Mixed phenotype acute leukemia – how to diagnose, how to treat?

(1)

Praca poglądowa/Review

Ostra białaczka o mieszanym fenotypie – jak rozpozna ć, jak leczy ć?

Mixed phenotype acute leukemia – how to diagnose, how to treat?

Benigna Konatkowska *, Olga Zając-Spychała, Jacek Wachowiak

KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznejUMwPoznaniu, Kierownik:prof.zw.drhab.JacekWachowiak,Poznań,Polska

Ostra białaczka (acute leukemia; AL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym występującym u dzieci. Stanowi około35–40%nowychrozpoznańchorobyrozrostowej wie- ku rozwojowego.Do lat 80. XXwieku dzielono ją na dwa podstawowe typy – ostrą białaczkę limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia; ALL), rozpoznawaną u około 85%

dzieci z AL, i mieloblastyczną (acute myeloblastic leukemia;

AML), stanowiącą około 15% ostrych białaczek u dzieci.

Wówczas choroby te rozpoznawano na podstawie mikro- skopowo-świetlnej morfologii komórek białaczkowych oraz specyﬁcznych barwień cytochemicznych preparatów szpiku kostnego. Po wprowadzeniu dodiagnostyki immunofenotypizacji komórek białaczkowych stwierdzono, że w niektórychprzypadkachwspomnianekomórkiwykazują informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

ostrabiałaczkabifenotypowa

ostrabiałaczkaomieszanym fenotypie

immunofenotyp

leczenie

Keywords:

Biphenotypicacuteleukemia

Mixedphenotypeacuteleukemia

Immunophenotype

Treatment

abstract

In2009,theWorldHealthOrganizationhaspublishedanupdatedclassiﬁcationofproli- ferative diseases, whereby biphenotypic acute leukemia and acute bilineal leukemia, whichpreviously were twoseparate diseases, werereplaced bya single name, mixed phenotypeacuteleukemia(MPAL).IncidenceofMPALisnotexactlyknownandvariesin differentpublicationsfrom0.5to5%ofallleukemiasinchildren.Inthesepatientsgene- ticdisordersareparticularly importantfor bothdiagnosisandprognosis.However,due tothestillunsatisfactoryoutcome,themainproblemremainsoptimaltherapeuticstra- tegyofpatientswithMPAL.ThemajorityofresearchpointstobetteroutcomesofMPAL treatmentwithusageoftherapeuticprogramsforthetreatmentofacutelymphoblastic leukemia(ALL),althoughtheresultsareworsethaninpatientswithALL.Anattemptto standardizethetherapeuticapproachandfurtherimproveistheprojectiBFMAMBI2012.

*Adresdokorespondecji:KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznejIIKatedraPediatriiUniwersytetuMedycz- negoim.KarolaMarcinkowskiego,ul.Szpitalna27/33,60-571Poznań,Polska.Tel./fax:+48618491447.

Adresemail:benigna.konatkowska@wp.pl(B.Konatkowska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.014

(2)

ekspresjęantygenówcharakterystycznychzarównodlalinii limfoidalnej, jak i mieloidalnej [1–4]. Chorobę tę począt- kowo nazwano ,,białaczką komórki pnia z możliwością różnicowania w kierunku komórki limfo- i mieloidalnej’’, anastępnieostrąbiałaczkąbifenotypową(biphenotypicacute leukemia; BAL) [4], określaną w literaturze również jako ostra białaczka mieszana (hybrid acute leukemia; HAL) [5], ostrabiałaczkamieszanoliniowa(acutemixedlineageleukae- mia;AMLL) [6–8],ostra białaczkadwuliniowa (acutebilineal leukemia; ABLL) [9, 10], ostra białaczka biklonalna (acute biclonal leukemia; ABL) [5], ostra białaczka niezidentyﬁko- wana(acuteambiguousleukemia;AAL)[9–11],ostrabiałaczka z niezidentyﬁkowanej linii (acute leukemia of ambiguous lineage;ALAL)[12],aostatnio–ostrabiałaczkaomieszanym fenotypie(mixedphenotypeacuteleukemia;MPAL)[13,14].

Ostra białaczka bifenotypowa

Początkowo każdą białaczkę, wktórejstwierdzono występo- waniedeterminantzarównozliniilimfoidalnej,jakimieloi- dalnej, nazywano bifenotypową [6]. Przy stosowaniu takich kryteriów białaczka bifenotypowa stanowiła aż ok. 20–25%

spośród wszystkich ostrych białaczek u dzieci. Co więcej, w miarę doskonalenia, a przez to coraz większej czułości immunofenotypizacji ostrych białaczek przy zastosowaniu cytoﬂuorymetrii przepływowej, odsetek ostrych białaczek, w których komórki białaczkowe wykazywały antygeny (co najmniej jeden) pochodzące z 2 różnych linii rozwoju komórki multipotencjalnej, wzrósłaż do 40% [15]. Ustalono więc,żeobecność dwóch lubwięcejantygenów drugiejlinii stanowićbędzie kryteriumdiagnostyczne białaczkibifenoty- powej [16]. Po zastosowaniu tego kryterium odsetek BAL zmniejszył siędookoło8–10%.Zauważono jednak,żeobec- nośćantygenówcytoplazmatycznych,takichjakcCD22,cCD3 czyMPO,mawiększeznaczeniediagnostyczneniżwiększości antygenówpowierzchniowych.Wzwiązkuztymdostrzegano corazwiększąpotrzebęustaleniakryteriów,któreeliminowa- łyby z grupy ostrych białaczek bifenotypowych białaczki jedyniezkoekspresjąantygenówdrugiejlinii.

Ostatecznie Europejska Grupa do spraw Klasyfikacji ImmunologicznejBiałaczek (EuropeanGroup forImmunological Classification of Leukemia; EGIL) w 1995 r. ustaliła kryteria diagnostyczneBAL[17].Klasyfikacjataopierałasięnaanalizie cytofluorymetrycznej określonych antygenów charaktery- stycznychdlaliniilimfoidalnejimieloidalnej.Poszczególnym antygenom przyporządkowywano określoną liczbę punktów wskaliod0,5do2,anastępnie,pozsumowaniupunktówdla każdejz linii,białaczkę kwalifikowano jako BAL,jeśli liczba punktów z każdej linii była większa od 2. Dodatkowo w niektórych pracach BAL rozpoznawano u pacjentów, u których stwierdzono dwie odrębne morfologicznie linie komórkowe oraz tzw. lineage switch, czyli zmianę fenotypu komórekwprzypadkuwznowy choroby[18]. Obecnielineage switchdefiniowanejestjakozmianaimmunofenotypukomó- rek białaczkowych podczas leczenia indukującego remisję izazwyczajanalizowanejakoosobnapodgrupa[8,13].

Z danych literaturowych wynika, że przy zastosowaniu kryteriów zaproponowanych przez EGIL białaczka bifenoty- powastanowiłaudziecizaledwieok.1,8–3%ostrychbiałaczek

[18–21].KryteriaEGILznaczniezredukowałyliczbęrozpoznań BAL, ale nadal podstawowym problemem pozostawała ich nadrozpoznawalność, a tym samym brak możliwości stwo- rzeniacelowanegoprotokołuleczniczegodlapacjentówztym rozpoznaniem. Stąd nadal prowadzono intensywnebadania nad znaczeniem obecności poszczególnych antygenów na komórkachbiałaczkowych,wtymanalizowanospecyﬁczność poszczególnych determinant i ich znaczenie diagnostyczne oraz rokownicze,atakżewspółwystępowaniezokreślonymi aberracjamigenetycznymi[20,22–26].

Klasyﬁkacja EGIL obowiązywała do2009 roku, kiedy to Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization;

WHO) opublikowała zaktualizowaną klasyfikację chorób rozrostowych układukrwiotwórczego (zlinii granulocytar- nej, erytroidalnej, megakariocytarnej, monocytu/makro- fagu i mastocytu) oraz limfatycznego [14]. W klasyfikacji tej ostrą białaczkę bifenotypową oraz ostrą białaczkę dwuliniową, które w poprzedniej klasyfikacji z 2001 roku stanowiły 2odrębne jednostki w ramach grupy nazwanej ostrąbiałaczką z niezidentyfikowanejlinii [12], zastąpiono jedną nazwą: ostra białaczka o mieszanym fenotypie (mixed phenotype acute leukaemia;MPAL). Następnie ograni- czonoliczbęantygenów,którychobecnośćmożeświadczyć o braku specyficzności pochodzenia komórki blastycznej, i odstąpiono od przyporządkowywania poszczególnym antygenom wartości punktowych. Ponadto, pierwszy raz w historii, wzięto pod uwagęzmiany genetyczne, miano- wicie wykluczonotebiałaczki,w którychpomimospełnie- nia immunologicznychkryteriów MPALstwierdzonozabu- rzenia genetyczne charakterystyczne dla podgrup AML ztymizaburzeniami.

Ostra białaczka o mieszanym fenotypie – immunologiczne i genetyczne kryteria diagnostyczne

Według kryteriów WHO [27], MPAL można rozpoznać, jeśli w badaniu cytoﬂuorymetrycznym badane blasty ujawnią cechy charakterystyczne dla co najmniej 2 spośród niżej wymienionychliniikomórkowych:

1) liniamieloidalna:

– dodatnia mieloperoksydaza (w badaniu cytoﬂuoryme- trycznym, immunohistochemicznym lub cytochemicz- nym)lub

– cechyróżnicowaniawkierunkumonocytu(conajmniej 2 z spośród następujących markerów: niespecyﬁczna esteraza,CD11c,CD14,CD64,lizozym),

2) linialimfocytuT:

– cytoplazmatyczne CD3 (w badaniu cytoﬂuorymetrycz- nymz przeciwciałamidlałańcucha epsilonCD3,badania immunohistochemiczne z przeciwciałami poliklo- nalnymianti-CD3mogąwykrywaćłańcuchyz,którenie sąspecyﬁcznedlakomórekT)lub

– powierzchnioweCD3(rzadkowMPAL), 3) linialimfocytuB(wymaganekilkaantygenów):

– silnaekspresjaCD19z conajmniej jednąsilnąekspre- sjąspośródCD79a,cCD22,CD10lub

– słaba ekspresja CD19 z co najmniej 2 silnymi ekspre- sjamispośródCD79a,cCD22,CD10.

(3)

WklasyﬁkacjiWHOz2009r.[22]pacjencizMPALzostają podzielenina7podgrup:

1) MPALzt(9;22)(q34;q11.2);genyzaangażowaneBCR/ABL1, 2) MPALzt(v;11q23);rearanżacjeMLL,

3) B-myeloid NOS (not otherwise speciﬁed; NOS) bez innych cechspecyﬁcznych:antygenyB+My,bezBCR/ABL1iMLL, 4) T-myeloidNOS:antygenyT+My,bezBCR/ABL1iMLL, 5) ostra białaczka niezróżnicowana (acute undifferentiated

leukemia;AUL)–bezekspresjiantygenówcharakterystycz- nychdlaliniilimfocytarnejlubmielocytarnej,

6) ,,rzadkietypy’’,tojesttrzyliniowaMPALMy/B/TlubB/T, 7) inneALAL, takiejaknp.białaczkalub chłoniaklimfobla-

stycznyzkomórekNK.

ZgrupyMPALwykluczonoteprzypadkiostrychbiałaczek, w których, mimo że spełniają kryteria WHO, stwierdzono zmianygenetycznecharakterystycznedlaAML,wtym:

1) AMLzt(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1(AML1/ETO), 2) AML z inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1q22); CBFB/

MYH11,

3) ostrąbiałaczkępromielocytową (acute promyelocytic leukemia,APL)zt(15;17)(q22;q12);PML/RARA.

Białaczkite zakwaliﬁkowanodogrupyostrychbiałaczek szpikowych. W klasyﬁkacji WHO podkreślono, że przed postawieniemdiagnozyMPALzt(9;22)(q34;q11.2);BCR/ABL1, konieczne jest wykluczenie fazy blastycznej przewlekłej białaczkiszpikowej(chronicmyeloblasticleukemia;CML).

Występowanie MPAL

Częstość występowania MPAL nie jest do końca znana.

Zdecydowanawiększośćopublikowanychpracodnosisiędo populacjidziecizBALwgEGIL,gdzieodsetekwystępowania wynosi 2–5% [8, 11, 13]. Ponadto liczebność dotychczas opisanychgrupwahałasię24–92pacjentówobserwowanych w okresach8–21 lat. Pomimożewszystkie powyższe prace ukazały się po opublikowaniu nowych kryteriów WHO dotyczących klasyﬁkacji białaczek, większość badaczy nie porównuje kryteriów EGIL z nową klasyﬁkacją WHO.

WpracyAl-Seraihyiwsp.spośródpacjentówzBALspełnia- jących kryteria EGIL wyodrębniono podgrupę spełniającą również kryteria WHO dla MPAL i porównano te 2 grupy pacjentów.JednakwpracytejdogrupyMPALniewłączono dzieci,którewedługEGILspełniałyjedyniekryteriabiałaczek z koekspresją, natomiast spełniały kryteria MPAL według WHO (dzieci z koekspresją nie były włączone do analizy) [19]. ZkoleiMatutes iwsp.[28]wyselekcjonowali zdanych archiwalnychzokresu15latgrupę100pacjentówspełniają- cychkryteriaMPAL.Wbadaniutymczęstośćwystępowania MPALokreślonona0,5–1%wkażdymzośrodkówbiorących wnimudział.Wciążsątojedyniedaneszacunkoweoparte napojedynczychanalizachretrospektywnych.

Zaburzenia genetyczne u dzieci z BAL i MPAL

Obecnie szczególną uwagę poświęca się zmianom gene- tycznym obserwowanym w chorobach nowotworowych, zwłaszcza w chorobach rozrostowych układu krwiotwór- czego.Wiadomo,żeobecnośćniektórychzmian,takichjak

hiperploidia, ekspresja genu fuzyjnego ETV6-RUNX1 (daw- niej TEL/AML1)korelująz lepszą prognozą, natomiast wy- stępowanieinnych,takichjakgenufuzyjnegoBCR/ABL1czy rearanżacji genu MLL zdecydowanie pogarsza rokowanie.

W obowiązujących obecnie protokołach leczniczych badania genetycznestanowiąjedenz zasadniczychelementów podstawowego panelu diagnostycznego, którego wyniki determinują kwalifikację do poszczególnych grup ryzyka i związany z tym dobór intensywności terapii wraz z kwalifikacją do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych(allogeneichematopoieticstemcelltransplanta- tion;allo-HSCT).Wewszystkichpracachopartychnaklasy- fikacji według EGIL stwierdzono większy odsetek nieko- rzystnychzmiangenetycznychudziecizBALnapodstawie EGIL w porównaniu z pozostałymi dziećmi z ostrą bia- łaczką. Jednocześnie we wszystkich pracach dotyczących BAL,jakiMPALopisywanesązmianywkariotypiekomórek białaczkowych(wponad80%przypadków),którychznacze- nie nie jest poznane ze względu na zbyt małe grupy pacjentów poddanych analizie. W badaniach przeprowadzonych przez Batanian i wsp. [29] oraz Wu i wsp. [24]

opisano translokację (6;14) jako charakterystyczną dla MPAL, jednak spostrzeżenieto nieznalazło potwierdzenia wkolejnychpracach.

Zaburzeniagenetycznestanowiąnietylkoistotnyelement diagnostyczny, ale mają również znaczenie prognostyczne.

We wszystkich pracach dotyczących BAL i MPAL potwierdzono gorsze rokowanie u pacjentów z ekspresją genu fuzyjnego BCR/ABL1 oraz rearanżacjami genu MLL [28].

W pracy Gerr i wsp. potwierdzono, żepacjenci z ekspresją genufuzyjnegoETV6/RUNX1lubtrisomią8rokowalilepiejniż pozostali [11]. Z kolei Mejstrikova i wsp. przeanalizowali częstość ekspresji genów fuzyjnych RUNX1-RUNX1T1, CBFB/

MYH11,PML/RARA,mutacjigenuFLT3iniewykazalizwiązku żadnej z tych zmian genetycznych z rokowaniem w MPAL [13].Należyjednakzaznaczyć,żezgodniezobecnie obowią- zującą klasyﬁkacją WHO, ekspresja RUNX1-RUNX1T1 i PML/

RARAstanowipodstawędowykluczeniazgrupyMPAL.

Pozagenetyczne czynniki rokownicze u dzieci z MPAL

Wpracachanalizującychwyniki leczeniapacjentówzMPAL badane są również czynniki pozagenetyczne, które mogą miećznaczenierokownicze.Wostrejbiałaczcelimfoblastycz- nejuznanymiczynnikamizłejprognozy,opróczokreślonych zmian genetycznych (ekspresja genu fuzyjnego BCR/ABL1, rearanżacjagenuMLL)orazimmunofenotypublastów(pro-B ALL)sąwiekponiżej1.rokuorazpowyżej6.rokużycia,guz śródpiersia orazniekorzystnaodpowiedź naleczenie (korty- kosteroidooporność), M15>5%, M33>0,01%, wysoki poziom minimalnejchorobyresztkowej(minimalresidualdisease;MRD) w15.i78.dobieterapii.Zkoleiwostrejbiałaczceszpikowej, poza zmianami genetycznymi [30], najważniejszy jest typ według FAB (French-American-Britisch classiﬁcation) orazodpo- wiedźnaleczenieocenianaw15.i28.dobieleczenia.Ocenia się, czy czynniki o uznanym już znaczeniu rokowniczym upacjentówzALLiAMLmożnawykorzystaćw prognozach również u pacjentów z MPAL, a także poszukuje nowych

(4)

czynników mającychznaczeniejedynie wtejgrupiepacjen- tów.BadaniaMatutesiwsp.[31]wykazały,żewspółwystępo- wanieantygenów liniimieloidalnej orazwiekdzieciponiżej 1. rż. są czynnikamipogarszającymi prognozę.Z kolei Gerr iwsp.udowodnili,żeudziecizMPALczęściejniżprzyinnych typachostrejbiałaczkiwystępujehiperleukocytozablastyczna i wyższa jest średnia liczba blastów w krwi obwodowej w chwili rozpoznania. Ponadto u tych pacjentów częściej obserwuje sięzajęcie ośrodkowego układu nerwowego oraz wyższyśredniwiekpacjentów[11].Wkilkupracachoceniano równieżczęstośćwystępowaniaopornościnawstępnąkorty- kosteroidoterapię,którazdajesięwystępowaćczęściejw tej grupiepacjentów.Xuiwsp.zauważyli,żeupacjentówzostrą białaczką o niejednoznacznymfenotypie częściej spostrzega siępozaszpikowąlokalizacjęchoroby,zwłaszczawOUN[32].

Leczenie MPAL

Jeszcze więcej dyskusji niż kryteria diagnostyczne irokownicze w MPALwciążwywołujesprawa doboruopty- malnego leczenia pacjentów z MPAL. Wyniki większości przeprowadzonych dotąd badań zdają się przemawiać za tym, że szanse powodzenia terapii w grupie pacjentów z ostrą białaczką o mieszanym fenotypie są zdecydowanie mniejsze niż w grupie dzieci z ostrą białaczką limfobla- styczną, a nawet niż w gorzej rokującej ostrej białaczce szpikowej.Dotychczasowebadaniadowodzą,żewtejgrupie pacjentów odnotowuje się wyższy odsetek niepowodzeń leczeniazpowoduopornościnaleczenie,wznowylubopor- nościnachemioterapięIIlinii.Większośćbadańprzeprowa- dzanych do 2008 roku dotyczyła równocześnie dzieci ipacjentówdorosłych,przyczymwniektórychbadaniachza dorosłych uznawano pacjentów już powyżej 15. roku życia [16,18,31].Dodatkowoanalizowanedotądgrupydziecibyły niewielkie i liczyły zwykle zaledwie 7–8 pacjentów. We wszystkich tych badaniach retrospektywnych nie określono kryteriów doboru terapii. Zwykle pacjenci otrzymywali leki według protokołów stosowanych w leczeniu ALL lub AML obowiązującychwdanymokresie.Próbyłączeniaelementów tych terapii podejmowano już pod koniec lat 90., jednak spostrzegana toksyczność leczenia była zbyt duża i odstą- piono od dalszych eksperymentów z taką terapią [17]. Od roku2009ukazałosiękilkapracdotyczącychdzieciz MPAL, w tym ichleczenia. Analizowane grupy liczyły 24–92 dzieci diagnozowanychileczonychnaprzestrzeniaż8–20lat[8,11, 13, 19, 21]. W większości z tychbadań stosowano zdeﬁnio- wanekryteriadoboruterapii,któraopierałasięnaobowiązu- jących ówcześnie protokołach leczenia ALL iAML. Niestety wszystkietebadaniatrwały>8lat,cooznaczaróżnorodność stosowanych protokołów leczenia i jeszcze większy brak jednorodnościwmałychgrupachpacjentówpoddanychana- lizie. Tylko w jednym badaniu zastosowano terapię hybry- dową, tj. złożoną zarówno z elementów stosowanych wleczeniuALL,jakAMLudzieci[21].

Zdecydowana większość badaczy wskazuje na lepsze wyniki leczenia MPAL prowadzonego według programów terapeutycznych stosowanych w leczeniu ALL [11, 13, 21, 23]. Na ogół uważa się, że w podgrupie MPAL z ekspresją BCR/ABL1 jednocześnie z chemioterapią, z rozważeniem

zastosowania terapii hybrydowej, powinno się podawać imatinibiodpoczątkuleczeniakwaliﬁkowaćdziecidoallo- HSCT[11,13,19, 23].Dzieci zMPALzrearanżacjągenuMLL powinny być leczone jak ALL wysokiego ryzyka lub zzastosowaniemterapiihybrydowejznastępowąallo-HSCT [11, 19]. W leczeniu hybrydowym zaleca się zastosowanie indukcji i konsolidacji remisji jak dla AML, ale z użyciem niższychdawekleków,anastępniewleczeniupodtrzymują- cym naprzemiennepodawanie lekówjakw ALL iAML [13, 19]. Zmiana protokołu terapeutycznego ze stosowanego wALLnastosowanywAMLpowinnanastąpićwprzypadku braku reakcji na leczenie (M3 w 15. dobie, M2/M3 w 33.

dobie, lineage switch z ALL na AML) [8, 11, 13, 19, 21, 23].

Należy rozważyć zmianę lub intensyfikację leczenia w przypadkuM3w15.dobie(zmianaprotokołulubkwalifi- kacja do allo-HSCT). Autorzy podkreślają również ocenę reakcji na leczeniena podstawie wyników oceny poziomu MRD badanej metodą cytofluorymetryczną. Powinna ona byćwykonanaw33.dobie(poziom<1%) orazpozakończe- niu indukcji remisji(poziom <0,01%).Pacjenciz wymienio- nymi poziomami chorobyresztkowej rokująbardzodobrze, niejestkoniecznaintensyfikacjaleczenia[8,13].Wzwiązku z doniesieniami o częstszym występowaniu zajęcia OUN u pacjentów z MPAL niektórzy autorzy zalecają trójlekową profilaktykę OUN łącznie z napromienianiem mózgu [19].

Jednak w związku z możliwością negatywnych odległych następstw tak intensywnej proﬁlaktyki OUN należy rozwa- żyć jej zastosowanie jedynie w grupie dzieci ze wstępnym zajęciem OUN (w obecnie obowiązujących protokołach dla ALLiAMLstosujesiędokanałowąterapięzużyciemjednego leku,jedynieliczbapodańjestzwiększona).Odrębnyproblem stanowi leczenie dzieci z ostrą białaczką dwuliniową, która obecniekwaliﬁkowanajestdogrupyMPAL.Pomimozastoso- wania intensywnej chemioterapii i HSCT większość tych pacjentówumierazpowoduwznowychoroby[10,11,33].

Odnośniedokwaliﬁkacjidzieciz MPAL doallo-HSCTna podstawie powyższych opracowań [8, 11, 13, 19, 21, 23], wydaje się, że zabieg ten powinien być przeprowadzony u wszystkich dzieci z podgrup MPAL BCR/ABL(+) i MLL(+) oraz u niemowląt, a także w przypadku braku lub słabej reakcjinaleczenie(M3 w15.dobie,MRD>1%blastóww 33.

dobie)i udzieciz białaczkądwuliniową.Zabieg ten należy planować również u pacjentów z lineage switch w trakcie intensywnegoleczenia,którzyrokująnajgorzejzcałejgrupy białaczek o niejednoznacznym fenotypie [34]. U dzieci z MPAL rekomenduje się zastosowanie megachemioterapii wprzygotowaniudoallo-HSCT.

Projekt iBFM AMBI2012

Próbą ujednolicenia podejścia terapeutycznego w grupie dzieci z ostrąbiałaczką oniejednoznacznymimmunonfeno- typie jestprojektiBFMAMBI2012.Podstawowym celemtego badaniajestpoprawawynikówleczeniatejpopulacjipacjen- tów. W pierwszej fazie badania zbierane są wyniki badań diagnostycznych oraz dane dotyczące rodzaju i przebiegu leczenia.Planujesięzebraniedanychdotyczących200pacjen- tów z rozpoznaniem BAL, MPAL, białaczki dwuliniowej lub zmiany immunofenotypu białaczki w trakcie leczenia. Po

(5)

zakończeniutejfazy wynikizostanąpodsumowane,takaby na ich podstawie ustalić jednolity sposób postępowania terapeutycznegowokreślonych,wyżejwymienionychpodty- pachostrejbiałaczkioniejednoznacznymimmunofenotypie.

Badania prowadzone w ostatniej dekadzie coraz wyraźniej wskazująnato,żelepszewynikileczeniaMPALuzyskiwane są pozastosowaniu programówterapeutycznych takich jak dla ALL [23]. Ponadto z badań tych wynika, że większość pacjentówz MPAL, którzynie odpowiedzieli napoczątkowe leczenia jak dlaAML, reaguje następnie naleczenia jak dla ALL [8]. Stąd w programie iBFM AMBI2012 zaproponowano algorytmpostępowaniaterapeutycznegowprzypadkurozpo- znaniaMPAL,któryuwzględniazacytowanepowyżejdotych- czasowe spostrzeżenia dotyczące wyników leczenia MPAL (Ryc.1).

Podsumowanie

Ostra białaczka o ,,niejednoznacznym’’ fenotypie pozostaje istotnym problemem diagnostycznymi terapeutycznym. Co więcej, wciąż brakuje jednoznacznej definicji tej ,,niejedno- znacznej’’ choroby. Po wprowadzeniu w 2009 roku przez WHO nowejklasyfikacji choróbrozrostowych układu krwio- twórczego, która nie uwzględnia stosowanej dotychczas nazwy ,,ostra białaczka bifenotypowa’’,awyodrębnia ,,ostrą białaczkę o mieszanym fenotypie’’, pojawiła się potrzeba porównania epidemiologii, wybranych markerów biologicz- nychorazczynnikówrokowniczychostrejbiałaczkikwalifiko- wanej jako BAL lub MPAL w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych.Wobecwciążniejednoznacznych

spełnion e kr yter ia MPAL

badania mo lekularne, FISH, cytogenetyczne

genet yka

AML1/ETO, CBFB/MYH11, PML/RA RA

lecz enie jak AML TEL/AML1 ,

E2A/PBX1

lecz enie jak ALL

lecz enie jak AML

BCR /ABL

lecz enie jak ALL z inh ibitorem kinazy tyrozyn owej

inne wyniki inne w yniki

sugerujące AML inne wyniki

sugerujące ALL

brak jednoznaczny ch wyników

lecz enie jak ALL

lecz enie jak AML

Ryc.1–SchematpostępowaniawprzypadkudiagnozyMPALwedługiBFMAMBI2012 Fig.1–SchemefortreatmentwithdiagnosisofMPALaccordingtoiBFMAMBI2012

(6)

spostrzeżeń dotyczących programów terapeutycznych oraz niezadowalającychwynikówleczeniawtejgrupiepacjentów wydaje siękonieczneprowadzenie dalszychbadańdotyczą- cychbiologii MPAL orazprospektywnych badańklinicznych mającychnaceluoptymalizacjęistandaryzacjępostępowa- niadiagnostycznegoiterapeutycznegoudziecizMPAL.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] FialkowPJ,SingerJW,AdamsonJW,etal.Acute

nonlymphociticleukemia:heterogeneityofstemcellorigin.

Blood1981;57:1068–1073.

[2] McGrawTP,FoldsJD,BollumFJ,SassSA.Terminal deoxynucleotidyltransferase-positiveacutemyeloblastic leukemia.AmJHematol1981;10:251–258.

[3] GreavesMF.‘‘Targetcells’’,cellularphenotypes,and lineageﬁdelityinhumanleukemia.JCellPhysiol1982;1:

113–125.

[4] PerentesisJ,RamsayN,BrunningR,etal.Biphenotypic leukemia:immunologicandmorphologicevidencefora commonlymphoid-myeloidprogenitorinhumans.J Pediatr1983;102:63–67.

[5] RuYX,WangHJ,YangBX,etal.Theultrastructureofhybrid acuteleukemia:astudyof15cases.UltrastructPathol2005;

29:341–347.

[6] MirroJ,ZipTF,PuiCH,etal.Acutemixedlineageleukemia:

clinicopathologiccorrelationsandprognosticsigniﬁcance.

Blood1985;66:1115–1123.

[7] NachmanJ.Applesandoranges:mixedlineageacute leukemia.Blood2009May;113:5036.

[8] RubnitzJE,OnciuM,PoundsS,etal.Acutemixed lineageleukemiainchildren:theexperienceof StJudeChildren'sResearchHospital.Blood2009;113:

5083–5089.

[9] BeneMC.Biphenotypic,bilineal,ambiguousor mixedlineage:strangeleukemias!Haematologica 2009;94:891–893.

[10] WeirEG,AliAnsari-LariM,BatistaDA,etal.Acutebilineal leukemia:ararediseasewithpooroutcome.Leukemia 2007;21:2264–2270.

[11] GerrH,ZimmermannM,SchrappeM,etal.Acute leukaemiasofambiguouslineageinchildren:

characterization,prognosisandtherapyrecommendations.

BrJHaematol2010;149:84–92.

[12] BainBJ,BarnettD,LinchD,etal.Revisedguidelineon immunophenotypinginacuteleukemiasandchronic lymphoproliferativedisorders.ClinLabHaematol 2002;24:1–13.

[13] MejstrikovaE,VolejnikovaJ,FronkovaE,etal.Prognosisof childrenwithmixedphenotypeacuteleukemiatreatedon thebasisofconsistentimmunophenotypiccriteria.

Haematologica2010;95:928–935.

[14] VardimanJW,ThieleJ,ArberDA,etal.The2008revisionof theWorldHealthOrganization(WHO)classiﬁcationof myeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleand importantchanges.Blood2009;114:937–951.

[15] PuiCH,RaimondiSC,HeadDR,etal.Characterizationof childhoodacuteleukemiawithmultiplemyeloidand lymphoidmarkersatdiagnosisandatrelapse.Blood 1991;78:1327–1337.

[16] BuccheriV,MatutesE,DyerMJ,CatovskyD.Lineage commitmentinbiphenotypicacuteleukemia.Leukemia 1993;7:919–927.

[17] BeneMC,CastoldiG,KnappM,etal.Proposalsforthe immunologicalclassiﬁcationofacuteleukemias-European GroupfortheImmunologicalCharacterizationof

Leukemias(EGIL).Leukemia1995;9:1783–1786.

[18] KillickS,MatutesE,PowlesRL,etal.Outcomeof biphenotypicacuteleukemia.Haematologica1999;84:

699–706.

[19] Al-SeraihyAS,OwaidahTM,AyasM,etal.Clinical characteristicsandoutcomeofchildrenwithbiphenotypic acuteleukemia.Haematologica2009;94:1682–1690.

[20] OwaidahTM,AlBeihanyA,IqbalMA,ElkumN,RobertsGT.

Cytogenetics,molecularandultrastructuralcharacteristics ofbiphenotypicacuteleukemiaidentiﬁedbytheEGIL scoringsystem.Leukemia2006;20:620–626.

[21] ParkJA,GhimTT,BaeK,etal.Stemcelltransplantinthe treatmentofchildhoodbiphenotypicacuteleukemia.

PediatrBloodCancer2009;53:444–452.

[22] FraterJ,YaseenN,PetersonL,TallmanMS,GoolsbyCL.

BiphenotypicacuteleukemiawithcoexpressionofCD79a andmarkersofmyeloidlineage.ArchPatholLabMed 2003;127:356–359.

[23] KonatkowskaB,WachowiakJ,DerwichK,etal.

Retrospektywnaocenawynikówleczeniadziecizostra białaczkąbifenotypowąiostrabiałaczkązkoekspresją determinantzliniilimfoidalnejimieloidalnejwlatach 1995–2005wmaterialePPGLBC.ActaHaematolPol 2005;36:161–162.

[24] WuSQ,KuoJ,ChenXR,ChenSA,QuinnJJ.Translocation (6;14)inchildhoodacutemixedlineageleukemia.Cancer GenetCytogenet2003;141:178–179.

[25] KalinaT,VaskovaM,MejstrikovaE,etal.Myeloidantigens inchildhoodlymphoblasticleukemia:clinicaldatapointto regulationofCD66cdistinctfromothermyeloidantigens.

BMCCancer2005;5:38.

[26] MejstrikovaE,KalinaT,TrkaJ,etal.CorrelationofCD33 withpoorerprognosisinchildhoodALLimplicatesa potentialofanti-CD33frontlinetherapy.Leukemia 2005;19:1092–1094.

[27] SwerlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.WHOClassiﬁcation ofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues, 4th edition,2008.

[28] MatutesE,PicklWF,Van'tVeerM,etal.Mixed-phenotype acuteleukemia:clinicalandlaboratoryfeaturesand outcomein100patientsdeﬁnedaccordingtotheWHO2008 classiﬁcation.Blood2011;117:3163–3171.

(7)

[29] BatanianJR,DunphyCH,GaleG,HavliogluN.Ist(6;14)a non-randomtranslocationinchildhoodacutemixed lineageleukemia?CancerGenetCytogenet1996;90:29–32.

[30] CreutzigU,vandenHeuvel-EibrinkMM,GibsonB,etal.

Diagnosisandmanagementofacutemyeloidleukemiain childrenandadolescents:recommendationsfroman internationalexpertpanel.Blood2012;120:3187–3205.

[31] MatutesE,MorillaR,FarahatN,etal.Deﬁnitionof acutebiphenotypicleukemia.Haematologica1997;82:

64–66.

[32] XuXQ,WangJM,LuSQ,etal.Clinicalandbiological characteristicsofadultbiphenotypicacuteleukemiain comparisonwiththatofacutemyeloidleukemiaandacute lymphoblasticleukemia:acaseseriesofaChinese population.Haematologica2009;94:919–927.

[33] DerwichK,SedekL,MeyerC,etal.Infantacutebilineal leukemia.LeukRes2009;33:1005–1008.

[34] RossiJG,BernasconiAR,AlonsoCN,etal.Lineageswitchin childhoodacuteleukemia:anunusualeventwithpoor outcome.AmJHematol2012;87:890–897.