Diagnostyka genetyczna zespołu Marfana
Genetic testing in Marfan syndrome
mgr Ewelina Zakościelna, dr n. med. Ewa Pędzich-Placha,
dr n. med. Jarosław Góra, dr n. med. Grzegorz Placha
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew GaciongWstęp
Zespół Marfana (MFS, Marfan syndrome) to dziedzi-czona autosomalnie dominująco choroba tkanki łącz-nej. Częstość jego występowania to szacunkowo 2–3 przypadki na 10 000 urodzeń. W przebiegu MFS mogą się pojawiać nieprawidłowości o różnym stopniu nasi-lenia w obrębie: układów sercowo-naczyniowego, szkie-letowego i oddechowego, skóry, narządu wzroku oraz opony twardej. Wiele objawów klinicznych, które wy-stępują w przebiegu MFS, nie jest charakterystycznych wyłącznie dla tego zespołu, co sprawia, że schorzenie to pozostaje wciąż istotnym problemem diagnostycz-nym [1].
W ok. 90% przypadków za występowanie MFS odpo-wiedzialne są mutacje w genie FBN1, zlokalizowanym na chromosomie 15q21.1, kodującym białko fibrylinę-1 – glikoproteinę mikrofibryli macierzy zewnątrzkomórko-wej [2]. W większości przypadków choroba jest dziedzi-czona po rodzicach, ale u ok. 25–30% chorych mutacje powstają de novo.
Etiologia
Gen FBN1 obejmuje w genomie ponad 200 000 par za-sad, składa się z 65 eksonów i koduje fibrylinę-1, gliko-proteinę o wielkości 350 kDa, będącą elementem macie-rzy zewnątrzkomórkowej [3]. Białko to jest elementem strukturalnym mikrofibryli związanych z włóknami
ela-stynowymi, które stanowią rusztowanie dla tkanki łącz-nej. Występowanie mutacji w genie FBN1 może powo-dować zaburzenia wytwarzania firbyliny-1, której nie-dobór lub nieprawidłowa budowa skutkuje osłabieniem tkanek podporowych.
W warunkach fizjologicznych transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) wiązany jest przez fibrylinę, ale w ze-spole Marfana proces ten jest upośledzony i wzrasta stę-żenie TGF-β we krwi, co prowadzi do nieprawidłowości budowy tkanki łącznej.
obraz kliniczny
Do podstawowych objawów ze strony układu kostno -stawowego w zespole Marfana należą: dolichosteno-melia (wydłużenie kończyn górnych i dolnych), doli-chocefalia (wydłużenie czaszki), zniekształcenie klatki piersiowej (klatka piersiowa szewska lub kurza), boczne skrzywienie kręgosłupa, arachnodaktylia (pająkowatość palców) oraz wiotkość stawów. Klasycznymi cechami arachnodaktylii są objaw nadgarstkowy („małpiej ręki”) – możliwość dotknięcia czubkami palców do bruzdy nadgarstkowej, oraz objaw kciuka – w zamkniętej dłoni kciuk wystaje na zewnątrz.
Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego u pa-cjentów z MFS związane są z zaburzeniami budo-wy oraz funkcji naczyń krwionośnych i serca, takimi
jak: tętniaki i rozwarstwienie aorty, niedomykalność zastawki aortalnej oraz zaburzenia rytmu serca. W przy-padkach występowania tętniaków aorty piersiowej ob-raz kliniczny jest często przez długi czas bezobjawowy, a pierwszym symptomem choroby może być ostre roz-warstwienie aorty, które stanowi jedną z głównych przy-czyn zgonów chorych z MFS. Obserwuje się również wysoki odsetek pacjentów z wypadaniem płatka zastaw-ki mitralnej i jej niedomykalnością [4]. Wśród pacjentów z MFS opisano również nieliczne przypadki występowa-nia rozstrzeni lewej komory serca, związanych głównie z obecnością mutacji niezmieniających sensu lub bra-kiem mutacji w genie FBN1 [5].
Ze strony narządu wzroku stwierdza się m.in.: krót-kowzroczność, zwichnięcie soczewki (rozpoznawane w lampie szczelinowej) i odwarstwienie siatkówki. Rozwój umysłowy pacjentów z MFS jest prawidłowy; stanowi to jedną z cech różnicujących ten zespół m.in. z homocystynurią.
Objawy kliniczne mogą mieć różną ekspresję i wydaje się, że niektóre cechy, takie jak nadmierna ruchomość stawów, wykrywa się częściej u osób bez MFS.
rozpoznaniE
Wieloukładowy charakter choroby powoduje, że roz-poznanie MFS stanowi duży problem diagnostyczny. W ostatnich latach zaproponowano trzy klasyfikacje dia-gnostyczne: kryteria berlińskie (1988), kryteria z Gan-dawy (1996; nazywane również kryteriami Ghent-1) oraz zaktualizowane kryteria z Gandawy (2010; zwane Ghent-2). Te ostatnie zawarte są również w wytycznych dotyczących wad wrodzonych serca Europejskiego To-warzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) z 2010 r.
W kryteriach Ghent-2 w porównaniu z Ghent-1 położo-no nacisk na diagpołożo-nostykę pacjentów z grupy ryzyka po-wstania tętniaka lub rozwarstwienia aorty i podkreślono znaczenie badań genetycznych. W przypadku negatyw-nego wywiadu rodzinnegatyw-nego w kierunku MFS podstawo-wym kryterium jest szerokość opuszki aorty, której oce-na opiera się oce-na wskaźniku Z (odpowiadającemu odchy-leniu standardowemu różnicy pomiędzy aktualną śred-nicą opuszki aorty pacjenta a wartością średnią w grupie
osób zdrowych powyżej 20. r.ż.). W tym przypadku do postawienia rozpoznania oprócz poszerzenia opuszki aorty konieczne jest występowanie jednego z następują-cych warunków: patologicznej mutacji w obrębie genu FBN1 lub zwichnięcia soczewki bądź dodatniego wskaź-nika ogólnego, szczegółowo opisanego w kryteriach. Rozpoznanie jest też możliwe, gdy u chorego stwierdza się zwichnięcie soczewki oraz mutację w genie FBN1 o ustalonym związku z poszerzeniem aorty. Jeśli wywiad rodzinny jest pozytywny, to do rozpoznania wystarcza dodatkowo występowanie jednego z następujących ob-jawów: zwichnięcia soczewki lub dodatniego wskaźnika ogólnego bądź poszerzenia opuszki aorty.
tabela 1. Kryteria rozpoznania MFS według Ghent-2.
Bez MFS w wywiadzie rodzinnym:
1. Poszerzenie opuszki aorty (wskaźnik Z ≥ 2) lub rozwarstwienie aorty i zwichnięcie soczewki.
2. Poszerzenie opuszki aorty (wskaźnik Z ≥ 2) lub rozwarstwienie aorty i mutacja genu FBN1.
3. Poszerzenie opuszki aorty (wskaźnik Z ≥ 2) lub rozwarstwienie aorty i ≥ 7 punktów uzyskanych we wskaźniku ogólnym. 4. Zwichnięcie soczewki i mutacja genu FBN1 o wykazanym
związ-ku z poszerzeniem aorty.
W przypadkach 1 i 3 rozpoznanie MFS jest możliwe, gdy nie wystę-pują cechy różnicujące zespołu Shprintzena–Goldberga lub zespołu Loeysa–Dietza bądź zespołu Ehlersa–Danlosa (przedstawione w ta-beli 2) oraz po wykonaniu badań genów TGFBR1/2, COL3A1, badań biochemicznych kolagenu, zgodnie ze wskazaniami.
Obecny MFS w wywiadzie rodzinnym, rozpoznany na podstawie kryteriów zamieszczonych powyżej:
1. Poszerzenie opuszki aorty (wskaźnik Z ≥ 2 po 20. r.ż., ≥ 3 do 20. r.ż.) lub rozwarstwienie aorty.
2. Zwichnięcie soczewki.
3. Obecność ≥ 7 pkt we wskaźniku ogólnym.
Wskaźnik ogólny (ocena ogólnoustrojowa/punktacja układowa,
sys-temic score):
1. Objaw kciuka i nadgarstkowy – 3 pkt (1 pkt, gdy obecny jest tyl-ko 1 z objawów).
2. Klatka piersiowa kurza – 2 pkt (klatka piersiowa szewska lub asy-metria klatki piersiowej – 1 pkt).
3. Deformacja tyłostopia – 2 pkt, płaskostopie – 1 pkt. 4. Odma opłucnowa – 2 pkt.
5. Ektazja opony twardej – 2 pkt.
6. Protruzja panewki stawu biodrowego – 2 pkt.
7. Zmniejszony stosunek długości górnej połowy ciała do dolnej połowy ciała z towarzyszącym zwiększonym stosunkiem zasięgu ramion do wzrostu, przy nieobecności znacznej skoliozy – 1 pkt. 8. Skolioza lub kifoza odcinka piersiowo-lędźwiowego kręgosłupa
– 1 pkt.
9. Zmniejszenie wyprostu w stawie łokciowym – 1 pkt.
10. Dysmorfia twarzoczaszki (≥ 3 z 5: dolichocefalia, enoftalmia, an-tymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, niedorozwój ko-ści jarzmowej, retrognatia) – 1 pkt.
11. Rozstępy skórne – 1 pkt. 12. Krótkowzroczność > 3 D – 1 pkt.
Ostatnio, po wnikliwej analizie możliwych scenariuszy klinicznych, zwrócono uwagę na fakt, że rozpoznanie zespołu Marfana w przypadku negatywnego wywiadu rodzinnego można postawić po wykryciu patologicznej mutacji w obrębie genu FBN1 lub w innych przypadkach po wykluczeniu chorób, które charakteryzują się wystę-powaniem części objawów takich jak w zespole Marfa-na, tj. zespołu Shprintzena–Goldberga, zespołu Loey-sa–Dietza oraz zespołu Ehlersa–Danlosa [6]. Co warto podkreślić, rozpoznanie wymienionych zespołów odby-wa się również za pomocą badań genetycznych. Ponadto spełnienie warunku pozytywnego wywiadu rodzinnego wymaga postawienia rozpoznania przynajmniej u jed-nego członka rodziny zgodnie z kryteriami takimi jak dla chorego z negatywnym wywiadem, czyli najczęściej w oparciu o badania genetyczne. Mimo że najczęściej rozpoznanie zespołu Marfana odbywa się na podsta-wie objawów klinicznych, to według kryteriów Ghent-2 pewne rozpoznanie powinno się opierać w większości przypadków na badaniu genetycznym.
Rozpoznanie zespołu Marfana u osób poniżej 20. r.ż. przysparza najwięcej trudności, ponieważ wiele waż-nych diagnostycznie objawów może jeszcze nie wystę-pować w tak młodym wieku. Diagnostyka genetycz-na w takich przypadkach może mieć duże zgenetycz-naczenie. Wczesne rozpoznanie lub jego uchylenie stanowi
istot-ną informację dla chorego, który w tym wieku decydu-je o wyborze pracy i dalszej karierze, także sportowej. Osoby o fenotypie marfanoidalnym są wysokie, o bardzo dużym zasięgu rąk, co czyni je dobrymi kandydatami na zawodników koszykówki. Niestety mimo początkowych sukcesów w miarę postępu choroby osoby te muszą re-zygnować z zawodowego uprawiania sportu, czego przy-kładem jest Isaiah Austin, koszykarz z Baylor Universi-ty, u którego zdiagnozowano zespół Marfana tuż przed kwalifikacjami do ligi zawodowej (NBA).
Według zaleceń towarzystw amerykańskich (American College of Cardiology/American Heart Association/ American Association for Thoracic Surgery) z 2010 r. [7] krewni pierwszego stopnia chorego, u którego stwier-dzono patologiczną mutację związaną z tętniakami aor-ty lub z rozwarstwieniem aoraor-ty w obrębie genów FBN1, TGFBR1, TGFBR2, COL3A1, ACTA2, MYH11, powinni zostać poddani diagnostyce genetycznej, a nosiciele pa-tologicznej mutacji – podlegać badaniom obrazowym aorty. Jeżeli u chorego z tętniakiem lub rozwarstwieniem aorty mutacja nie została wykryta, to badania obrazowe zaleca się u wszystkich krewnych pierwszego stopnia, a w przypadku wykrycia u nich poszerzenia, tętniaka lub rozwarstwienia aorty – również u krewnych drugiego stopnia.
tabela 2. Diagnostyka różnicowa w zespole Marfana [na podst. 8].
Diagnostyka różnicowa gen cechy różnicujące
Zespół Loeysa–Dietza TGFBR1/2 dwudzielny języczek podniebienia/rozszczep podniebienia, zespół krętości tętnic, hiper- teloryzm (nadmierna odległość między gałkami ocznymi), kraniosynostoza (przedwczesne zrośnięcie szwów czaszki), stopa końsko-szpotawa, cienka i aksamitna skóra, skłonność do pojawiania się siniaków, niestabilność odcinka szyjnego kręgosłupa
Zespół Shprintzena–Goldberga FBN1 i inne kraniosynostoza, opóźnienie umysłowe Wrodzona arachnodaktylia FBN2 przykurcze
Zespół Weilla–Marchesaniego FBN1, ADAMTS10
brachydaktylia (krótkopalczastość), sztywność stawów Zwichnięcie soczewki FBN1,
LTBP2, ADAMTSL4
brak rozwarstwienia aorty
Homocysturia CBS zakrzepica, opóźnienie umysłowe Rodzinne tętniaki aorty
piersio-wej (FTAAD)
TGFBR1/2, ACTA2
brak marfanoidalnych objawów szkieletowych, siność siatkowata Zespół Ehlersa–Danlosa COL3A1,
COL1A2, PLOD1
Diagnostyka różnicoWa
Diagnostyka różnicowa MFS obejmuje szereg chorób, których obraz kliniczny częściowo może się pokrywać z fenotypem zespołu Marfana. Choroby te wraz z cecha-mi różnicującyz cecha-mi przedstawiono w tabeli 2.
Diagnostyka gEnEtyczna
Dotychczas opisano 1376 mutacji genu FBN1 zwią-zanych z występowaniem MFS (według Human Gene Mutation Database), nie stwierdzono jednak bezpo-średniego związku między rodzajem mutacji a wystę-pującymi objawami. MFS dziedziczony jest niemal wy-łącznie w sposób autosomalnie dominujący, znane są jednak przypadki mutacji recesywnych genu FBN1 [9]. W niespełna 10% przypadków pacjentów wykazujących typowy fenotyp MFS nie potwierdzono mutacji w ge-nie FBN1, co może mieć związek z bardziej złożonymi mutacjami genu, dużymi delecjami obejmującymi gen, zmianami w sekwencjach regulatorowych lub mutacja-mi w intronach genu [10].
W 1994 r. wykryto nowy obszar genomu wykazujący związek z MFS [11]. Obszar ten zawiera gen TGFBR2, który koduje receptor dla TGF-β [12]. Fakt ten pod- kreśla znaczenie ścieżki sygnałowej TGF-β w pato- genezie MFS [13], co potwierdzają również badania z wykorzystaniem mysiego modelu MFS z delecją ge- nu FBN1 [14].
U niektórych chorych z rozpoznanym MFS opisano mutacje w innych genach, takich jak: COL1A2, LTBP2, TGFBR1 czy TGFBR2 [12]. Występowanie mutacji w genach TGFBR1 czy TGFBR2 jest typowe dla zespo-łu Loeysa–Dietza (LDS) oraz rodzinnych tętniaków i rozwarstwień aorty piersiowej (FTAAD). Ze względu na gorsze rokowanie i potencjalnie szybszą progresję zmian w obrębie układu naczyniowego zaproponowa-no, aby pacjentów wykazujących typowy fenotyp zes- połu Marfana oraz u których występują mutacje w ge- nie TGFBR1 lub TGFBR2 klasyfikować do zespołu Loeysa–Dietza [15]. U części chorych ze zidentyfiko-wanymi mutacjami genu FBN1, przy braku typowych objawów MFS, rozpoznawano takie schorzenia, jak: izolowane zwichnięcie soczewki, zespół Shprintzena– Goldberga, zespół Weilla–Marchesaniego czy zespół sztywnej skóry.
Obecnie obowiązujące kryteria klasyfikujące muta-cje występujące w genie FBN1, mogące się przyczyniać do wystąpienia MFS, zawarte są w kryteriach Ghent-2 z 2010 r. Należą do nich:
1. Segregacja mutacji wraz z objawami chorobowymi w rodzinie.
2. Mutacja powstała de novo należy do jednej z poniż-szych kategorii:
• mutacja typu nonsens
• delecja/insercja zmieniająca lub niezmieniająca ramkę odczytu
• mutacja występująca w miejscach splicingowych zmieniająca sekwencje kanoniczne lub mutacja blokująca splicing na poziomie mRNA/cDNA • mutacja zmiany sensu, zmieniająca lub tworząca
reszty cysteinowe
• mutacja zmiany sensu, zmieniająca sekwencję EGF (nabłonkowego czynnika wzrostowego) • inna mutacja zmiany sensu.
Identyfikacji mutacji związanych z MFS nie przeprowa-dza się rutynowo z uwagi na wielkość genu FBN1 (po-wyżej 200 kb), zawierającego 65 eksonów [16]. W części przypadków postawienie diagnozy możliwe jest jednak wyłącznie przy wykorzystaniu diagnostyki genetycznej, co dokumentują badania z 2012 r. przeprowadzone na grupie 300 pacjentów wymagających potwierdzenia lub wykluczenia występowania MFS. Zastosowanie sekwen-cjonowania genów FBN1 oraz TGFBR1/2 spowodowało zmianę wstępnie postawionej diagnozy (na podstawie kryteriów Ghent-2) u 32 pacjentów, którzy stanowili 11% badanych [17].
Przeprowadzenie badań genetycznych jest szczególnie wskazane w przypadkach, gdy identyfikacja mutacji ge-nów związanych z MFS zmieni postępowanie terapeu-tyczne (np. przyspieszy kwalifikację chorego z zespołem Marfana i poszerzeniem aorty wstępującej do zabiegu chirurgicznego), oraz w przypadkach, gdy ułatwi ono rozpoznanie potencjalnych chorych wśród członków rodziny pacjenta. Z uwagi na fakt, iż ryzyko przekazania zespołu Marfana potomstwu wynosi zwykle 50%, iden-tyfikacja mutacji u jednego z rodziców może skłonić do wykonania badań prenatalnych.
Wzrost znaczenia badań genetycznych w diagnostyce MFS prowadzi do zapotrzebowania na szybsze, czulsze i tańsze analizy genetyczne [8]. Dotychczas w
diagno-styce genetycznej stosowano sekwencjonowanie wybra-nych (lub wszystkich) eksonów klasyczną metodą San-gera lub – rzadziej – analizę wybranych miejsc w genie przy użyciu zestawów odpowiednich sond. Wybiórcza analiza eksonów wiązała się z niską czułością metody, natomiast analiza wszystkich eksonów genu – z kosz-townym i czasochłonnym procesem. Przełom technolo-giczny, który dokonał się w ostatnich kilku latach, umoż-liwia obecnie szybkie i dużo tańsze sekwencjonowania wszystkich eksonów wybranych genów, całych genów łącznie z eksonami, intronami i obszarami regulatoro-wymi lub nawet całego genomu za pomocą sekwencjo-nowania nowej generacji.
Jako przykład można podać przypadek rodziny z MFS, u której mutacja genu FBN1 nie była możliwa do wy-krycia przy użyciu sekwencjonowania Sangera. Dopiero zastosowanie sekwencjonowania całego genomu po-zwoliło na identyfikację mutacji znajdującej się w intro-nie 56 genu FBN1, generującej nowe miejsce splicingowe i powodującej wytworzenie krótkiego nieprawidłowego pseudoeksonu zawierającego kodon stop [10].
Wkład autorów/Authors’ contributions: Ewelina Zakościelna: 31%; Ewa Pędzich-Placha: 24%; Jarosław Góra: 15%; Grzegorz Placha: 30%.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
aDrEs Do korEsponDEncJi
dr n. med. grzegorz placha Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego
i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1A tel.: (22) 599-18-14 e-mail: grzegorz.placha@wum.edu.pl
strEszczEniE
Zespół Marfana to jedna z najczęstszych genetycznych chorób tkanki łącznej, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. W większości przypadków powodowana jest przez mutacje w genie FBN1, kodującym fibrylinę-1, które prowadzą do nadmiaru transformującego czynnika wzrostu β. U chorych z zespołem Marfana występuje zwiększone ryzyko poszerzenia opuszki aorty, jak również rozwarstwienia aorty, które stanowi główną przyczynę nagłego zgonu. Aby zapobiec tym powikłaniom, trzeba szybko postawić wiarygodne rozpoznanie, co jest trudne, ponieważ obraz kliniczny zespołu Marfana może być podobny do wielu innych chorób uwarunkowanych genetycznie, które należy wykluczyć w diagnostyce różnicowej. Zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami z Gandawy zespół Marfana jest roz-poznawany na podstawie określonych objawów klinicznych oraz diagnostyki genetycznej.
słowa kluczowe: zespół Marfana, FBN1, diagnostyka genetyczna, kryteria z Gandawy abstract
Marfan syndrome is one of the most common genetic disorders of connective tissue and is inherited in an auto- somal dominant manner. Marfan syndrome is mainly caused by mutations in the FBN1 gene encoding fibrillin-1, which leads to excess of transforming growth factor-β. Affected individuals have an increased risk of aortic root dila-tation as well as aortic dissection, which is the main cause of sudden death. Prevention of these cardiovascular com-plications requires early and accurate diagnosis, which is difficult because clinical characteristics of Marfan syndrome is similar to a variety of other hereditary disorders from which it should be distinguished. In the revised Ghent criteria, Marfan syndrome is diagnosed on the basis of a set of clinical symptoms and genetic testing.
key words: Marfan syndrome, FBN1, genetic testing, Ghent criteria
poDsumoWaniE
Zespół Marfana jest chorobą tkanki łącznej o zróżnico-wanej symptomatologii. Opracowane kryteria kliniczne pozwalają na postawienie prawidłowego rozpoznania je-dynie u części chorych. Optymalną metodą diagnostyki zespołu Marfana jest badanie genetyczne, a preferowa-nym podejściem diagnostycza preferowa-nym powinno być sekwen-cjonowanie całego genu FBN1 lub w wybranych przy-padkach również genów TGFBR1 i TGFBR2.
piśmiennictwo:
1. Judge D.P., Dietz H.C.: Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366(9501): 1965-1976.
2. Dietz H.C., Cutting G.R., Pyeritz R.E. et al.: Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature 1991; 352(6333): 337-379.
3. Sakai L.Y., Keene D.R., Engvall E.: Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. J. Cell. Biol. 1986; 103(6 Pt 1): 2499- -2509.
4. Detaint D., Faivre L., Collod-Beroud G. et al.: Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation. Eur. Heart J. 2010; 31(18): 2223-2229.
5. Aalberts J.J., van Tintelen J.P., Meijboom L.J. et al.: Relation between genotype and left-ventricular dilatation in patients with Marfan syndrome. Gene 2014; 534(1): 40-43.
6. von Kodolitsch Y., De Backer J., Schuler H. et al.: Perspectives on the revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. Appl. Clin. Gen. 2015; 8: 137-155.
7. Hiratzka L.F., Bakris G.L., Beckman J.A. et al.: 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Prac-tice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation 2010; 121(13): e266-e369.
8. Radke R.M., Baumgartner H.: Diagnosis and treatment of Marfan syndrome: an update. Heart 2014; 100(17): 1382-1391.
9. Hilhorst-Hofstee Y., Rijlaarsdam M.E., Scholte A.J. et al.: The clinical spectrum of missense mutations of the first aspartic acid of cbEGF-like domains in fibrillin-1 including a recessive family. Hum. Mutat. 2010; 31(12): E1915-E1927.
10. Gillis E., Kempers M., Salemink S. et al.: An FBN1 deep intronic mutation in a familial case of Marfan syndrome: an explanation for genetically un-solved cases? Hum. Mutat. 2014; 35(5): 571-574.
11. Collod G., Babron M.C., Jondeau G. et al.: A second locus for Marfan syndrome maps to chromosome 3p24.2-p25. Nat. Genet. 1994; 8(3): 264-268. 12. Mizuguchi T., Collod-Beroud G., Akiyama T. et al.: Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat. Genet. 2004; 36(8): 855-860. 13. Byers P.H.: Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry. J. Clin. Invest. 2004; 114(2): 161-163.
14. Neptune E.R., Frischmeyer P.A., Arking D.E. et al.: Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat. Genet. 2003; 33(3): 407-411.
15. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al.: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet. 2010; 47(7): 476-485.
16. Maher J.W., Hollenbeck J.I., Sierakowski N. et al.: Effects of biocarbonate perfusion on lower esophageal sphincter response to feeding. Surg. Forum 1975; 26: 366-368.
17. Sheikhzadeh S., Kade C., Keyser B. et al.: Analysis of phenotype and genotype information for the diagnosis of Marfan syndrome. Clin. Genet. 2012; 82(3): 240-247.
