• Nie Znaleziono Wyników

Mixed phenotype acute leukemia – how to diagnose, how to treat?

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Mixed phenotype acute leukemia – how to diagnose, how to treat?"

Copied!
7
0
0

Pełen tekst

(1)

Praca poglądowa/Review

Ostra białaczka o mieszanym fenotypie – jak rozpozna ć, jak leczy ć?

Mixed phenotype acute leukemia – how to diagnose, how to treat?

Benigna Konatkowska *, Olga Zając-Spychała, Jacek Wachowiak

KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznejUMwPoznaniu, Kierownik:prof.zw.drhab.JacekWachowiak,Poznań,Polska

Ostra białaczka (acute leukemia; AL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym występującym u dzieci. Stanowi około35–40%nowychrozpoznańchorobyrozrostowej wie- ku rozwojowego.Do lat 80. XXwieku dzielono ją na dwa podstawowe typy – ostrą białaczkę limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia; ALL), rozpoznawaną u około 85%

dzieci z AL, i mieloblastyczną (acute myeloblastic leukemia;

AML), stanowiącą około 15% ostrych białaczek u dzieci.

Wówczas choroby te rozpoznawano na podstawie mikro- skopowo-świetlnej morfologii komórek białaczkowych oraz specyficznych barwień cytochemicznych preparatów szpiku kostnego. Po wprowadzeniu dodiagnostyki immu- nofenotypizacji komórek białaczkowych stwierdzono, że w niektórychprzypadkachwspomnianekomórkiwykazują informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

 ostrabiałaczkabifenotypowa

 ostrabiałaczkaomieszanym fenotypie

 immunofenotyp

 leczenie

Keywords:

 Biphenotypicacuteleukemia

 Mixedphenotypeacuteleukemia

 Immunophenotype

 Treatment

abstract

In2009,theWorldHealthOrganizationhaspublishedanupdatedclassificationofproli- ferative diseases, whereby biphenotypic acute leukemia and acute bilineal leukemia, whichpreviously were twoseparate diseases, werereplaced bya single name, mixed phenotypeacuteleukemia(MPAL).IncidenceofMPALisnotexactlyknownandvariesin differentpublicationsfrom0.5to5%ofallleukemiasinchildren.Inthesepatientsgene- ticdisordersareparticularly importantfor bothdiagnosisandprognosis.However,due tothestillunsatisfactoryoutcome,themainproblemremainsoptimaltherapeuticstra- tegyofpatientswithMPAL.ThemajorityofresearchpointstobetteroutcomesofMPAL treatmentwithusageoftherapeuticprogramsforthetreatmentofacutelymphoblastic leukemia(ALL),althoughtheresultsareworsethaninpatientswithALL.Anattemptto standardizethetherapeuticapproachandfurtherimproveistheprojectiBFMAMBI2012.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondecji:KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznejIIKatedraPediatriiUniwersytetuMedycz- negoim.KarolaMarcinkowskiego,ul.Szpitalna27/33,60-571Poznań,Polska.Tel./fax:+48618491447.

Adresemail:benigna.konatkowska@wp.pl(B.Konatkowska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.014

(2)

ekspresjęantygenówcharakterystycznychzarównodlalinii limfoidalnej, jak i mieloidalnej [1–4]. Chorobę tę począt- kowo nazwano ,,białaczką komórki pnia z możliwością różnicowania w kierunku komórki limfo- i mieloidalnej’’, anastępnieostrąbiałaczkąbifenotypową(biphenotypicacute leukemia; BAL) [4], określaną w literaturze również jako ostra białaczka mieszana (hybrid acute leukemia; HAL) [5], ostrabiałaczkamieszanoliniowa(acutemixedlineageleukae- mia;AMLL) [6–8],ostra białaczkadwuliniowa (acutebilineal leukemia; ABLL) [9, 10], ostra białaczka biklonalna (acute biclonal leukemia; ABL) [5], ostra białaczka niezidentyfiko- wana(acuteambiguousleukemia;AAL)[9–11],ostrabiałaczka z niezidentyfikowanej linii (acute leukemia of ambiguous lineage;ALAL)[12],aostatnio–ostrabiałaczkaomieszanym fenotypie(mixedphenotypeacuteleukemia;MPAL)[13,14].

Ostra białaczka bifenotypowa

Początkowo każdą białaczkę, wktórejstwierdzono występo- waniedeterminantzarównozliniilimfoidalnej,jakimieloi- dalnej, nazywano bifenotypową [6]. Przy stosowaniu takich kryteriów białaczka bifenotypowa stanowiła aż ok. 20–25%

spośród wszystkich ostrych białaczek u dzieci. Co więcej, w miarę doskonalenia, a przez to coraz większej czułości immunofenotypizacji ostrych białaczek przy zastosowaniu cytofluorymetrii przepływowej, odsetek ostrych białaczek, w których komórki białaczkowe wykazywały antygeny (co najmniej jeden) pochodzące z 2 różnych linii rozwoju komórki multipotencjalnej, wzrósłaż do 40% [15]. Ustalono więc,żeobecność dwóch lubwięcejantygenów drugiejlinii stanowićbędzie kryteriumdiagnostyczne białaczkibifenoty- powej [16]. Po zastosowaniu tego kryterium odsetek BAL zmniejszył siędookoło8–10%.Zauważono jednak,żeobec- nośćantygenówcytoplazmatycznych,takichjakcCD22,cCD3 czyMPO,mawiększeznaczeniediagnostyczneniżwiększości antygenówpowierzchniowych.Wzwiązkuztymdostrzegano corazwiększąpotrzebęustaleniakryteriów,któreeliminowa- łyby z grupy ostrych białaczek bifenotypowych białaczki jedyniezkoekspresjąantygenówdrugiejlinii.

Ostatecznie Europejska Grupa do spraw Klasyfikacji ImmunologicznejBiałaczek (EuropeanGroup forImmunological Classification of Leukemia; EGIL) w 1995 r. ustaliła kryteria diagnostyczneBAL[17].Klasyfikacjataopierałasięnaanalizie cytofluorymetrycznej określonych antygenów charaktery- stycznychdlaliniilimfoidalnejimieloidalnej.Poszczególnym antygenom przyporządkowywano określoną liczbę punktów wskaliod0,5do2,anastępnie,pozsumowaniupunktówdla każdejz linii,białaczkę kwalifikowano jako BAL,jeśli liczba punktów z każdej linii była większa od 2. Dodatkowo w niektórych pracach BAL rozpoznawano u pacjentów, u których stwierdzono dwie odrębne morfologicznie linie komórkowe oraz tzw. lineage switch, czyli zmianę fenotypu komórekwprzypadkuwznowy choroby[18]. Obecnielineage switchdefiniowanejestjakozmianaimmunofenotypukomó- rek białaczkowych podczas leczenia indukującego remisję izazwyczajanalizowanejakoosobnapodgrupa[8,13].

Z danych literaturowych wynika, że przy zastosowaniu kryteriów zaproponowanych przez EGIL białaczka bifenoty- powastanowiłaudziecizaledwieok.1,8–3%ostrychbiałaczek

[18–21].KryteriaEGILznaczniezredukowałyliczbęrozpoznań BAL, ale nadal podstawowym problemem pozostawała ich nadrozpoznawalność, a tym samym brak możliwości stwo- rzeniacelowanegoprotokołuleczniczegodlapacjentówztym rozpoznaniem. Stąd nadal prowadzono intensywnebadania nad znaczeniem obecności poszczególnych antygenów na komórkachbiałaczkowych,wtymanalizowanospecyficzność poszczególnych determinant i ich znaczenie diagnostyczne oraz rokownicze,atakżewspółwystępowaniezokreślonymi aberracjamigenetycznymi[20,22–26].

Klasyfikacja EGIL obowiązywała do2009 roku, kiedy to Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization;

WHO) opublikowała zaktualizowaną klasyfikację chorób rozrostowych układukrwiotwórczego (zlinii granulocytar- nej, erytroidalnej, megakariocytarnej, monocytu/makro- fagu i mastocytu) oraz limfatycznego [14]. W klasyfikacji tej ostrą białaczkę bifenotypową oraz ostrą białaczkę dwuliniową, które w poprzedniej klasyfikacji z 2001 roku stanowiły 2odrębne jednostki w ramach grupy nazwanej ostrąbiałaczką z niezidentyfikowanejlinii [12], zastąpiono jedną nazwą: ostra białaczka o mieszanym fenotypie (mixed phenotype acute leukaemia;MPAL). Następnie ograni- czonoliczbęantygenów,którychobecnośćmożeświadczyć o braku specyficzności pochodzenia komórki blastycznej, i odstąpiono od przyporządkowywania poszczególnym antygenom wartości punktowych. Ponadto, pierwszy raz w historii, wzięto pod uwagęzmiany genetyczne, miano- wicie wykluczonotebiałaczki,w którychpomimospełnie- nia immunologicznychkryteriów MPALstwierdzonozabu- rzenia genetyczne charakterystyczne dla podgrup AML ztymizaburzeniami.

Ostra białaczka o mieszanym fenotypie – immunologiczne i genetyczne kryteria diagnostyczne

Według kryteriów WHO [27], MPAL można rozpoznać, jeśli w badaniu cytofluorymetrycznym badane blasty ujawnią cechy charakterystyczne dla co najmniej 2 spośród niżej wymienionychliniikomórkowych:

1) liniamieloidalna:

– dodatnia mieloperoksydaza (w badaniu cytofluoryme- trycznym, immunohistochemicznym lub cytochemicz- nym)lub

– cechyróżnicowaniawkierunkumonocytu(conajmniej 2 z spośród następujących markerów: niespecyficzna esteraza,CD11c,CD14,CD64,lizozym),

2) linialimfocytuT:

– cytoplazmatyczne CD3 (w badaniu cytofluorymetrycz- nymz przeciwciałamidlałańcucha epsilonCD3,bada- nia immunohistochemiczne z przeciwciałami poliklo- nalnymianti-CD3mogąwykrywaćłańcuchyz,którenie sąspecyficznedlakomórekT)lub

– powierzchnioweCD3(rzadkowMPAL), 3) linialimfocytuB(wymaganekilkaantygenów):

– silnaekspresjaCD19z conajmniej jednąsilnąekspre- sjąspośródCD79a,cCD22,CD10lub

– słaba ekspresja CD19 z co najmniej 2 silnymi ekspre- sjamispośródCD79a,cCD22,CD10.

(3)

WklasyfikacjiWHOz2009r.[22]pacjencizMPALzostają podzielenina7podgrup:

1) MPALzt(9;22)(q34;q11.2);genyzaangażowaneBCR/ABL1, 2) MPALzt(v;11q23);rearanżacjeMLL,

3) B-myeloid NOS (not otherwise specified; NOS) bez innych cechspecyficznych:antygenyB+My,bezBCR/ABL1iMLL, 4) T-myeloidNOS:antygenyT+My,bezBCR/ABL1iMLL, 5) ostra białaczka niezróżnicowana (acute undifferentiated

leukemia;AUL)–bezekspresjiantygenówcharakterystycz- nychdlaliniilimfocytarnejlubmielocytarnej,

6) ,,rzadkietypy’’,tojesttrzyliniowaMPALMy/B/TlubB/T, 7) inneALAL, takiejaknp.białaczkalub chłoniaklimfobla-

stycznyzkomórekNK.

ZgrupyMPALwykluczonoteprzypadkiostrychbiałaczek, w których, mimo że spełniają kryteria WHO, stwierdzono zmianygenetycznecharakterystycznedlaAML,wtym:

1) AMLzt(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1(AML1/ETO), 2) AML z inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1q22); CBFB/

MYH11,

3) ostrąbiałaczkępromielocytową (acute promyelocytic leuke- mia,APL)zt(15;17)(q22;q12);PML/RARA.

Białaczkite zakwalifikowanodogrupyostrychbiałaczek szpikowych. W klasyfikacji WHO podkreślono, że przed postawieniemdiagnozyMPALzt(9;22)(q34;q11.2);BCR/ABL1, konieczne jest wykluczenie fazy blastycznej przewlekłej białaczkiszpikowej(chronicmyeloblasticleukemia;CML).

Występowanie MPAL

Częstość występowania MPAL nie jest do końca znana.

Zdecydowanawiększośćopublikowanychpracodnosisiędo populacjidziecizBALwgEGIL,gdzieodsetekwystępowania wynosi 2–5% [8, 11, 13]. Ponadto liczebność dotychczas opisanychgrupwahałasię24–92pacjentówobserwowanych w okresach8–21 lat. Pomimożewszystkie powyższe prace ukazały się po opublikowaniu nowych kryteriów WHO dotyczących klasyfikacji białaczek, większość badaczy nie porównuje kryteriów EGIL z nową klasyfikacją WHO.

WpracyAl-Seraihyiwsp.spośródpacjentówzBALspełnia- jących kryteria EGIL wyodrębniono podgrupę spełniającą również kryteria WHO dla MPAL i porównano te 2 grupy pacjentów.JednakwpracytejdogrupyMPALniewłączono dzieci,którewedługEGILspełniałyjedyniekryteriabiałaczek z koekspresją, natomiast spełniały kryteria MPAL według WHO (dzieci z koekspresją nie były włączone do analizy) [19]. ZkoleiMatutes iwsp.[28]wyselekcjonowali zdanych archiwalnychzokresu15latgrupę100pacjentówspełniają- cychkryteriaMPAL.Wbadaniutymczęstośćwystępowania MPALokreślonona0,5–1%wkażdymzośrodkówbiorących wnimudział.Wciążsątojedyniedaneszacunkoweoparte napojedynczychanalizachretrospektywnych.

Zaburzenia genetyczne u dzieci z BAL i MPAL

Obecnie szczególną uwagę poświęca się zmianom gene- tycznym obserwowanym w chorobach nowotworowych, zwłaszcza w chorobach rozrostowych układu krwiotwór- czego.Wiadomo,żeobecnośćniektórychzmian,takichjak

hiperploidia, ekspresja genu fuzyjnego ETV6-RUNX1 (daw- niej TEL/AML1)korelująz lepszą prognozą, natomiast wy- stępowanieinnych,takichjakgenufuzyjnegoBCR/ABL1czy rearanżacji genu MLL zdecydowanie pogarsza rokowanie.

W obowiązujących obecnie protokołach leczniczych bada- nia genetycznestanowiąjedenz zasadniczychelementów podstawowego panelu diagnostycznego, którego wyniki determinują kwalifikację do poszczególnych grup ryzyka i związany z tym dobór intensywności terapii wraz z kwalifikacją do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych(allogeneichematopoieticstemcelltransplanta- tion;allo-HSCT).Wewszystkichpracachopartychnaklasy- fikacji według EGIL stwierdzono większy odsetek nieko- rzystnychzmiangenetycznychudziecizBALnapodstawie EGIL w porównaniu z pozostałymi dziećmi z ostrą bia- łaczką. Jednocześnie we wszystkich pracach dotyczących BAL,jakiMPALopisywanesązmianywkariotypiekomórek białaczkowych(wponad80%przypadków),którychznacze- nie nie jest poznane ze względu na zbyt małe grupy pacjentów poddanych analizie. W badaniach przeprowa- dzonych przez Batanian i wsp. [29] oraz Wu i wsp. [24]

opisano translokację (6;14) jako charakterystyczną dla MPAL, jednak spostrzeżenieto nieznalazło potwierdzenia wkolejnychpracach.

Zaburzeniagenetycznestanowiąnietylkoistotnyelement diagnostyczny, ale mają również znaczenie prognostyczne.

We wszystkich pracach dotyczących BAL i MPAL potwier- dzono gorsze rokowanie u pacjentów z ekspresją genu fuzyjnego BCR/ABL1 oraz rearanżacjami genu MLL [28].

W pracy Gerr i wsp. potwierdzono, żepacjenci z ekspresją genufuzyjnegoETV6/RUNX1lubtrisomią8rokowalilepiejniż pozostali [11]. Z kolei Mejstrikova i wsp. przeanalizowali częstość ekspresji genów fuzyjnych RUNX1-RUNX1T1, CBFB/

MYH11,PML/RARA,mutacjigenuFLT3iniewykazalizwiązku żadnej z tych zmian genetycznych z rokowaniem w MPAL [13].Należyjednakzaznaczyć,żezgodniezobecnie obowią- zującą klasyfikacją WHO, ekspresja RUNX1-RUNX1T1 i PML/

RARAstanowipodstawędowykluczeniazgrupyMPAL.

Pozagenetyczne czynniki rokownicze u dzieci z MPAL

Wpracachanalizującychwyniki leczeniapacjentówzMPAL badane są również czynniki pozagenetyczne, które mogą miećznaczenierokownicze.Wostrejbiałaczcelimfoblastycz- nejuznanymiczynnikamizłejprognozy,opróczokreślonych zmian genetycznych (ekspresja genu fuzyjnego BCR/ABL1, rearanżacjagenuMLL)orazimmunofenotypublastów(pro-B ALL)sąwiekponiżej1.rokuorazpowyżej6.rokużycia,guz śródpiersia orazniekorzystnaodpowiedź naleczenie (korty- kosteroidooporność), M15>5%, M33>0,01%, wysoki poziom minimalnejchorobyresztkowej(minimalresidualdisease;MRD) w15.i78.dobieterapii.Zkoleiwostrejbiałaczceszpikowej, poza zmianami genetycznymi [30], najważniejszy jest typ według FAB (French-American-Britisch classification) orazodpo- wiedźnaleczenieocenianaw15.i28.dobieleczenia.Ocenia się, czy czynniki o uznanym już znaczeniu rokowniczym upacjentówzALLiAMLmożnawykorzystaćw prognozach również u pacjentów z MPAL, a także poszukuje nowych

(4)

czynników mającychznaczeniejedynie wtejgrupiepacjen- tów.BadaniaMatutesiwsp.[31]wykazały,żewspółwystępo- wanieantygenów liniimieloidalnej orazwiekdzieciponiżej 1. rż. są czynnikamipogarszającymi prognozę.Z kolei Gerr iwsp.udowodnili,żeudziecizMPALczęściejniżprzyinnych typachostrejbiałaczkiwystępujehiperleukocytozablastyczna i wyższa jest średnia liczba blastów w krwi obwodowej w chwili rozpoznania. Ponadto u tych pacjentów częściej obserwuje sięzajęcie ośrodkowego układu nerwowego oraz wyższyśredniwiekpacjentów[11].Wkilkupracachoceniano równieżczęstośćwystępowaniaopornościnawstępnąkorty- kosteroidoterapię,którazdajesięwystępowaćczęściejw tej grupiepacjentów.Xuiwsp.zauważyli,żeupacjentówzostrą białaczką o niejednoznacznymfenotypie częściej spostrzega siępozaszpikowąlokalizacjęchoroby,zwłaszczawOUN[32].

Leczenie MPAL

Jeszcze więcej dyskusji niż kryteria diagnostyczne irokownicze w MPALwciążwywołujesprawa doboruopty- malnego leczenia pacjentów z MPAL. Wyniki większości przeprowadzonych dotąd badań zdają się przemawiać za tym, że szanse powodzenia terapii w grupie pacjentów z ostrą białaczką o mieszanym fenotypie są zdecydowanie mniejsze niż w grupie dzieci z ostrą białaczką limfobla- styczną, a nawet niż w gorzej rokującej ostrej białaczce szpikowej.Dotychczasowebadaniadowodzą,żewtejgrupie pacjentów odnotowuje się wyższy odsetek niepowodzeń leczeniazpowoduopornościnaleczenie,wznowylubopor- nościnachemioterapięIIlinii.Większośćbadańprzeprowa- dzanych do 2008 roku dotyczyła równocześnie dzieci ipacjentówdorosłych,przyczymwniektórychbadaniachza dorosłych uznawano pacjentów już powyżej 15. roku życia [16,18,31].Dodatkowoanalizowanedotądgrupydziecibyły niewielkie i liczyły zwykle zaledwie 7–8 pacjentów. We wszystkich tych badaniach retrospektywnych nie określono kryteriów doboru terapii. Zwykle pacjenci otrzymywali leki według protokołów stosowanych w leczeniu ALL lub AML obowiązującychwdanymokresie.Próbyłączeniaelementów tych terapii podejmowano już pod koniec lat 90., jednak spostrzegana toksyczność leczenia była zbyt duża i odstą- piono od dalszych eksperymentów z taką terapią [17]. Od roku2009ukazałosiękilkapracdotyczącychdzieciz MPAL, w tym ichleczenia. Analizowane grupy liczyły 24–92 dzieci diagnozowanychileczonychnaprzestrzeniaż8–20lat[8,11, 13, 19, 21]. W większości z tychbadań stosowano zdefinio- wanekryteriadoboruterapii,któraopierałasięnaobowiązu- jących ówcześnie protokołach leczenia ALL iAML. Niestety wszystkietebadaniatrwały>8lat,cooznaczaróżnorodność stosowanych protokołów leczenia i jeszcze większy brak jednorodnościwmałychgrupachpacjentówpoddanychana- lizie. Tylko w jednym badaniu zastosowano terapię hybry- dową, tj. złożoną zarówno z elementów stosowanych wleczeniuALL,jakAMLudzieci[21].

Zdecydowana większość badaczy wskazuje na lepsze wyniki leczenia MPAL prowadzonego według programów terapeutycznych stosowanych w leczeniu ALL [11, 13, 21, 23]. Na ogół uważa się, że w podgrupie MPAL z ekspresją BCR/ABL1 jednocześnie z chemioterapią, z rozważeniem

zastosowania terapii hybrydowej, powinno się podawać imatinibiodpoczątkuleczeniakwalifikowaćdziecidoallo- HSCT[11,13,19, 23].Dzieci zMPALzrearanżacjągenuMLL powinny być leczone jak ALL wysokiego ryzyka lub zzastosowaniemterapiihybrydowejznastępowąallo-HSCT [11, 19]. W leczeniu hybrydowym zaleca się zastosowanie indukcji i konsolidacji remisji jak dla AML, ale z użyciem niższychdawekleków,anastępniewleczeniupodtrzymują- cym naprzemiennepodawanie lekówjakw ALL iAML [13, 19]. Zmiana protokołu terapeutycznego ze stosowanego wALLnastosowanywAMLpowinnanastąpićwprzypadku braku reakcji na leczenie (M3 w 15. dobie, M2/M3 w 33.

dobie, lineage switch z ALL na AML) [8, 11, 13, 19, 21, 23].

Należy rozważyć zmianę lub intensyfikację leczenia w przypadkuM3w15.dobie(zmianaprotokołulubkwalifi- kacja do allo-HSCT). Autorzy podkreślają również ocenę reakcji na leczeniena podstawie wyników oceny poziomu MRD badanej metodą cytofluorymetryczną. Powinna ona byćwykonanaw33.dobie(poziom<1%) orazpozakończe- niu indukcji remisji(poziom <0,01%).Pacjenciz wymienio- nymi poziomami chorobyresztkowej rokująbardzodobrze, niejestkoniecznaintensyfikacjaleczenia[8,13].Wzwiązku z doniesieniami o częstszym występowaniu zajęcia OUN u pacjentów z MPAL niektórzy autorzy zalecają trójlekową profilaktykę OUN łącznie z napromienianiem mózgu [19].

Jednak w związku z możliwością negatywnych odległych następstw tak intensywnej profilaktyki OUN należy rozwa- żyć jej zastosowanie jedynie w grupie dzieci ze wstępnym zajęciem OUN (w obecnie obowiązujących protokołach dla ALLiAMLstosujesiędokanałowąterapięzużyciemjednego leku,jedynieliczbapodańjestzwiększona).Odrębnyproblem stanowi leczenie dzieci z ostrą białaczką dwuliniową, która obecniekwalifikowanajestdogrupyMPAL.Pomimozastoso- wania intensywnej chemioterapii i HSCT większość tych pacjentówumierazpowoduwznowychoroby[10,11,33].

Odnośniedokwalifikacjidzieciz MPAL doallo-HSCTna podstawie powyższych opracowań [8, 11, 13, 19, 21, 23], wydaje się, że zabieg ten powinien być przeprowadzony u wszystkich dzieci z podgrup MPAL BCR/ABL(+) i MLL(+) oraz u niemowląt, a także w przypadku braku lub słabej reakcjinaleczenie(M3 w15.dobie,MRD>1%blastóww 33.

dobie)i udzieciz białaczkądwuliniową.Zabieg ten należy planować również u pacjentów z lineage switch w trakcie intensywnegoleczenia,którzyrokująnajgorzejzcałejgrupy białaczek o niejednoznacznym fenotypie [34]. U dzieci z MPAL rekomenduje się zastosowanie megachemioterapii wprzygotowaniudoallo-HSCT.

Projekt iBFM AMBI2012

Próbą ujednolicenia podejścia terapeutycznego w grupie dzieci z ostrąbiałaczką oniejednoznacznymimmunonfeno- typie jestprojektiBFMAMBI2012.Podstawowym celemtego badaniajestpoprawawynikówleczeniatejpopulacjipacjen- tów. W pierwszej fazie badania zbierane są wyniki badań diagnostycznych oraz dane dotyczące rodzaju i przebiegu leczenia.Planujesięzebraniedanychdotyczących200pacjen- tów z rozpoznaniem BAL, MPAL, białaczki dwuliniowej lub zmiany immunofenotypu białaczki w trakcie leczenia. Po

(5)

zakończeniutejfazy wynikizostanąpodsumowane,takaby na ich podstawie ustalić jednolity sposób postępowania terapeutycznegowokreślonych,wyżejwymienionychpodty- pachostrejbiałaczkioniejednoznacznymimmunofenotypie.

Badania prowadzone w ostatniej dekadzie coraz wyraźniej wskazująnato,żelepszewynikileczeniaMPALuzyskiwane są pozastosowaniu programówterapeutycznych takich jak dla ALL [23]. Ponadto z badań tych wynika, że większość pacjentówz MPAL, którzynie odpowiedzieli napoczątkowe leczenia jak dlaAML, reaguje następnie naleczenia jak dla ALL [8]. Stąd w programie iBFM AMBI2012 zaproponowano algorytmpostępowaniaterapeutycznegowprzypadkurozpo- znaniaMPAL,któryuwzględniazacytowanepowyżejdotych- czasowe spostrzeżenia dotyczące wyników leczenia MPAL (Ryc.1).

Podsumowanie

Ostra białaczka o ,,niejednoznacznym’’ fenotypie pozostaje istotnym problemem diagnostycznymi terapeutycznym. Co więcej, wciąż brakuje jednoznacznej definicji tej ,,niejedno- znacznej’’ choroby. Po wprowadzeniu w 2009 roku przez WHO nowejklasyfikacji choróbrozrostowych układu krwio- twórczego, która nie uwzględnia stosowanej dotychczas nazwy ,,ostra białaczka bifenotypowa’’,awyodrębnia ,,ostrą białaczkę o mieszanym fenotypie’’, pojawiła się potrzeba porównania epidemiologii, wybranych markerów biologicz- nychorazczynnikówrokowniczychostrejbiałaczkikwalifiko- wanej jako BAL lub MPAL w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych.Wobecwciążniejednoznacznych

spełnion e kr yter ia MPAL

badania mo lekularne, FISH, cytogenetyczne

genet yka

AML1/ETO, CBFB/MYH11, PML/RA RA

lecz enie jak AML TEL/AML1 ,

E2A/PBX1

lecz enie jak ALL

lecz enie jak AML

BCR /ABL

lecz enie jak ALL z inh ibitorem kinazy tyrozyn owej

inne wyniki inne w yniki

sugerujące AML inne wyniki

sugerujące ALL

brak jednoznaczny ch wyników

lecz enie jak ALL

lecz enie jak AML

Ryc.1–SchematpostępowaniawprzypadkudiagnozyMPALwedługiBFMAMBI2012 Fig.1–SchemefortreatmentwithdiagnosisofMPALaccordingtoiBFMAMBI2012

(6)

spostrzeżeń dotyczących programów terapeutycznych oraz niezadowalającychwynikówleczeniawtejgrupiepacjentów wydaje siękonieczneprowadzenie dalszychbadańdotyczą- cychbiologii MPAL orazprospektywnych badańklinicznych mającychnaceluoptymalizacjęistandaryzacjępostępowa- niadiagnostycznegoiterapeutycznegoudziecizMPAL.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] FialkowPJ,SingerJW,AdamsonJW,etal.Acute

nonlymphociticleukemia:heterogeneityofstemcellorigin.

Blood1981;57:1068–1073.

[2] McGrawTP,FoldsJD,BollumFJ,SassSA.Terminal deoxynucleotidyltransferase-positiveacutemyeloblastic leukemia.AmJHematol1981;10:251–258.

[3] GreavesMF.‘‘Targetcells’’,cellularphenotypes,and lineagefidelityinhumanleukemia.JCellPhysiol1982;1:

113–125.

[4] PerentesisJ,RamsayN,BrunningR,etal.Biphenotypic leukemia:immunologicandmorphologicevidencefora commonlymphoid-myeloidprogenitorinhumans.J Pediatr1983;102:63–67.

[5] RuYX,WangHJ,YangBX,etal.Theultrastructureofhybrid acuteleukemia:astudyof15cases.UltrastructPathol2005;

29:341–347.

[6] MirroJ,ZipTF,PuiCH,etal.Acutemixedlineageleukemia:

clinicopathologiccorrelationsandprognosticsignificance.

Blood1985;66:1115–1123.

[7] NachmanJ.Applesandoranges:mixedlineageacute leukemia.Blood2009May;113:5036.

[8] RubnitzJE,OnciuM,PoundsS,etal.Acutemixed lineageleukemiainchildren:theexperienceof StJudeChildren'sResearchHospital.Blood2009;113:

5083–5089.

[9] BeneMC.Biphenotypic,bilineal,ambiguousor mixedlineage:strangeleukemias!Haematologica 2009;94:891–893.

[10] WeirEG,AliAnsari-LariM,BatistaDA,etal.Acutebilineal leukemia:ararediseasewithpooroutcome.Leukemia 2007;21:2264–2270.

[11] GerrH,ZimmermannM,SchrappeM,etal.Acute leukaemiasofambiguouslineageinchildren:

characterization,prognosisandtherapyrecommendations.

BrJHaematol2010;149:84–92.

[12] BainBJ,BarnettD,LinchD,etal.Revisedguidelineon immunophenotypinginacuteleukemiasandchronic lymphoproliferativedisorders.ClinLabHaematol 2002;24:1–13.

[13] MejstrikovaE,VolejnikovaJ,FronkovaE,etal.Prognosisof childrenwithmixedphenotypeacuteleukemiatreatedon thebasisofconsistentimmunophenotypiccriteria.

Haematologica2010;95:928–935.

[14] VardimanJW,ThieleJ,ArberDA,etal.The2008revisionof theWorldHealthOrganization(WHO)classificationof myeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleand importantchanges.Blood2009;114:937–951.

[15] PuiCH,RaimondiSC,HeadDR,etal.Characterizationof childhoodacuteleukemiawithmultiplemyeloidand lymphoidmarkersatdiagnosisandatrelapse.Blood 1991;78:1327–1337.

[16] BuccheriV,MatutesE,DyerMJ,CatovskyD.Lineage commitmentinbiphenotypicacuteleukemia.Leukemia 1993;7:919–927.

[17] BeneMC,CastoldiG,KnappM,etal.Proposalsforthe immunologicalclassificationofacuteleukemias-European GroupfortheImmunologicalCharacterizationof

Leukemias(EGIL).Leukemia1995;9:1783–1786.

[18] KillickS,MatutesE,PowlesRL,etal.Outcomeof biphenotypicacuteleukemia.Haematologica1999;84:

699–706.

[19] Al-SeraihyAS,OwaidahTM,AyasM,etal.Clinical characteristicsandoutcomeofchildrenwithbiphenotypic acuteleukemia.Haematologica2009;94:1682–1690.

[20] OwaidahTM,AlBeihanyA,IqbalMA,ElkumN,RobertsGT.

Cytogenetics,molecularandultrastructuralcharacteristics ofbiphenotypicacuteleukemiaidentifiedbytheEGIL scoringsystem.Leukemia2006;20:620–626.

[21] ParkJA,GhimTT,BaeK,etal.Stemcelltransplantinthe treatmentofchildhoodbiphenotypicacuteleukemia.

PediatrBloodCancer2009;53:444–452.

[22] FraterJ,YaseenN,PetersonL,TallmanMS,GoolsbyCL.

BiphenotypicacuteleukemiawithcoexpressionofCD79a andmarkersofmyeloidlineage.ArchPatholLabMed 2003;127:356–359.

[23] KonatkowskaB,WachowiakJ,DerwichK,etal.

Retrospektywnaocenawynikówleczeniadziecizostra białaczkąbifenotypowąiostrabiałaczkązkoekspresją determinantzliniilimfoidalnejimieloidalnejwlatach 1995–2005wmaterialePPGLBC.ActaHaematolPol 2005;36:161–162.

[24] WuSQ,KuoJ,ChenXR,ChenSA,QuinnJJ.Translocation (6;14)inchildhoodacutemixedlineageleukemia.Cancer GenetCytogenet2003;141:178–179.

[25] KalinaT,VaskovaM,MejstrikovaE,etal.Myeloidantigens inchildhoodlymphoblasticleukemia:clinicaldatapointto regulationofCD66cdistinctfromothermyeloidantigens.

BMCCancer2005;5:38.

[26] MejstrikovaE,KalinaT,TrkaJ,etal.CorrelationofCD33 withpoorerprognosisinchildhoodALLimplicatesa potentialofanti-CD33frontlinetherapy.Leukemia 2005;19:1092–1094.

[27] SwerlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.WHOClassification ofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues, 4th edition,2008.

[28] MatutesE,PicklWF,Van'tVeerM,etal.Mixed-phenotype acuteleukemia:clinicalandlaboratoryfeaturesand outcomein100patientsdefinedaccordingtotheWHO2008 classification.Blood2011;117:3163–3171.

(7)

[29] BatanianJR,DunphyCH,GaleG,HavliogluN.Ist(6;14)a non-randomtranslocationinchildhoodacutemixed lineageleukemia?CancerGenetCytogenet1996;90:29–32.

[30] CreutzigU,vandenHeuvel-EibrinkMM,GibsonB,etal.

Diagnosisandmanagementofacutemyeloidleukemiain childrenandadolescents:recommendationsfroman internationalexpertpanel.Blood2012;120:3187–3205.

[31] MatutesE,MorillaR,FarahatN,etal.Definitionof acutebiphenotypicleukemia.Haematologica1997;82:

64–66.

[32] XuXQ,WangJM,LuSQ,etal.Clinicalandbiological characteristicsofadultbiphenotypicacuteleukemiain comparisonwiththatofacutemyeloidleukemiaandacute lymphoblasticleukemia:acaseseriesofaChinese population.Haematologica2009;94:919–927.

[33] DerwichK,SedekL,MeyerC,etal.Infantacutebilineal leukemia.LeukRes2009;33:1005–1008.

[34] RossiJG,BernasconiAR,AlonsoCN,etal.Lineageswitchin childhoodacuteleukemia:anunusualeventwithpoor outcome.AmJHematol2012;87:890–897.

Cytaty

Powiązane dokumenty

niemieckich lekarzy-gastarbeiterów sądzi, że byłoby im bardzo trudno odnaleźć się w rodzimej służbie zdrowia.. Najczęściej wymieniane są dwa po- wody:

Leczenie operacyjne bólu związanego z endometrio- zą powinno być rozważane u pacjentek, u których lecze- nie farmakologiczne nie odniosło pożądanego efektu, a także u kobiet,

Dolny zakres normy TSH jest natomiast powszech- nie akceptowany i uważa się, że stężenia TSH wynoszą- ce 0,1–0,4 mIU/l mogą oznaczać w części przypadków, zwłaszcza u

2 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Kopernika Kierownik: prof. primary cutaneous CD30 positive

Great progress has been made over the last 20 years in optimizing therapeutic platforms in primary central nervous system lymphoma (PCNSL), particularly in younger patients who

Mixed phenotype acute leukemia and lineage switch from lymphoblastic leukemia to myeloid leukemia in the course of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasm – case

The latter group constitutes a separate category of HF patients — with preserved ejection fraction of the left ventricle (HFpEF) which differs in many as- pects from those

Progressive diagnostic evaluation of the sud- den cardiac arrest survivor; *non-invasive assessment of coronary artery abnormalities by cardiac computed tomography or magnetic