

atorwastatyna digoksyna werapamil diltiazem amiodaron dronedaron antagoniści rec. H₂ inhibitory pompy protonowej wodorotlenek magnezu i glinu

wykonywany co najmniej dwa razy w tygodniu, a terapię pomostową należy przerwać po osiągnięciu wartości te-rapeutycznej INR [29].

W przypadku konieczności włączenia inhibitorów czyn-nika Xa u pacjentów przyjmujących leczenie przeciwkrze-pliwe lekami podawanymi drogą pozajelitową, np.  fon-daparinuksem, biwalirudyną, heparyną drobnocząstecz-kową (LMWH, low-molecular-weight heparin), lek ten należy podać w  zaplanowanym terminie zastosowania następnej dawki dotychczas przyjmowanego leku prze-ciwkrzepliwego lub do 2 h przed nim. W przypadku

do-żylnego stosowania heparyny niefrakcjonowanej NOAC należy podać bezpośrednio po przerwaniu jej podawania. Pierwsza dawka leku przeciwkrzepliwego podawane-go parenteralnie może zostać włączona w  czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka leku doustnego – w  przypadku rywaroksabanu 24 h po ostatniej daw-ce, natomiast w przypadku apiksabanu 12 h od podania ostatniej dawki.

W sytuacji zamiany dotychczasowego leczenia NOAC na inny lek z tej grupy pierwszą dawkę nowego leku należy

podać w czasie, kiedy wypadało podanie kolejnej dawki dotychczasowego leku (ryc. 4) [4, 8, 28, 29].

postępowanie w przypadku

wystąpienia powikłań krwotocznych

Podczas leczenia przeciwkrzepliwego NOAC krwawienia stanowią jedno z  poważniejszych powikłań. W  związ-ku z tym ważne jest zarówno zapobieganie im, jak i od-powiednie postępowanie w  przypadku ich wystąpienia. Obecnie nie są dostępne leki, które w sposób szybki i swo-isty pozwoliłyby na odwrócenie działania rywaroksabanu i apiksabanu. Prowadzi się badania kliniczne nad takimi substancjami jak adeksanet α i aripazyna [29, 30].

Dzięki znajomości właściwości farmakokinetycznych NOAC, a w szczególności ich okresu półtrwania, można oszacować ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych oraz stopień nasilenia krwawienia. Na podstawie wcze-śniej przeprowadzonych badań wydaje się, że bezpiecz-ne stężenie rywaroksabanu zostaje osiągnięte po upływie czterech okresów półtrwania (28–44 h) i wynosi 30 ng/ ml [10].

Prawdopodobnie najlepszym sposobem precyzyjnego monitorowania działania antykoagulacyjnego jest po-miar aktywności anty-Xa. Ze względu na ograniczoną dostępność specyficznych testów służących do pomiaru stężenia NOAC wykorzystywane są mniej precyzyjne, ale powszechnie dostępne badania, takie jak pomiar aPTT

(activated partial thromboplastin time) i PT

(prothrom-bin time). W przypadku wystąpienia krwawienia podczas

stosowania rywaroksabanu wydłużone PT i/lub aPTT mogą sugerować związek z przedawkowaniem leku [8]. Przy wystąpieniu powikłań krwotocznych postępowanie powinno być prowadzone indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia krwawienia i jego lokalizacji [11]. W przypadku krwawienia niezagrażającego życiu ważne jest zarówno ustalenie czasu od przyjęcia ostatniej daw-ki, jej wielkości, jak i odroczenie przyjęcia kolejnej dawki leku. Ze względu na krótki okres półtrwania wstrzyma-nie leczenia przeciwkrzepliwego powinno przywrócić prawidłową hemostazę po 12–24 h. W  zależności od stanu klinicznego pacjenta można rozważyć zastosowa-nie leczenia objawowego w  postaci kompresji mecha-nicznej miejsca krwawienia, chirurgicznego opracowa-nia miejsca krwawieopracowa-nia, wymiany/uzupełnieopracowa-nia płynów, wsparcia hemodynamicznego oraz podania preparatów krwiopochodnych. U pacjentów z trombopatią/koagulo-patią można rozważyć podanie desmopresyny [8]. U pacjentów z krwotokiem zagrażającym życiu postępo-wanie powinno obejmować działania podjęte w przypad-ku krwawienia niezagrażającego życiu, jak również w ta-kiej sytuacji należy rozważyć zastosowanie PCC

(pro-thrombine complex concentrate). Obecnie badania

wyka-zały, że podanie PCC umożliwiło odwrócenie aktywności antykoagulacyjnej rywaroksabanu u zdrowych wolonta-riuszy w ciągu 2 h [29, 31]. W zależności od stopnia na-silenia krwawienia proponuje się użycie takich samych dawek PCC jak zalecane w przypadku krwawienia wywo-łanego przez VKA, tj. 25–50 UI/kg m.c. W odwracaniu efektu przeciwkrzepliwego rywaroksabanu w warunkach doświadczalnych zostały sprawdzone aktywowane PCC (FEIBA, factor VIII inhibitor bypassing agent) i rekombi-nowany czynnik VIIa, jednak ich potencjał prozakrzepo-wy prozakrzepo-wydaje się prozakrzepo-wyższy niż w przypadku PCC. W związku z tym zaleca się, by postępowaniem z wyboru było poda-wanie PCC [8, 12].

Do najczęstszych powikłań krwotocznych należą krwa-wienia w  obrębie przewodu pokarmowego. Według do-stępnych danych klinicznych w populacji pacjentów z mi-gotaniem przedsionków (AF, atrial fibrillation) najmniej-sze ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego związa-ne jest ze stosowaniem apiksabanu, natomiast podawanie rywaroksabanu wiąże się ze wzrostem ryzyka krwawienia rycina 4. Zmiana terapii pomiędzy różnymi grupami

le-ków przeciwkrzepliwych (opracowano na podstawie Kovacs i wsp. [29]).

VKA, vitamin K antagonist – antagonista witaminy K.

LMWH, low-molecular-weight heparin – heparyna drobnocząsteczkowa. UFH, unfractionated heparin – heparyna niefrakcjonowana.

Vka rywaroksaban lMwh uFh rywaroksaban rywaroksaban rywaroksaban rywaroksaban Vka lMwh/uFh INR < 3 INR 2–3

Podać po zaprzestaniu wlewu 2 h przed kolejną dawką LWMH

Po 24 h VKA + LMWH po 24 h od ostatniej dawki rywaroksa-banu

z przewodu pokarmowego o 46% w stosunku do warfa-ryny [13, 29]. Zwiększone ryzyko poważnych krwawień z przewodu pokarmowego związane jest z jednoczesnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego (ASA,

acetyl-salicylic acid) lub niesteroidowych leków

przeciwzapal-nych (NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs), jednoczesnym stosowaniem antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej (PPIs, proton pump

inhi-bitors), wcześniejszym przyjmowaniem VKA, obniżonym

klirensem kreatyniny, bezdechem sennym, paleniem pa-pierosów, płcią męską, przebytym udarem niedokrwien-nym mózgu, przemijającym atakiem niedokrwienniedokrwien-nym w  obrębie ośrodkowego układu nerwowego (TIA,

tran-sient ischemic attack) lub zatorowością układową,

przewle-kłą obturacyjną chorobą płuc (COPD, chronic obstructive

pulmonary disease) i wcześniej przebytym krwawieniem

z  górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowe-go. Postępowanie zapobiegawcze obejmuje zdefiniowanie modyfikowalnych czynników ryzyka i wdrożenie leczenia przyczynowego. Do modyfikowalnych czynników ryzy-ka można zaklasyfikować zarówno zachowania pacjenta, współistniejące choroby, jak i  leki stosowane w  związku z  ich obecnością. W  przypadku wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego o nieznacznym nasileniu u pa-cjentów przyjmujących rywaroksaban lub dabigatran na-leży zastosować apiksaban [29]. Natomiast postępowanie w przypadku ostrego krwawienia z przewodu pokarmo-wego u pacjenta przyjmującego NOAC jest analogiczne do postępowania u pacjenta, u którego krwawienie nie było związane ze stosowaniem leków przeciwkrzepliwych, lub u pacjenta przyjmującego VKA [14].

zabiegi chirurgiczne ze wskazań planowych oraz nagłych

Kontynuowanie terapii NOAC związane jest ze zwiększo-nym ryzykiem krwawienia w okresie okołooperacyjzwiększo-nym, natomiast brak leczenia przeciwkrzepliwego po operacji powoduje wyraźny wzrost ryzyka wystąpienia incyden-tów zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza w  przypadku rozległych zabiegów. Wybór postępowania przeciwkrze-pliwego powinien opierać się na rozważeniu ryzyka wy-stąpienia zarówno incydentów krwawienia, jak i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, na co wpływ mają indywidual-ne cechy pacjenta oraz czynniki związaindywidual-ne z  samym za-biegiem chirurgicznym [15, 29]. Rutynowe stosowanie NOAC może w znacznym stopniu ułatwić prowadzenie terapii przeciwkrzepliwej w okresie okołooperacyjnym, co

wynika z przewidywalnych właściwości farmakokinetycz-nych tej grupy [16].

W trakcie podejmowania decyzji dotyczącej przerwania leczenia przeciwkrzepliwego istotne znaczenie ma rów-nież klasyfikacja ryzyka krwawienia wynikająca z rodzaju procedury chirurgicznej. Do zabiegów chirurgicznych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia należą roz-ległe zabiegi endowaskularne, wewnątrzczaszkowe, we-wnątrzrdzeniowe, ortopedyczne, w obrębie głowy i szyi z zakresu onkologii, urologiczne oraz zabiegi i operacje trwające powyżej 45 min. Natomiast procedury niewiel-kiego ryzyka to zabiegi trwające poniżej 45 min, zabiegi z zakresu chirurgii ogólnej, zabiegi skórne oraz histerek-tomia (ryc. 5) [17, 18, 29].

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia u pacjen-tów przyjmujących rywaroksaban i apiksaban (niezależ-nie od stosowanej dawki) wymagane jest tymczasowe przerwanie terapii przeciwkrzepliwej w okresie okołoza-biegowym. Czas przyjęcia ostatniej dawki przed plano-wanym zabiegiem operacyjnym zależy od funkcji nerek. Jeśli jest ona prawidłowa, zaleca się przyjęcie ostatniej dawki minimum 24 h przed interwencją, natomiast przy klirensie kreatyniny (CrCl, creatinine clearance) wyno-szącym 15–30 ml/min zaleca się wcześniejsze odstawie-nie leku; dotyczy to interwencji zarówno o  niskim, jak i o wysokim ryzyku krwawienia, a czas ten powinien wy-nosić odpowiednio ≥ 36 h w przypadku interwencji o ni-skim ryzyku oraz ≥ 48 h w przypadku interwencji o wy-sokim ryzyku [8]. Po zabiegu chirurgicznym podawanie rywaroksabanu lub apiksabanu w  dawce odpowiedniej dla wskazania powinno zostać wznowione możliwie naj-szybciej, w zależności od stanu klinicznego pacjenta [19]. W  przypadku wielu operacji wznowienie pełnej dawki leku przeciwkrzepliwego w  ciągu pierwszych 24–48 h po zabiegu może powodować wzrost ryzyka krwawienia, które może przewyższać ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. W  przypadku procedur zwią-zanych z unieruchomieniem zalecane jest zmniejszenie profilaktyki przeciwkrzepliwej lub zastosowanie pośred-nich dawek LMWH 6–8 h po operacji (jeżeli hemostaza została osiągnięta), natomiast wznowienie terapii prze-ciwkrzepliwej NOAC powinno zostać odroczone o  48 –72 h od zakończenia zabiegu [8].

Takie procedury jak: znieczulenie podpajęczynówkowe, znieczulenie zewnątrzoponowe oraz punkcja

lędźwio-wa, wymagają odstawienia leku przeciwkrzepliwego, podobnie jak przy planowych zabiegach o wysokim ry-zyku krwawienia, natomiast ponowne włączenie tera-pii NOAC może zostać zainicjowane od 6 h do 8 h po znieczuleniu. W przypadku punkcji lędźwiowej nakłucie musi być niepowikłane krwawieniem, a  w  przypadku urazowego nakłucia podanie rywaroksabanu lub apiksa-banu należy opóźnić o 24 h [8].

W  sytuacji, gdy interwencje chirurgiczne nie są zwią-zane z  istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia i/lub gdy miejscowa hemostaza jest zachowana, procedury te mogą być wykonywane przy minimalnym stężeniu

terapeutycznym NOAC w osoczu, tj. 12 h lub 24 h po ostatnim przyjęciu leku, w  zależności od tego, czy jest on stosowany raz czy dwa razy na dobę [8]. Nie powinny one zaś być przeprowadzane przy najwyższym stężeniu NOAC w osoczu [19].

W  przypadku nagłych operacji należy zestawić pilność interwencji z ryzykiem powikłań krwotocznych. Podjęta w takiej sytuacji decyzja powinna się opierać na ocenie indywidualnej sytuacji klinicznej. Jeżeli stan pacjenta na to pozwala, operację lub zabieg należy odroczyć o co naj-mniej 12 h, a najlepiej 24 h od przyjęcia ostatniej dawki leku przeciwkrzepliwego [8].

Strategia postępowania przeciwkrzepliwego w  okresie okołooperacyjnym u pacjentów przyjmujących przewle-kle NOAC w większości przypadków nie wymaga wdro-żenia terapii pomostowej. Wyjątek stanowią sytuacje, w  których pacjenci nie są w  stanie przyjąć doustnego leku przeciwkrzepliwego. Stosuje się wówczas LMWH w niskich dawkach, np. enoksaparynę 40 mg raz na dobę. Ponadto dłuższy czas leczenia pomostowego przy uży-ciu dawek terapeutycznych LMWH (np. enoksaparyny, 1 mg/kg m.c. dwa razy dziennie) jest uzasadniony u pa-cjentów po resekcji żołądka lub z pooperacyjną niedroż-nością jelit, u  których biodostępność NOAC może być ograniczona w dłuższym okresie (ryc. 6) [15].

pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

Przewlekła choroba nerek jest jednym z  czynników ry-zyka występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych i powikłań krwotocznych [20]. Decydując się na rozpo-częcie leczenia przeciwkrzepliwego z wykorzystaniem in-hibitorów czynnika Xa, należy pamiętać, że są one w zna-czącym stopniu eliminowane przez nerki (rywaroksaban w 35%, apiksaban w 27%). W badaniach klinicznych prze-prowadzonych u pacjentów z wczesną lub umiarkowaną niewydolnością nerek wykazano, że po redukcji dawki NOAC stężenia leku w osoczu są podobne jak u pacjen-tów z prawidłową czynnością nerek leczonych standardo-wymi dawkami (tab. 1, 2). Przy CrCl 15–30 ml/min rywa-roksaban może być stosowany w zmniejszonych dawkach przy zachowaniu ostrożności. Obecnie nie ma jednak przekonujących danych klinicznych dotyczących zasto-sowania tych leków u pacjentów dializowanych ze schył-kową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Wydaje się zatem, że w tej grupie chorych bezpieczniejsza jest te-rycina 5. Okołozabiegowe ryzyko krwawień (opracowano na

podstawie Spyropoulos i wsp. [15]).

wysokie ryzyko Obustronna wymiana stawu kolanowego Ekstrakcja wielu zębów Wymiana aparatu

zastaw-kowego, CABG Biopsja nerki

Każda opera-cja trwająca 45 min Leczenie ży-laków przełyku, polipektomia niskie ryzyko Histerektomia Prosta eks-trakcja stomato-logiczna Implan-tacja stymu-latora, badanie elektrokardio-graficzne Operacje okulistyczne Wymia-na stawu kolanowego lub biodrowego, artroskopia Zabieg endoskopowy +/- biopsja

rapia przeciwkrzepliwa z wykorzystaniem VKA [21, 29]. Ponadto u pacjentów leczonych rywaroksabanem funkcję nerek należy monitorować w  celu wykrycia ewentual-nych zmian w ich wydolności i modyfikacji dawkowania stosownie do zaobserwowanych wyników. Oznaczenie klirensu kreatyniny powinno się wykonywać za pomocą wzoru Cockrafta–Gaulta [29]:

[(140 – wiek) × waga (w kg) × 0,85 dla kobiet]/[72 × kre-atynina (w mg/dl)].

Wszelkie nagłe stany (ciężkie infekcje, zawał serca) mogą wpłynąć na wydolność nerek i z tego powodu w razie ich wystąpienia należy ponownie wykonać oznaczenia, w tym CrCl i  szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated Glomerular Filtration Rate) (ryc. 7) [8].

w pewnym stopniu metabolizowane przez wątrobę i eli-minowane wraz z żółcią, a po drugie, upośledzenie funk-cji wątroby skutkuje zaburzeniami wytwarzania czynni-ków krzepnięcia i samo w sobie może stać się przyczyną koagulopatii.

Do oceny niewydolności wątroby służy skala Childa–Pu-gha, która łączy objawy kliniczne (encefalopatię i kwasicę) z parametrami laboratoryjnymi, w tym ze stężeniem al-buminy, bilirubiny i z czasem protrombinowym. Niewy-dolność wątroby jest podzielona na trzy grupy: A, B i C (bądź na lekką, umiarkowaną i ciężką). Kategoria C (cięż-ka) jest wskazaniem do przeszczepienia wątroby [22]. Przed rozpoczęciem terapii przeciwkrzepliwej z  wyko-rzystaniem inhibitorów czynnika Xa należy dokonać la-boratoryjnej kontroli aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Zaleca się, by funkcję wątroby u pacjentów le-czonych tymi lekami monitorować raz w roku [4]. W ba-daniach klinicznych wykazano, że u chorych z umiarko-wanym uszkodzeniem wątroby (Childa–Pugha B) klirens rywaroksabanu jest zmniejszony (2,27-krotne zwiększe-nie całkowitej ilości wchłoniętego leku), czas do osiągnię-cia C_max (stężenia maksymalnego) – wydłużony, a także wydłuża się PT (w stosunku do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby) [23]. W przypadku apiksabanu zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z umiarkowanym uszko-dzeniem wątroby nie są tak wyraźnie zaznaczone. Z tego powodu rywaroksaban jest przeciwwskazany u  pacjen-tów z uszkodzeniem wątroby skutkującym koagulopatią i zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby (Childa–Pugha B i C). Apiksaban może być używany z zachowaniem ostrożności u pacjen-tów z  uszkodzeniem wątroby (Childa–Pugha A, B) lub aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT, ala-rycina 6. Postępowanie u chorych przyjmujących nowe doustne leki przeciwkrzepliwe poddawanych zabiegowi operacyjnemu

(opracowano na podstawie Douketis i wsp. [12, 16]).

eGFR (ml/mln/1,73 m2₎ 30–50 > 50 Wysokie ryzyko krwawienia Niskie ryzyko krwawienia Wysokie ryzyko krwawienia Niskie ryzyko krwawienia Ostatnia dawka: 4 dni

przed zabiegiem

Ostatnia dawka: 2 dni przed zabiegiem

Ostatnia dawka: 3 dni przed zabiegiem

Ostatnia dawka: 3 dni przed zabiegiem

rycina 7. Ocena wydolności nerek u pacjentów z przewlekłą

niewydolnością nerek (opracowano na podstawie Heidbuchel i wsp. [8]). Monitorowanie co 6 miesięcy Monitorowanie co 3 miesiące Monitorowanie co miesiąc CrCl = 30–60 ml/min CrCl ≤ 30 ml/min CrCl > 60 ml/min

pacjenci z uszkodzenieM wątroby

Uszkodzenie wątroby może mieć złożony wpływ na kli-niczny efekt związany ze stosowaniem inhibitorów czyn-nika Xa. Po pierwsze, rywaroksaban oraz apiksaban są

nine aminotransferase) albo aminotransferazy

asparagi-nianowej (ASPAT, aspartate aminotransferase) 2-krotnie powyżej normy lub bilirubiną 1,5-krotnie powyżej nor-my. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u  pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, natomiast jest on ciwwskazany u pacjentów z uszkodzeniem wątroby prze-biegającym z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia [24].

podsuMowanie

Skuteczność i  bezpieczeństwo stanowią kluczowe ele-menty każdej terapii, w tym także leczenia przeciwkrze-pliwego. Przeprowadzone do tej pory badania kliniczne oraz opublikowane wyniki metaanaliz wykazały skutecz-ność terapii rywaroksabanem oraz apiksabanem w zapo-bieganiu incydentom zakrzepowo-zatorowym w stosun-ku do warfaryny. Ich stosowanie w codziennej praktyce klinicznej staje się coraz powszechniejsze i z tego wzglę-du należy pamiętać o potencjalnych zagrożeniach wyni-kających z  właściwości farmakologicznych tych leków oraz zasadach postępowania przy wystąpieniu powikłań lub działań niepożądanych. Dotyczy to również odpo-wiedniej edukacji pacjentów w  zakresie sposobu przyj-mowania leku oraz postępowania w  razie pominięcia

dawki lub przedawkowania leku. Należy zwrócić uwagę na potrzebę ograniczenia lub zaprzestania spożywania alkoholu i przyjmowania preparatów zawierających kwas acetylosalicylowy oraz niesteroidowych leków przeciw- zapalnych.

Wkład autorów/Authors’ contributions: Marta Solarska: 35%, Paweł Wyleżoł: 35%, Natalia Jakacka: 10%,

Marek Postuła: 15%, Dariusz A. Kosior: 5%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

adres do korespondencji

dr hab. n. med. Marek postuła

Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137 tel. (22) 508 16 70, faks: (22) 508 16 80 Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii (CePT), Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-091 Warszawa, ul. Żwirki i Wigury 81

streszczenie

Przewlekła profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej i  terapia doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi to jedna z najbardziej powszechnych sytuacji klinicznych, z jaką obecnie spotykają się lekarze różnych specjalności. Dotych-czas lekami przeciwkrzepliwymi pierwszego wyboru w  wielu wskazaniach byli antagoniści witaminy K, których skuteczność jest ograniczona ze względu na liczne interakcje z innymi lekami, trudno przewidywalny efekt anty-koagulacyjny oraz wąskie okno terapeutyczne, co się wiąże z istotnym ryzykiem powikłań krwotocznych lub zato-rowych. W ostatnim czasie wprowadzono na rynek leki z grupy nowych doustnych antykoagulantów (NOAC, novel

oral anticoagulants), które bezpośrednio hamują czynniki kaskady krzepnięcia, przez co skutecznie zmniejszają

ryzy-ko powikłań zakrzepowo-zatorowych i jednocześnie są pozbawione wielu działań niepożądanych typowych dla in-nych leków przeciwkrzepliwych. Ponadto ich stosowanie nie wymaga laboratoryjnego monitorowania parametrów krzepnięcia ani dostosowania dawki do masy ciała, a także cechuje je wysoka biodostępność po podaniu doustnym. Do tej grupy leków należy rywaroksaban – wysoce selektywny inhibitor czynnika Xa, skuteczny w zapobieganiu przypadkom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wielu sytuacjach klinicznych. Pojawienie się leków z grupy NOAC zrewolucjonizowało codzienną praktykę kliniczną, ale stosując je, należy pamiętać o regułach właściwego prowadzenia terapii, które są inne niż w przypadku antagonistów witaminy K. Artykuł ma na celu omówienie zasad leczenia tymi lekami w najbardziej prawdopodobnych sytuacjach, z jakimi może się zetknąć lekarz praktyk. słowa kluczowe: NOAC, rywaroksaban, apiksaban, choroba zakrzepowo-zatorowa, terapia przeciwkrzepliwa

abstract

Prevention and management of thromboembolic disease with oral anticoagulants is one of the most common cli- nical situations encountered in patient care. Until now, agents acting as vitamin K antagonists were among the most frequently chosen options for anticoagulation. However, their efficacy and safety of use is hindered by their narrow therapeutic range, multiple drug interactions, inter-individual variability in drug metabolism and diet. The variety of anticoagulation options has been steadily expanding over the past few decades, including the development of novel oral anticoagulants, which their exert action by direct inhibition of thrombin and factor Xa’s block major procoagulant activities and significantly reduce the risk of venous thromboembolic disease, while they cause minimal side effects when compared to vitamin K antagonists. Moreover, they are generally given at a fixed dose, do not require routine monitoring of coagulation and are bioavailable upon oral administration. Several oral agents are available, including rivaroxaban – a direct factor Xa inhibitor, effective in prophylaxis of venous thrombosis in various clinical settings. The development of novel oral anticoagulants has significantly altered clinical practice, and their appropriate use requires knowledge of their individual characteristics, which are different when compared to vitamin K antagonists. This arti-cle discusses current knowledge and guidelines of clinical use of novel oral anticoagulants in most common clinical settings.

key words: NOAC, riwaroxaban, apixaban, thromboembolism, anticoagulation therapy

piśmiennictwo:

1. Wann L.S., Curtis A.B., January C.T. et al.: 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57: 223-242.

2. You J.J., Singer D.E., Howard P.A. et al.: Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(supl. 2): e531S-e575S.

3. Yeh C.H., Fredenburgh J.C., Weitz J.I.: Oral Direct Factor Xa Inhibitors. Circulation Research 2012; 111: 1069-1078.

4. Pruszczyk P., Stępińska J., Banasiak W. et al.: Zastosowanie nowych doustnych antykoagulantów przeciwkrzepliwych w prewencji powikłań zatoro-wych u chorych z migotaniem przedsionków. Kardiologia Polska 2012; 70(9): 979-988.

5. Mann K.G., Butenas S., Brummel K.: The dynamics of thrombin forma tion. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 17-25.

6. Mann K.G., Nesheim M.E., Hibbard L.S. et al.: The role of factor V in the assembly of the prothrombinase complex. Ann. NY Acad. Sci. 1981; 370: 378- -388.

7. Guengerich F.P.: Cytochrome P450 and Chemical Toxicology. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21(1): 70-83.

8. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al.: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625-651.

9. Wessler J.D., Grip L.T., Mendell J. et al.: The P-Glycoprotein Transport System and Cardiovascular Drugs. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: 2495-2502. 10. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 883-891.

11. Pernod G., Albaladejo P., Godier A. et al.: Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa inhibitors: Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP) – March 2013. Archives of Cardiovascular Disease 2013; 106: 382-393.

12. van Ryn J., Ruehl D., Priepke H. et al.: Reversibility of the anticoagulant effect of high doses of the direct thrombin inhibitor dabigatran, by recombi-nant factor VIIa or activated prothrombin complex concentrate. Haematologica 2008; 93(supl. 1): 148.

13. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al.; and the ROCKET AF Steering Committee for the ROCKET AF Investigators: Rivaroxaban versus warfarin in non- -valvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 883-891.

14. Desai J., Kolb J., Weitz J. et al.: Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management strategies. Thromb. Haemost. 2013; 110: 205-212.

15. Spyropoulos A., Douketis J.: How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012; 120: 2954-2962.

16. Douketis J.: Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr. Pharm. Des. 2010; 16(31): 3436-3441.

17. Douketis J., Johnson J., Turpie A.: Low molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a stan-dardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch. Intern. Med. 2004; 164(12): 1319-1326.

18. Weibert R.: Oral anticoagulant therapy in patients undergoing dental surgery. Clin. Pharm. 1992; 11(10): 857-864.

19. Turpie A., Kreutz R., Llau J. et al.: Management consensus guidance for the use of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb. Haemost. 2012; 108(5): 876-86.

20. Camm A., Savelieva I.: ‘R’ for ‘renal’ and for ‘risk’: refining risk stratification forstroke in atrial fibrillation. Circulation 2013; 127: 169-1771. 21. Olesen J., Lip G., Kamper A. et al.: Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 625-635.

22. Caldwell S., Hoffman M., Lisman T. et al.: Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. Hepatology 2006; 44(4): 1039-1046.

23. Graff J., Harder S.: Anticoagulant Therapy with the Oral Direct Factor Xa Inhibitors Rivaroxaban, Apixaban and Edoxaban and the Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Patients with Hepatic Impairment. Clin. Pharmacokinet. 2013; 52: 243-254.

24. Graff J., Harder S.: Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment. Clin. Pharmacokinet. 2013; 52(4): 243-254.

25. Greer I., Nelson-Piercy C.: Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a syste-matic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106: 401-407.

26. Sumary of product characteristics Eliquis. [online: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Product_Information/hu-man/002148/WC500107728.pdf].

27. Douketis J.D., Spyropoulos A.C., Spencer F.A. et al.: Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(supl. 2): e326Se350S. 28. Fawole A., Daw H., Crowther M.: Practical management of bleeding due to the anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban. Cleve. Clin.

J. Med. 2013; 80(7): 443-451.

29. Kovacs R.J., Flaker G.C., Saxonhouse S.J. et al.: Practical Management of Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 65(13): 1340-1360.

30. Ansell J.E., Bakhru S.H., Laulicht B.E. et al.: Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 2141-2142. 31. Marlu R., Hodaj E., Paris A. et al.: Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised cross-