Viral infections after stem cell transplantation

Praca poglądowa/Review

Zakażenia wirusowe po transplantacji komórek krwiotwórczych

Viral infections after stem cell transplantation

Lidia Gil *

KatedraiKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUniwersytetuMedycznegowPoznaniu, Kierownik:prof.drhab.med.MieczysławKomarnicki,Poznań,Polska

Wstęp

Powikłania infekcyjne stanowią jeden z najpoważniejszych problemówuchorychpoddawanychprzeszczepianiukomó- rek krwiotwórczych (SCT; stem cell transplantation). Pomimo postępu w zakresie leczeniawspomagającego, zrozumienia wpływu leczenia immunosupresyjnego na układ odporno- ściowy, opracowaniawielu strategiidiagnostycznych,profi- laktycznychiterapeutycznych,zakażeniasąodpowiedzialne

za 5–17% zgonów po SCT i stanowią drugą, ponawrotach choroby podstawowej,przyczynęśmiertelności utakleczo- nychchorych.

Leczenie z zastosowaniem SCT, w stopniuzależnymod wybranej metodyprzeszczepienia, ingeruje w układ odpor- nościowy chorego, zaburzając jego funkcje. Wymienia się wiele czynników wpływających na ryzyko powikłań infek- cyjnych po SCT, a związanych z zaburzoną rekonstytucją układu immunologicznegopo leczeniu.W klasycznym uję- ciunajistotniejszeznaczeniemająneutropeniawystępująca informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

zakażeniawirusowe

transplantacjakomórek krwiotwórczych

lekiprzeciwwirusowe

Keywords:

Viralinfection

Stemcelltransplantation

Antiviraldrugs

abstract

Infectionsremain one of themost serious problems in patientsundergoing stem cell transplantation.Withtheprogressconcerningtransplanttechniquesandthesupportive treatmentweobserve decrease intheincidenceofinfectious complications earlyafter transplantwithextendeddurationandriskslater.Viralinfectionsconstitutethespecific group of complications, strictly related to the immunological reconstitution after the transplantation.MostoftenappearinginfectionscausedbyvirusesofHerpesviridaefamily togetherwith currentlybinding recommendations concerningthe diagnostics,the pre- ventionandthetreatmentarediscussedinthepaper.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUM,ul.Szamarzewskiego84, 60-569Poznań,Polska.Tel.:+48-61-8549571;fax:+48-61-8549578.

Adresemail:lidia.gil@skpp.edu.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.009

bezpośrednio po zastosowanym leczeniu przygotowującym (kondycjonowaniu), czynnościowe i ilościowe zaburzenia komórkowe,atakżezaburzeniahumoralneukładuodporno- ściowego związane z opóźnioną rekonstytucją immunolo- giczną w przebiegu leczenia oraz reakcji przeszczep-prze- ciwko-gospodarzowi (GVHD; graft versus host disease) u biorców alloSCT (allogeneic stem cell transplantation) lub wprzebieguinnychpowikłańimmunologicznychwystępują- cychpoprzeszczepieniu[1,2].

Stosowane współcześnie strategie rozpoznawania, profi- laktyki i leczenia zakażeń po SCT, opracowane w ramach konferencjiECIL (European ConferenceonInfection inLeukemia) oraz przez amerykańskie IDSA (Infectious Disease Society of America) wpłynęły znacząco nazmniejszenie występowania wczesnych powikłań infekcyjnych [3–7]. Postęp w zakresie szerokopojętychtechniktransplantacyjnychileczeniawspo- magającegoorazwydłużenieżyciachorychpoSCTpowodują, żeobecniezainteresowaniabadaczyskupiająsięnaidentyfi- kacjiczynnikówryzykapóźnychinfekcjiiichleczenia[8].

Zakażeniawirusowestanowiąszczególnągrupępowikłań infekcyjnych, ściśle związaną z zaburzoną rekonstytucją immunologicznąpoSCT.Powikłaniatemogąmiećcharakter wczesny lub występować wiele miesięcy, a nawet lat po transplantacji.Najczęściejrozpoznawanesąreaktywacjei/lub zakażenia wirusami z rodziny Herpesviridae, należącymi do tzw.wirusówlatentnych.Zakażenia,,epizodyczne’’rozwijają sięwnastępstwieekspozycjinawirus,np.wokresieepidemii lub endemii (Tab.I) [8]. Wzapobieganiu zakażeniom wiru- sami,,epizodycznymi’’znaczeniemaszerokopojętaprofilak- tykaśrodowiskowaorazszczepieniaochronne.Wodniesieniu dowirusówlatentnychistotnejestokreśleniestatususerolo- gicznego biorcy i dawcy przed przeszczepieniem, monitoro- waniereaktywacjiinfekcjioraz stosowanieprofilaktykii/lub leczenia wyprzedzającego. Przedmiotem analizy w pracy są najczęściej występujące infekcje wywołane przez wirusy latentnenależącedorodzinyHerpesviridae.

Wirus cytomegalii (CMV; Cytomegalovirus)

Zakażenia spowodowane wirusem cytomegalii należą do najpoważniejszych powikłań po transplantacji komórek krwiotwórczych, zwłaszcza po alloSCT. Pomimo postępu wzakresierozpoznawaniaileczeniainfekcjiCMVpozostaje

ona jedną z głównych, obokinwazyjnychgrzybic,przyczyn umieralności tak leczonych chorych, co potwierdzono wanaliziewielowariantowej[9].

W2008rokuopublikowanorekomendacjeECILporządku- jącedefinicje,metodyrozpoznawania,monitorowania,profi- laktyki i leczenia zakażeń CMV, realizowane odlat 90. [3].

Stosowanietychprocedurwpłynęłonazmniejszeniewystę- powania infekcjiCMVuseronegatywnychbiorców przycze- pów oraz wczesnych postaci choroby CMV w grupach ryzyka, obserwuje się jednak większą częstość postaci późnych[10].

Największe ryzyko reaktywacji infekcji CMV, rozwoju chorobyCMViśmiertelnościokołotransplantacyjnejdotyczy chorych seropozytywnych, poddawanych transplantacji od dawcyniespokrewnionego,niezgodnegolub zkrwi pępowi- nowej[11].Inneczynnikiryzykaobejmujądeplecjęlimfocy- tówT(invivolubinvitro),wysokiedawkisterydów,chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi [12]. Szacuje się, że u biorców seropozytywnych, u których nie stosuje się profilaktyki,ryzykoreaktywacjiinfekcjiCMVwciągupierw- szych 100dnipoalloSCTsięga80%,aleryzykowystąpienia choroby CMV,dzięki stosowaniu leczeniawyprzedzającego, jest dzisiaj mniejsze niż 3% [13]. Choroba CMV występuje bardzo rzadko u chorychCMV-ujemnych przeszczepianych od seronegatywnychdawców. W przypadkudawcyseropo- zytywnego pierwotną infekcję CMV obserwuje się w tej grupie w około 30% przypadków,z wyraźniezwiększonym ryzykiemzakażeńbakteryjnychigrzybiczych[14].Znaczenie statusu serologicznego dawców dla biorców seropozytyw- nych pozostaje niejednoznaczne [11]. Postacie późne cho- robyCMVrozpoznajesięu4-15%chorych,zwyklepomiędzy 4.i12. miesiącem poSCT. Powikłanietowiążesięzezłym rokowaniem, aczynniki ryzykajego wystąpieniaobejmują:

chorobęCMVw ciągu pierwszych 3 miesięcypoSCT, brak rekonstytucjiimmunologicznejwzakresielimfocytówCD4+, GVHD,transplantacjęzkrwipępowinowej,deplecjęlimfocy- tówT[10].

PodstawąrozpoznaniaimonitorowaniainfekcjiCMVjest potwierdzenie obecności antygenu pp65 lub CMV-DNA, rzadziej CMV-mRNA, we krwi lub osoczu chorego. Coraz częściej stosowaną metodą jest ilościowe badanie CMV- -DNA-emii,mająceznaczenie predykcyjnedlarozwojucho- robyCMVipozwalającenaidentyfikacjęchorychzprawdo- podobną opornością na stosowane leki przeciwwirusowe TabelaI–Częstośćwystępowaniainfekcjiwirusowychinosicielstwawpopulacjidorosłych[8]

TableI–Frequencyofviralinfectionsandseroprevalenceintheadultpopulation[8]

ZAKAŻENIALATENTNE ZAKAŻENIAEPIZODYCZNE

Wirus Odsetekosóbseropozytywnych Wirus Odsetekosóbzakażonych

wtrakcieepidemii/endemii

HSV1/2 50–90% RSV 5–15%

VZV >90% Parainfluenza 5–10%

CMV 45–90% Influenza <5%

HHV6 >90% Adenovirus <5%

EBV >90% Rhinovirus <5%

BKV >90% Metapneumovirus 5–20%

HSV–HerpesSimplexVirus,wirusopryszczkipospolitej;VZV–VaricellaZosterVirus,wirusospywietrznej-półpaśca;CMV–cytomegalovirus, wiruscytomegalii;HHV6–HumanHerpesvirus6,wirusHHV6;EBV–Epstein-BarrVirus,wirusEpsteinaiBarr;BKV–wirusBK;RSV–Respiratory SyncytialVirus

[15]. DiagnostykachorobyCMVpodpostaciązapalenia płuc lubzajęcia przewodupokarmowegowymagahodowli (rapid culture),badaniahistopatologicznego,immunohistochemicz- nego lub metodyhybrydyzacji in situw materiale z biopsji zajętego narządu lub tkanki. Pomimodość szerokiego roz- powszechnienia, określanie CMV-DNA jakościową metodą PCRwpopłuczynachoskrzelowo-pęcherzykowych(BAL;bro- cho-alveolarlavage)nie jestrekomendowane, zewzględu na niską wartość predykcyjną testu [16]. Strategia oparta na ocenieCMV-specyficznejrekonstytucjiimmunologicznejdla przewidywaniareaktywacjiinfekcjilubwystąpieniachoroby CMVwymagawalidacjiwbadaniachrandomizowanych[17].

Zapobieganie zakażeniom CMV opiera się na badaniu serologicznym biorcy i dawcy komórek krwiotwórczych przed przeszczepieniem. Chorzy seronegatywni powinni, wmiaręmożliwości,byćprzeszczepianioddawcówserone- gatywnych. Przez cały okres leczenia należy stosować doprzetoczeniapreparaty krwioddawców CMVujemnych i/lubpreparatyfiltrowane,pozbawioneleukocytów[15].

W zapobieganiu zakażeniomCMV stosuje się leki prze- ciwwirusowe w profilaktyce i w leczeniu wyprzedzającym.

Leczeniewyprzedzające,któregopodstawąjestmonitorowa- nie antygenemii pp65 lub CMV-DNAemii, realizowane jest wwiększościośrodkówtransplantacyjnych,jednakprofilak- tyczne stosowanie leków przeciwwirusowych preferowane jest przez niektóreośrodki wykonujące zabiegiprzeczepie- niawysokiegoryzyka[15].

Wśród leków przeciwwirusowych stosowanych w pro- filaktycewymieniasięacyklovir,valacyklovirorazgancyklo- vir.Wysokiedawkiacykloviru(500mg/m²3dziennie)oraz valacykloviru(2g3–4dziennie)wpływająnazmniejszenie ryzykareaktywacjiinfekcjiCMVirozwojuchorobyCMV[18].

U tak leczonych chorych konieczne jest monitorowanie antygenemii pp65 lub CMV-DNA-emii. Gancyklovir stoso- wany profilaktycznie redukuje ryzyko wystąpienia infekcji ichorobyCMV, niema jednakwpływuna przeżyciecałko- wite. Głównympowikłaniemleczeniajestdługotrwałaneu- tropenia, występującau około30% chorych. Valgancyklovir oraz foskarnet nie były badane w dużych analizach

w odniesieniu do leczenia profilaktycznego po alloSCT.

Oceniany w tym wskazaniu w ostatnich latach w badaniu randomizowanym nowylek maribavirw dawce 100mg2 dziennie nie wpłynął na redukcję występowania choroby CMVwporównaniuzobecniestosowanymistrategiami[13].

W leczeniu wyprzedzającym najczęściej stosowanym lekiemjestgancyklovir, afoskarnetstanowiterapiędrugiej linii [19]. Skuteczność w tym wskazaniu wykazuje również valgancyklovir. Rzadziej stosowanym preparatem jest cido- fovir,charakteryzującysięnefrotoksycznością,ograniczającą jego zastosowanie u chorych po alloSCT. Monitorowanie infekcjiCMVobowiązujewszystkichchorych,wobecktórych realizowana jest strategia wyprzedzająca, co najmniej do 100 dni po alloSCT. Wydłużenie tej procedury należy roz- ważyćuchorychwysokiegoryzykarozwojupóźnychinfekcji ichorobyCMV,zdefiniowanychpowyżej.

LeczeniechorobyCMVopierasięnazastosowaniugancy- kloviru lub foskarnetu [19]. Leczenie powinno trwać 2–3 tygodni z terapiąpodtrzymującą przezkolejne3–4tygodni, zwłaszcza u chorych z zajęciem przewodu pokarmowego.

Spośród klinicznych objawów choroby CMV najcięższą postacią pozostaje zapalenie płuc, ze śmiertelnością prze- kraczającą50%. Wtejgrupie chorych,obok lekówprzeciw- wirusowych,stosujesiędodatkowoimmunoglobuliny.Obec- nieczęściejwystępujejednakchorobazzajęciemprzewodu pokarmowego,trudnadorozpoznaniauokoło25%chorych, u którychbadaniamolekularnemetodąPCRi antygenemia wypadają negatywnie. Inne,rzadkie postacie chorobyCMV obejmujązapaleniesiatkówki,wątrobyimózgu.

OpornośćnalekiprzeciwwirusoweuchorychpoSCTjest rzadka, ale należy ją podejrzewać w przypadku narastania miana wirusaCMVpo2tygodniach leczenia[19]. Oporność należypotwierdzićbadaniemgenetycznym,aopcjeterapeu- tyczne obejmująszereg możliwościwymienionych w tabeli II[20].

Obecnie wiele nowych leków i metod terapeutycznych jest badanych w odniesieniu do infekcji CMV. Jedną z ważnych strategii rozwijanych w ostatnich latach jest immunoterapia oparta na stosowaniu CMV-specyficznych TabelaII–LeczenieopornejinfekcjiCMV[20]

TableII–ManagementofantiviraldrugresistanceinCMVtherapy[20]

Opcjeterapeutyczne Komentarz

Zamiananalekalternatywny gancyklovir!foskarnet

foskarnet!gancyklovir cidofovir

Skojarzeniezlekiemalternatywnym gancyklovir+foskarnet toksyczność

Zwiększeniedawkigancykloviru 15mg/kg/dobęw2dawkach G-CSF

Redukcjaimmunosupresji jeślimożliwa

Modyfikacjaimmunosupresji sirolimus

Immunoglobuliny brakdanych

Immunoterapia CMVspecyficznelimfocytyT

Szczepionki TransVax szczepionkaDNA

Leczenieeksperymentalne

AIC-246 inhibitornienukleozydowy

CMX-001 liposomalnycidofovir

maribavir większedawki

Inneleki

artesunate antymalaryczny

leflunomid przeciwreumatyczny

G-CSG–granulocytecolony-stimulatingfactor(czynnikstymulującykoloniegranulocytarne);CMV–cytomegalovirus(wiruscytomegalii)

limfocytówT oraz aktywna immunizacjaz zastosowaniem szczepień[21].

U chorych poddawanych transplantacji autologicznych komórek krwiotwórczychryzyko rozwojuchoroby CMVjest niewielkie. Do grupy ryzyka zalicza się chorych, u których stosowanesądużedawkisterydów,analogipuryn,naświet- laniecałegociała(TBI;totalbodyirradiation)orazwyselekcjo- nowanekomórkiCD34+wmaterialeprzeszczepowym.

Zakażenia Herpes Simplex (HSV; Herpes Simplex Virus)

InfekcjespowodowaneprzezHSV-1iHSV-2sąobserwowane zarównowewczesnym,jakipóźnymokresiepoSCT,takpo allo-,jakipoautoSCT.Uwiększościchorychrozpoznajesię reaktywacjęinfekcji,rzadziejpierwotnezakażeniedotyczące pacjentów seronegatywnych [4]. Infekcja ma najczęściej postaćcharakterystycznych zmiannaskórzeibłonachślu- zowych, rzadziej zajmuje przełyk, płuca, wątrobę iośrodkowyukładnerwowy.Wanalizachretrospektywnych wykazano, że stosowana szeroko profilaktyka acyklovirem zmniejszyła ryzykoreaktywacjizakażenia,w okresieobser- wacji2latpoSCT,z30%do4%,anawet0%[22].Wleczeniu zakażeńHSV stosujesięacyklovir. W przypadkuoporności nalek,która możedotyczyćchorychzdługotrwałąprofilak- tyką,proponujesięfoskarnetlubcidofovir.

Zakażenia Varicella Zoster (VZV; Varicella-zoster virus)

VZVpowodujezakażeniawpóźnymokresiepotransplantacji autologicznych i allogenicznych komórek krwiotwórczych, zwykle powyżej 3. miesiąca po zabiegu. Choroba może przebiegać pod postacią zmian skórnych, jak i w postaci rozsianejz zajęciemnarządów wewnętrznych [4]. VZV pod postacią zapalenia mózgu lub zapalenia wątroby stanowią powikłania zagrażające życiu. Grupą pacjentów szczególnie zagrożoną reaktywacją infekcji VZV są chorzy po alloSCT zprzewlekłąGVHD.

Rozpoznanie zakażenia zwykle opiera się na obrazie klinicznym. BadanieVZV-DNAmetodąPCRpotwierdza dia- gnozę, szczególnie w postaciachz zajęciem narządów we- wnętrznych, pozwala ponadto namonitorowanie odpowie- dzinaterapię.

Leczenie polega na zastosowaniu dożylnego acykloviru w dawce 3500mg/m², choć u pacjentów ze zmianami zlokalizowanymimożliwajestterapia doustnaz zastosowa- niemacykloviru,famcyklovirulubvalacykloviru.Wprzypadku opornościnalekipierwszejliniinależyrozważyćzastosowa- niefoskarnetulubcidofoviru.

Napodstawiebadańrandomizowanychzalecasięobecnie wydłużone, co najmniej do 1 roku, stosowanie profilaktyki acyklovirem w zapobieganiu reaktywacji infekcji VZV u chorych po alloSCT [23]. Pacjenci seronegatywni powinni unikać kontaktu z chorymi na ospę wietrzną i półpasiec.

UchorychpoddawanychalloSCTnierekomendujesięszcze- pienia przeciwko VZV przez okres co najmniej 2 lat po zabiegu[4].

Zakażenia wirusem HHV6 (Human Herpes Virus 6)

InfekcjaHHV6mazwyklecharakterreaktywacjiobserwowa- nej u 50–70% chorych po alloSCT. Zakażenie jest bardzo rzadko jawne klinicznie, najczęściej pod postacią stanów gorączkowych,wysypkiskórnej,zapaleniamózguzcechami uszkodzeniaukładulimbicznegoihipokampuorazopóźnio- nej rekonstytucji hematopoezy. Rozpoznanie opiera się na potwierdzeniu HHV6-DNA-emii wekrwi lub w płynie móz- gowo-rdzeniowym badaniem ilościowym PCR u chorego z charakterystycznym obrazemklinicznym. Pomocnemogą być także badanie rezonansu magnetycznego głowy oraz EEG.WażnejestodróżnieniereaktywacjiHHV6odpostacize zintegrowanym chromosomalnie genomem wirusa (HHV6 CI; HHV6 chromosomal integration). Leczenie postaci objawo- wych infekcji HHV6 polega na zastosowaniu gancykloviru lubfoskarnetuwpierwszejliniiicidofoviruwterapiidrugiej linii.Niestosujesięprofilaktyki[3].

Zakażenia wirusem Epsteina i Barr (EBV; Epstein- Barr Virus)

Wirus Epsteina iBarr, jeden z najbardziejrozpowszechnio- nychwirusów uludzi, wykazujetropizmwobeclimfocytów B i zdolność ich transformacji, co prowadzi do proliferacji zakażonych komórek. Proces ten, zwykle wystarczająco kontrolowanyprzezsprawnyukładimmunologiczny,ucho- rychzzaburzeniamiodpornościprowadzidorozwojuwtór- nychnowotworów.

UchorychpoddawanychalloSCTreaktywacjainfekcjiEBV, rzadziej infekcja pierwotna, prowadzą do rozwoju potrans- plantacyjnejchorobylimfoproliferacyjnej(PTLD;posttransplant lymphoprolifarativedisease).Powikłanietowystępujezczęsto- ścią0,45–29%,wzależnościodintensywnościokołotransplan- tacyjnegopostępowania immunosupresyjnego. Chorobęroz- poznajesięzwyklewciągupierwszegorokupotransplantacji, choćmożeonawystąpićnawetwielelatpozabiegu.Dogrupy ryzyka zaliczasięchorych poddawanychprzeszczepieniu od dawcy niespokrewnionego, niezgodnego w układzie HLA, przeszczepy haploidentyczne, z wykorzystaniem krwipępo- winowej, z deplecjąlimfocytówTinvitro orazzastosowanie globulinyantytymocytarnej(ATG;antithymocyticglobulin).Zna- czenie ma także niezgodność serologiczna EBV pomiędzy dawcąibiorcą,splenektomiaorazprzewlekłaGVHD.Ryzyko PTLDzwiększasięwrazzewzrostemliczbyczynników.

Wostatnichlatachobserwujesięwzrostczęstościwystę- powania EBV-zależnego PTLD, związany ze zwiększeniem liczby przeszczepień od dawców alternatywnych. Opóźnie- nie rozpoznania i leczenia PTLD wiąże się ze wzrostem śmiertelności w przebiegu tego powikłania. W 2009 r.

wramachstrategiiECILzostałyopublikowanezasadypostę- powaniaubiorcówSCTzgrupyryzykaPTLD[4].

Obraz kliniczny PTLD jest zróżnicowany i zależy od rodzajutransplantacji.Uwiększościbiorcówkomórekkrwio- twórczychchorobamadynamicznyprzebiegzszybkąprogre- sją i obecnością objawów ogólnych. Uważa się, że zajęcie wielunarządówiukładów,zajęcietkanekpozalimfatycznych, jak wątroba, przewód pokarmowy, płuca, ośrodkowy układ

nerwowy, wpływa niekorzystnie na rokowanie. Chorobie rozrostowejmogą towarzyszyćobjawy o charakterzemono- nukleozy zakaźnej, takie jak gorączka, objawy zapalenia mózgu,wątrobyorazjelit.

Na podstawie opracowanych definicji wyróżnia się:

potwierdzoną EBV-PTLD, prawdopodobną EBV-PTLD oraz EBV-DNA-emię.RozpoznaniepotwierdzonejEBV-PTLDopar- tejestnabiopsjiguza,wktórejstwierdzasięmonoklonalny nacieklimfoidalny, zaburzającystrukturętkankiiwykrywa się obecność transkryptów EBV lub antygenów wirusa w badaniuimmunohistochemicznym lub cytometrycznym.

Najczęściej obserwowane rozrosty z limfocytów B histo- logicznieodpowiadają chłoniakowi DLBC (diffuse largeB cell lymphoma)lubchłoniakowiBurkitta.Rozpoznanieprawdopo- dobne EBV-PTLD opiera się na stwierdzeniu wysokiego miana EBV-DNA-emiiwe krwi iobecności niezweryfikowa- nego guza upacjenta z czynnikami ryzyka. EBV-DNA-emia stwierdzonawekrwiidentyfikujechorychzagrożonychroz- wojem EBV-PTLD. Monitorowanie wiremii EBV u chorych z grupy ryzyka pozwala na wczesną interwencję terapeu- tyczną. Z badania przeprowadzonego w ramach EBMT w 2009 rokuwynika, żeponad 70%europejskich ośrodków transplantacyjnych realizuje taką strategię,prowadząc mo- nitorowaniepo alloSCT raz w tygodniu przez3–6miesięcy po przeszczepieniu. Rekomendowane jest ilościowe ozna- czanieEBV-DNAmetodąPCRwekrwipełnej.

Strategia postępowania terapeutycznego wśród chorych z grupy ryzyka EBV-PTLD obejmuje profilaktykę, leczenie wyprzedzająceileczenieprawdopodobnejorazpotwierdzonej EBV-PTLD.Zapobieganie EBV-PTLD polegaprzedewszystkim na doborze dawcy zgodnego serologicznie z biorcą prze- szczepu.Stosowanieprofilaktycznelekówprzeciwwirusowych niejestrekomendowanewtymwskazaniu.Pojedynczebada- nia wskazują na efektywność przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, rytuksymabu, podawanego profilaktycznie po alloSCTwgrupiechorychzwysokimryzykiemrozwojuPTLD.

Wterapiiwyprzedzającejobecnienajszerzejstosowanym lekiemjestrytuksymab,któryzapobiegarozwojowipełnoob- jawowego PTLD u ponad 89% leczonych chorych [24].

Zastosowanie1–2dawek lekuzwyklejest wystarczające do redukcji wiremii EBV. Terapia taka obecnie stosowana jest wponad80%europejskichośrodkówtransplantacyjnych,co istotnie przyczyniłosiędozmniejszenia liczbyprzypadków potwierdzonejPTLD[25].Zagadnieniemdyskusyjnym pozo- stajeczas rozpoczęcia terapii wyprzedzającej. Podstawą do wdrożenia leczenia jest najczęściej wiremia z liczbą kopii EBV-DNA>10³–10⁴/mllubnarastaniewiremiiwczasie.Zna- czenie w leczeniu wyprzedzającym maredukcja intensyw- nościleczeniaimmunosupresyjnego,jeśli jestonamożliwa.

Do innych metod należy zastosowanie infuzji limfocytów T dawcy (DLI; donor lymphocyte infusion) lub EBV-specyficz- nych cytotoksycznych limfocytów T (EBV-CTL; EBV-specific cytotoxic T lymphocyte). Leki przeciwwirusowe nie są reko- mendowanewleczeniuwyprzedzającym.

Wterapiipierwszejliniiprawdopodobnejlubpotwierdzo- nej EBV-PTLD w chwili obecnej rekomendowane jest jednoczesnezastosowanieprzeciwciałmonoklonalnychanty- CD20 (rytuksymab) i redukcja terapii immunosupresyjnej, oilejesttomożliwe.Zbiorczaanalizawszystkichopisanych przypadków terapii PTLD z zastosowaniem rytuksymabu

wykazała, że lek ten podawany w monoterapii lub terapii skojarzonej umożliwia uzyskanie odpowiedzi na poziomie 63%[24].Redukcja intensywnościleczeniaimmunosupresyj- nego wpływa nauzyskanie poprawy u ponad 50%chorych, ale nie ma wpływu na całkowite przeżycie. U chorych z opornością na rytuksymab lub dynamiczną progresją wczasieleczeniaproponujesięchemioterapię,choćdostępne piśmiennictwo dostarcza niewiele danych na temat, jaka chemioterapia powinna być stosowana, w jakich dawkach ijakdługo.SkutecznympostępowaniemwleczeniuPTLDjest immunoterapia z wykorzystaniem DLI, a w szczególności infuzji EBV-CTL– odsetekodpowiedzisięga88%. Metoda ta wymaga doświadczenia i czasu w celu generacji EBV-CTL, a ponadto wiąże się z ryzykiem indukcji GVHD u biorcy przeszczepu. Leki przeciwwirusowe i immunoglobuliny, ze względu nabrak skuteczności, w terapii PTLD nie są reko- mendowane[4,24].

Podsumowanie

Nowoczesne metodydiagnostyczneiterapeutyczne,atakże opracowane strategie postępowania w znaczący sposób wpłynęły na zmniejszenie ryzyka wczesnych infekcji i po- prawęskutecznościleczeniaprzeciwinfekcyjnegouchorych poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych.Jed- nocześnie jednak współczesne techniki transplantacyjne, stosowanie leków głęboko ingerujących w funkcjonowanie układu immunologicznego, zmianyw zakresie flory mikro- biologicznej, oporność patogenów sprawiają, że zakażenia wirusowepozostająistotnymwyzwaniempoSCT.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] StorekJ.Immunologicalreconstitutionafter

hematopoieticcelltransplantation-itsrelationtothe contentsofthegraft.ExpertOpinBiolTher2008;8:

583–597.

[2] CIBMTR.Newsletter2009;15.

[3] LjungmanP,delaCamaraR,CordonnierC,etal.

ManagementofCMV,HHV-6,HHV-7andKaposi-sarcoma herpesvirus(HHV-8)infectionsinpatientswith

hematologicalmalignanciesandafterSCT.BoneMarrow Transplant2008;42:227–240.

[4] StyczynskiJ,ReusserP,EinseleH,etal.Managementof HSV,VZVandEBVinfectionsinpatientswith

hematologicalmalignanciesandafterSCT:guidelinesfrom theSecondEuropeanConferenceonInfectionsin

Leukemia.BoneMarrowTransplant2009;43:757–770.

[5] MaertensJ,MarchettiO,HerbrechtR,etal.European guidelinesforantifungalmanagementinleukemiaand hematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryof theECIL3-2009Update.BoneMarrowTransplant

2011;46:709–718.

[6] HughesWT,ArmstrongD,BodeyGP,etal.2002guidelines fortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatients withcancer.ClinInfectDis2002;34:730–751.

[7] FreifeldAG,BowEJ,SepkowitzKA,etal.Clinicalpractice guidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenic patientswithcancer:2010UpdatebytheInfectious DiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis2010;52:427–431.

[8] MarrKA.Delayedopportunisticinfectionsinhematopoietic stemcelltransplantationpatients:asurmountable challenge.HematologyAmSocHematolEducProgram 2012;265–270.

[9] MartinoR,KerguelenA,ValcarcelD,etal.Reductionof infection-relatedmortalityafterallogeneicPBSCTfrom HLA-identicalsiblings:longitudinalanalysisfrom1994to 2008atasingleinstitution.BoneMarrowTransplant 2010;46:690–701.

[10] BoeckhM,LeisenringW,RiddellSR,etal.Late cytomegalovirusdiseaseandmortalityinrecipientsof allogeneichematopoieticstemcelltransplants:importance ofviralloadandT-cellimmunity.Blood2003;101:407–414.

[11] BoeckhM,NicholsWG.Theimpactofcytomegalovirus serostatusofdonorandrecipientbeforehematopoietic stemcelltransplantationintheeraofantiviralprophylaxis andpreemptivetherapy.Blood2004;103:2003–2008.

[12] LjungmanP,Perez-BercoffL,JonssonJ,etal.Riskfactorsfor thedevelopmentofcytomegalovirusdiseaseafterallogeneic stemcelltransplantation.Haematologica2006;91:78–83.

[13] MartyFM,LjungmanP,PapanicolaouGA,etal.Maribavir prophylaxisforpreventionofcytomegalovirusdiseasein recipientsofallogeneicstem-celltransplants:aphase3, double-blind,placebo-controlled,randomisedtrial.Lancet InfectDis2011;11:284–292.

[14] NicholsWG,CoreyL,GooleyT,etal.Highriskofdeathdue tobacterialandfungalinfectionamongcytomegalovirus (CMV)-seronegativerecipientsofstemcelltransplantsfrom seropositivedonors:evidenceforindirecteffectsofprimary CMVinfection.JInfectDis2002;185:273–282.

[15] PollackM,HeugelJ,XieH,etal.Aninternational comparisonofcurrentstrategiestopreventherpesvirus andfungalinfectionsinhematopoieticcelltransplant recipients.BiolBloodMarrowTransplant2011;17:

664–673.

[16] LjungmanP,GriffithsP,PayaC.Definitionsof cytomegalovirusinfectionanddiseaseintransplant recipients.ClinInfectDis2002;34:1094–1097.

[17] AvetisyanG,AschanJ,HagglundH,etal.Evaluationof interventionstrategybasedonCMV-specificimmune responsesafterallogeneicSCT.BoneMarrowTransplant 2007;40:865–869.

[18] PrenticeHG,GluckmanE,PowlesRL,etal.Impactoflong- termacyclovironcytomegalovirusinfectionandsurvival afterallogeneicbonemarrowtransplantation.European AcyclovirforCMVProphylaxisStudyGroup.Lancet 1994;343:749–753.

[19] BoeckhM,LjungmanP.Howwetreatcytomegalovirusin hematopoieticcelltransplantrecipients.Blood

2009;113:5711–5719.

[20] BoeckhM.Complications,diagnosis,management,and preventionofCMVinfections:currentandfuture.

HematologyAmSocHematolEducProgram2011;

305–309.

[21] Kharfan-DabajaMA,BoeckhM,WilckMB,etal.Anovel therapeuticcytomegalovirusDNAvaccineinallogeneic haemopoieticstem-celltransplantation:arandomised, double-blind,placebo-controlled,phase2trial.Lancet InfectDis2012;12:290–299.

[22] ErardV,WaldA,CoreyL,etal.Useoflong-term suppressiveacyclovirafterhematopoieticstem-cell transplantation:impactonherpessimplexvirus(HSV) diseaseanddrug-resistantHSVdisease.JInfectDis 2007;196:266–270.

[23] ErardV,GuthrieKA,VarleyC,etal.One-year acyclovirprophylaxisforpreventingvaricella-zoster virusdiseaseafterhematopoieticcelltransplantation:

noevidenceofreboundvaricella-zostervirusdisease afterdrugdiscontinuation.Blood2007;110:3071–3077.

[24] StyczynskiJ,EinseleH,GilL,LjungmanP.Outcomeof treatmentofEpstein-Barrvirus-relatedpost-transplant lymphoproliferativedisorderinhematopoieticstemcell recipients:acomprehensivereviewofreportedcases.

TransplInfectDis2009;11:383–392.

[25] GilL,StyczyńskiJ,KomarnickiM.Strategyofpre-emptive managementofEpstein-Barrviruspost-transplant lymphoproliferativedisorderafterstemcell

transplantation:resultsofEuropeantransplantcenters survey.WspółczesnaOnkol2012;16:338–340.