Viral infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation

(1)

Praca oryginalna/Original research article

Zakażenia wirusowe u dzieci po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Viral infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation

Jan Styczyński

^1,

*, Krzysztof Czyżewski

¹

, Karolina Siewiera

²

, Jowita Fr ączkiewicz

²

, Olga Zaj ąc-Spychała

³

, Jolanta Go ździk

⁴

, Agnieszka Zaucha-Pra żmo

⁴

, Krzysztof Ka łwak

²

, Ewa Gorczy ńska

²

,

Alicja Chybicka

²

, Jacek Wachowiak

³

, Jerzy Kowalczyk

⁵

, Mariusz Wysocki

¹

1KatedraPediatrii,HematologiiiOnkologii,CollegiumMedicum,UniwersytetMikołajaKopernika,

SzpitalUniwersyteckinr1im.dr.A.Jurasza,Kierownik:prof.drhab.MariuszWysocki,Bydgoszcz,Polska

2KatedraiKlinikaTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematologiiDziecięcej,UniwersytetMedyczny, Kierownik:prof.drhab.AlicjaChybicka,Wrocław,Polska

3KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznej,UniwersytetMedyczny,Kierownik:

prof.drhab.JacekWachowiak,Poznań,Polska

4OśrodekTransplantacjiUniwersyteckiegoSzpitalaDziecięcegowKrakowie,KatedraImmunologiiiTransplantologii Klinicznej,UniwersytetJagiellońskiCollegiumMedicum,Kierownik:drhab.JolantaGoździk,Kraków,Polska

5KlinikaHematologii,OnkologiiiTransplantologiiDziecięcej,UniwersytetMedyczny,Kierownik:

prof.drhab.JerzyKowalczyk,Lublin,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:14.02.2015 Zaakceptowano:20.03.2015 Dostępneonline:31.03.2015

Słowakluczowe:

zakażeniawirusowe

chorobynowotworowe

onkohematologia

przeszczepianiekomórek krwiotwórczych

dzieci

abstract

Background:Duetoclinical reasons,instemcelltransplant settingviral infections are dividedaslatent (herpesviruses,BKV) andsporadic(adenovirus–ADV,rotavirus –RV, inﬂuenza–INFLandothers). Objective:Theaim ofthisstudywastheanalysisofinci- denceandoutcomeofviralinfectionsin5Polishpediatrichematopoieticstemcelltrans- plantation(HSCT) centers. Patients andmethods:A total number of308HSCTs(allo– 232,auto –76) performedover a period of 24 months inchildren and adolescentsin participatingcenterswereanalyzed retrospectively.Results: Intheperiod underanaly- sis, 205 viral infections were diagnosed (197 afterallo-HSCT, and 8 after auto-HSCT).

Afterallo-HSCT,infectionsoccurredin119(51.3%)patients,ofwhich51.2%wereoneof multipleinfections:58patientswereinfectedwithonevirus,29withtwo,16withthree and 16 with four or more viruses. Cumulativeincidence of viral infections afterallo- HSCTwas:CMV–28.0%,BKV–18.5%,EBV–15.5%,ADV–9.5%,RV–9.1%,VZV–2.6%,

*Adresdokorespondencji:KatedraPediatrii,HematologiiiOnkologiiCollegiumMedicumim.L.RydygierawBydgoszczyUniwersytet MikołajaKopernika,ul.Curie-Skłodowskiej9,85-094Bydgoszcz,Polska.

Adresemail:jstyczynski@cm.umk.pl(J.Styczyński).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.03.004

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wstęp

Powikłania infekcyjne są jednym z głównych czynników wpływającychnaśmiertelnośćpochemioterapiiiallo-HSCT.

Dane rejestru CIBMTR pokazują, że wśród przyczyn niepo- wodzeń przeszczepiania komórek krwiotwórczych (HSCT;

hematopoieticstemcelltransplantation)zakażeniasąprzyczyną 12%zgonówpoHSCTodzgodnychdawcówrodzinnych,17%

zgonów po HSCT od dawców niespokrewnionych i 8% po auto-HSCT [1]. Dane amerykańskie wykazują, że zakażenia poallo-HSCTwystępująu82%dzieci[2],natomiastpoauto- HSCTu21%dziecizguzamilitymiichłoniakamiorazu49%

udziecizostrymibiałaczkami[3].Częstośćzakażeńwiruso- wych udzieci poauto-HSCT wynosi 11% [3], natomiastpo allo-HSCT sięga 20% pacjentów do dnia +30, około 18%

pomiędzy dniami +30 i +100 oraz 19% pacjentów po dniu +100[2].Najczęstszezakażenia wirusoweudzieci niezależ- nie od rodzaju przeszczepienia to reaktywacje HSV (herpes simplex virus) we wczesnym okresie potransplantacyjnym oraz zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) po allo-HSCT i VZV (varicella-zoster virus) po auto-HSCT [2, 3]. Zakażenia przyczyniają się do zgonów 8% dzieci poddawanych allo- -HSCT,wtym zakażeniagrzybicze w53%,zakażeniabakte- ryjnew20%, wirusowew 24%ipasożytniczew3% wszyst- kichzgonów[2].Zgonyzpowoduinfekcjiudziecipoddawa- nychauto-HSCTzdarzająsięrzadko[3].

Analizaautopsyjnapacjentówpotransplantacjachwyka- zała, że infekcje są przyczyną 55% zgonów po allo-HSCT oraz 18% po auto-HSCT [4]. W analizie wielowariantowej

czynnikiem wpływającym istotnie na śmiertelnośćpo allo- HSCT okazałosięzakażenieCMV[5] iinwazyjne zakażenia grzybicze[6]. Natomiastzakażeniabakteryjnemiały istotny wpływ na śmiertelność w analizie jednowariantowej, lecz niewanaliziewielowariantowej[6].

Zewzględówklinicznych,woddziałachprzeszczepowych wyróżniasię zakażenia wirusami latentnymi (głównie her- peswirusyipolyomawirusy–BKV)isporadycznymi (adeno- wirus–ADV,rotawirus–RV,grypa–INFLiinne)[7](Tab.I).

Celem pracy była analiza epidemiologiczna zakażeń wirusowych u dzieci i młodzieży poddawanych przeszczepieniu komórek krwiotwórczych w 5 ośrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Przeszczepiania Komórek Krwiot- wórczych(PPGdsPKK).

Materiał i metody

Retrospektywnejanaliziepoddano308transplantacjikomó- rekkrwiotwórczychprzeprowadzonychudzieciimłodzieży w latach 2012–2013 w5polskich pediatrycznychośrodkach przeszczepowych. W zależności od typu przeszczepienia wykonano 232 allo-HSCT oraz 76 auto-HSCT. Wzależności od typu ostrej białaczki wykonano 67 przeszczepień u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL; acute lymphoblasticleukemia)oraz47upacjentówzostrąbiałaczką mieloblastyczną(AML;acutemyeloblasticleukemia).

Analizowano częstość występowania oraz metody i wynikileczeniazakażeń wirusami latentnymi(CMV,EBV, VZV,HHV6,poliomaBK)isporadycznymi(ADV,INFL,RV).

TabelaI–Rodzajeiczęstośćwystępowaniawirusówwpopulacji TableI–Typesandfrequencyofviralinfectionsinpopulation

ZAKAŻENIALATENTNE ZAKAŻENIAEPIZODYCZNE

Wirus Odsetekosób

seropozytywnych

Wirus Odsetekosóbzakażonych

wtrakcieendemii

HSV1/2(HerpesSimplexVirus) 50–90% RSV(RespiratorySyncytialVirus) 5–15%

VZV(Varicella-ZosterVirus) 90% Parainﬂuenza 5–10%

CMV(Cytomegalovirus) 45–90% Inﬂuenza 5%

HHV-6(HumanHerpesVirus6) 90% Adenovirus 5%

EBV(Epstein-BarrVirus) 90% Rhinovirus 5%

BKV(BKPolyomavirus) 90% Odra 1%

Keywords:

Viralinfections

Malignantdiseases

Pediatrichematologyandoncology

Hematopoieticstemcell transplantation

Children

INFL – 0.9%, HHV6 – 0.9%. In 8 (10.5%) auto-HSCT patients following infections were diagnosed:RV–4,CMV–2,ADV–1,BKV–1.Withrespecttospeciﬁcvirus,therewere no differences between patients' age and time from HSCT to beginning of infection (medians:0.8–2.4month),exceptfor lateVZVinfectionoccurringatmediantimeof6.5 month afterHSCT. Cure rates werelowest for: EBV (90,7%),ADV (93,8%),BKV (94,2%), CMV(94,6%),andreached100%incaseofINFL,HBV,VZV, HHV6andRV. Conclusions:

Viralinfections inchildrenafterHSCToccurinover50%ofthepatientsafterallo-HSCT and10%afterauto-HSCT.Mixedandmultipleinfectionsoccurfrequently.Infectionswith CMV,EBV,BKVorADVcontributetodeathsin5–10%patients.

(3)

Analizastatystyczna

Częstośćwystępowaniazakażeńporównanotestemx².Częs- tości kumulacyjne występowania zakażeń orazśmiertelność zależną od infekcji wirusowej (IRM; infection-related mortality) wyznaczonometodąKaplana-Meieraiporównanotestemlog- rank.RyzykowystąpieniazakażeniaokreślonowmodeluCoxa.

Wyniki

Częstośćzakażeń

Wanalizowanym okresie stwierdzono205 zakażeńwiruso- wych (197po allo-HSCT,8po auto-HSCT). U pacjentówpo allo-HSCTzakażeniawystąpiłyu119(51,3%),wtymuponad połowyznich(51,2%)zakażeniawielokrotne:u58pacjentów obserwowano zakażenie jednym wirusem, u 29 – dwoma, u16–trzemaiu16–czteremalubwięcej.

Niestwierdzono różnic w wieku pacjentóworaz media- nie czasu od transplantacji do stwierdzenia zakażenia (medianyod0,8do2,4miesiąca)międzygrupamipacjentów zakażonych poszczególnymi wirusami (Ryc. 1). Jedynie w przypadkuzakażeniaVZVobserwowano dłuższyczas od transplantacji dowystąpienia zakażenia(mediana 6,5 mie- siąca)(Tab.II).

Częstość kumulacyjna zakażeń po allo-HSCT wynosiła:

CMV–28,0%,BKV–18,5%,EBV–15,5%,ADV–9,5%,RV–9,1%, VZV– 2,6%, INFL –0,9%, HHV6 – 0,9%(Ryc.2). U 8(10,5%) pacjentówpoauto-HSCTwystąpiłynastępującezakażenia:RV – 4, CMV – 2, ADV – 1, BKV – 1. Stwierdzono tylko jedno zakażenieHBV,nieodnotowanożadnegozakażeniaHCV.

Wynikiterapii

WterapiizakażeńCMVwpierwszejliniistosowanogancy- klowir lub foskarnet, w drugiej lub trzeciejlinii cydofowir,

natomiast w części przypadków również walgancyklowir jako doustną terapię podtrzymującą.Terapia krwotocznego zapaleniapęcherzamoczowegooetiologiipoliomaBKVbyła prowadzonazazwyczajzużyciemcydofowiru.Terapiazaka- żeń EBV, zarównowyprzedzająca w EBV-DNA-emii,jak też kliniczniejawnegozespołulimfoproliferacyjnegobyłaoparta na rytuksymabie. Zakażenia adenowirusem były leczone cydofowirem;zakażenia VZVacyklowirem,zakażenia HHV6 foskarnetemlubgancyklowirem;awirusemgrypyoseltami- wirem.Zakażeniarotawirusembyłyleczoneobjawowo.

Wprzypadkuzakażeńwirusamisporadycznymimediana czasu trwania terapii wynosiła 1––2 tygodni, natomiast wprzypadkuzakażeńwirusamilatentnymiokoło3tygodnie, awpojedynczychprzypadkachterapiatrwałaponad100dni (Tab.II).

Odsetekwyleczeńzposzczególnychinfekcjibyłnajniższy w przypadku zakażenia EBV (90,7%), ADV (93,8%), BKV (94,2%),CMV(94,6%),natomiast wynosił100%wprzypadku zakażeńINFL,VZV,HHV6iRV(Tab.III).

MIESIĄCE PO TRANSPLANTACJI

… 24 12 //

6 5 4 3 2 1

EBV CMV

HSV HHV-6

ADV

VZV Polyoma

Hepas

WIRUSY CA RV

Ryc.1–Czaswystępowaniazakażeńwirusowychpoallo-HSCT Fig.1–Timingofoccurrenceofvitalinfectionsafterallo-HSCT

TabelaII–Wiek,czasdozakażeniaiczasterapiizakażeń wirusowychpoallo-HSCT

TableII–Age,timetoinfectionandtimeoftreatmentofviral infectionsafterallo-HSCT

Wiek[lata] CzasodHSCT dozakażenia [miesiące]

Czas leczenia

[dni]

ADV 7,4(0–18,7) 2,4(-0,3–13,7) 18(0–101) BKV 12,7(0–19) 0,8(-0,1–12,5) 19(1–135) CMV 10,7(0–19) 1,1(0,4–13,2) 21(5–167)

EBV 9,2(0,5–19) 2(0,5–11) 7(0–168)

FLU 9,3(3,6–14,9) 1,7(1,4–2) 9(7–11)

ROTA 4,7(0,5–18,7) 1,2(-0,4–5,8) 7,5(0–11) VZV 13,6(7,1–14,8) 6,5(3,1–9,0) 15(10–47) HHV6 2,3(2,3–3,5) 1,3(1,2–2,1) 21(10–22)

(4)

Omówienie

Prezentowana analiza jest pierwszym polskim opracowa- niem dotyczącym epidemiologii zakażeń wirusowych u dzieci po HSCT oraz wyników leczenia tych zakażeń, zuwzględnieniemwszystkichkrajowychdziecięcychośrod- ków przeszczepowych. Analiza objęła okres kolejnych 24 miesięcy. Można więc przyjąć, że standardy postępowania proﬁlaktycznego, diagnostycznego i terapeutycznego były bardzoporównywalnedlawszystkichośrodkówiwszystkich pacjentów [8]. Z przeprowadzonej analizy wynika, że odsetek dzieci po HSCT, u których dochodzi do zakażeń

wirusowych,jestwysokiisięga51%pacjentówpoallo-HSCT i10%poauto-HSCT.

Dane o częstości występowania zakażeń wirusowych u dziecipo allo-HSCT sąstosunkowonieliczne. Najczęściej oceniasię,żezakażenialubreaktywacjewirusówlatentnych występująu10–20%pacjentów[2,3,9].Zakażeniawirusowe występują w trakcie limfopenii komórek CD4 z częstością:

16% CMV, 15% ADV, 11% EBV [9]. Stosunkowo wysoka częstość zakażeń CMV, BKV i EBV może być następstwem immunosupresji po HSCT oraz poprzedzających tę proce- duręcyklachterapii.

Najczęstszei najgroźniejsze dla pacjentówsąreaktywa- cje zakażenia CMV.Zakażenie to możepowodować niewy- dolność szpiku, zapalenie płuc, zapalenia jelit, rzadziej zapalenia wątroby lub zapalenie siatkówki. Reaktywacje CMV występują najczęściej u pacjentów poddanych silnej immunosupresji po allo-HSCT. Teoretycznie najlepszym leczeniem byłoby odstawienie terapii immunosupresyjnej, jednak najczęściejjest to niemożliwe. W diagnostyceCMV stosuje się ilościowe oznaczanie DNA-emii, a w strategii terapeutycznej najczęściej stosuje się leczenie wyprzedza- jące gancykloviremlub foscarnetem,a takżevalgancyklovi- rem w terapii podtrzymującej [10]. W ostatnim okresie pojawiły się doniesienia o skuteczności nowych leków, takich jak brincidofowir (liposomalny cidofovir), maribawir i letermowir [11]. W terapii opornych lub nawracających zakażeńCMVstosujesięleczenieskojarzonelubcydofowir, awniektórychkrajachterapiękomórkowązzastosowaniem CMV-specyﬁcznych cytotoksycznych limfocytów T [10].

Oporność zakażenia CMV na terapię należy podejrzewać w przypadku: a)przedłużonej>6 tygodniekspozycjina lek p/CMV, b)braku spadku DNA-emiipo3tygodniach terapii, c)postępuchorobypoprzedłużonejterapiip/CMV[12].

ZakażeniaEBV pojawiają sięnajczęściejw postaciDNA- emii, której może towarzyszyć gorączka i limfadenopatia [13]. Najcięższą postacią zakażenia EBV jest poprzeszcze- powy zespół limfoproliferacyjny (PTLD; post-transplant lym- phoproliferativedisorder).Jeszczepółtorejdekadytemubyłato choroba śmiertelna, jednak obecnie dzięki zastosowaniu metody PCR w strategii diagnostycznej oraz rytuksymabu w terapii wyprzedzającej i celowanej, choroba ta jest ule- czalnaw70–80%przypadków[14–17].

TabelaIII–Terapiazakażeńwirusowychijejwynikipoallo-HSCT TableIII–Treatmentandoutcomeofviralinfectionsafterallo-HSCT

Wirus N Terapiacelowana Terapia

objawowa

Przeżyli IRM Przeżycie(%)

CMV 93 Gancyklowir(n=69)*Foskarnet(n=36)Cydofowir(n=13) Walgancyklowir(n=11)

1 88 5(5,4%) 94,6%

BKV 53 Cydofowir(n=35)Gancyklowir(n=6)Foskarnet(n=3) Ciproﬂoksacyna(n=9)

11 49 3(5,8%) 94,2%

EBV 43 Rytuksymab(n=36) 7 39 4(9,3%) 90,7%

ADV 32 Cydofowir(n=14) 18 30 2(6,2%) 93,8%

VZV 7 Acyklowir(n=7) 0 7 0 100%

HHV6 3 Foskarnet(n=2)Gancyklowir(n=1) 0 3 0 100%

INFL 2 Oseltamiwir(n=2) 0 2 0 100%

RV 27 27 27 0 100%

(*)niektórzypacjencibylileczeniwięcejniżjednymlekiem;IRM–infection-relatedmortality(śmiertelnośćzależnaodinfekcji) Ryc.2–Częstośćkumulacyjnazakażeńwirusowychpo

HSCT

Fig.2–CumulativeincidenceofviralinfectionsafterHSCT

(5)

W związku z proﬁlaktycznym stosowaniem acyklowiru, reaktywacje zakażeń VZV występują obecnie stosunkowo rzadko. Starszy wiek jest uznawany za czynnik ryzyka wystąpieniaVZV,równieżudzieci[18,19].Aktualniezaleca się stosowanie acyklowiru u pacjentów seropozytywnych przezconajmniejrokpoallo-HSCT[14].

Problemem u dzieci po HSCT są zakażenia ADV, które mogą przyjmować różne postaci. W badaniach przesiewo- wych, częstość zakażeń ADV u dzieci po HSCT wynosiła 6–28%, podczasgdyupacjentów dorosłych 0–6% [20]. Aktu- alna strategia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego dlapacjentówpoHSCTrekomendujediagnostykęopartąna badaniuPCRkrwiobwodowejorazterapięcydofowirem[20].

Wnaszejanaliziestwierdziliśmystosunkowoniskiodse- tek pacjentów z objawowym zakażeniem wirusem grypy.

Może to być efektem dobrej proﬁlaktyki środowiskowej.

RekomendacjeECILzalecajądiagnostykęopartąnabadaniu PCR materiału pobranego z zainfekowanego układu oddechowego, najlepiej z popłuczyn pęcherzykowo-oskrzeliko- wych (BAL) oraz terapię oparta na stosowaniu inhibitorów neuraminidazy,np.oseltamiwir[21].

Odsetek zakażeń wirusowych układu oddechowego był stosunkowoniski.WbadaniachprospektywnychLjungmana i wsp. u dzieci idorosłych poauto-HSCT wynosił on 0,4%

w obserwacji 30-miesięcznej [22]. Uważa się jednak, że dziecibardziejniż dorośli sąpodatne nawirusowezakaże- nia układu oddechowego, a po zakażeniu wirus dłużej pozostajeworganizmiedziecka.Itak,wbadaniachkoreań- skichudziecipoHSCTodsetkizakażeńwyniosły:28,1%dla rhinowirusa, 25,8% dla RSV, 18% dla PIV3 (parainﬂuenza), 13,5%dlaADVi11,2%dlacoronawirusa[23].Wydajesię,że na dzień dzisiejszy najlepszą metodą diagnostyczną jest badanie multiplexPCR, a materiałem diagnostycznym jest wymazz gardła[24]. Wterapiizakażeńwirusamioddecho- wymi rekomenduje się rybawirinę i IGIV w zakażeniach RSV,PIV iMPV,natomiast brakjestwystarczającychdowo- dówdospecyﬁcznejrekomendacji wobeczakażeńpowodo- wanychprzezcoronawiruslubrhinowirus[25].

Wpracyanaliziepoddanorównieżzakażeniarotawirusem, gdyżpolskieprawodawstwouznajegozapatogenalarmowy.

U pacjentów po HSCT patogen ten nie stanowił jednak istotnegoproblemuklinicznego,atypoweleczenieobjawowe byłoskuteczneuwszystkichzainfekowanychpacjentów.

Wnioski

1. Zakażeniawirusoweudziecipoprzeszczepieniukomórek krwiotwórczych dotyczą ponad 50% pacjentów po allo- HSCTi10%poauto-HSCT.Częstostwierdzasięwspółist- nienieinfekcji.

2. WirusyCMV,EBV, BKV iADV przyczyniająsiędozgonu w5–10%zakażeń,zwłaszczawprzypadkuwspółistnienia zakażeń.

Wkład autorów/Authors' contributions

JS,KC–koncepcjapracy,analizadanych,zebranieiinterpre- tacja danych, napisanie artykułu, zebranie piśmiennictwa,

akceptacjaartykułu.KS,JF,OZ-S,JG,AZ-P,KK,EG,AC,JW,JK, MW–zebranieiinterpretacjadanych,akceptacjaartykułu.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] PasquiniMC,WangZ.Currentuseandoutcomeof hematopoieticstemcelltransplantation:CIBMTRSummary Slides.Availableat:http://www.cibmtr.org2013.

[2] SrinivasanA,WangC,SrivastavaDK,etal.Timeline, epidemiology,andriskfactorsforbacterial,fungal,and viralinfectionsinchildrenandadolescentsafterallogeneic hematopoieticstemcelltransplantation.BiolBloodMarrow Transplant2013;19:94–101.

[3] SrinivasanA,McLaughlinL,WangC,etal.Earlyinfections afterautologoushematopoieticstemcelltransplantationin childrenandadolescents:theSt.Judeexperience.Transpl InfectDis2014;16:90–97.

[4] SinkoJ,CsomorJ,BartaA,etal.Infection-relateddeathsin thehaematopoieticstemcelltransplantsetting.Bone MarrowTransplant2012;47(suppl.1).abstract472.

[5] BjorklundA,AschanJ,LabopinM,etal.Riskfactorsforfatal infectiouscomplicationsdevelopinglateafterallogeneic stemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant 2007;40:1055–1062.

[6] MartinoR,KerguelenA,ValcarcelD,etal.Reductionof infection-relatedmortalityafterallogeneicPBSCTfrom HLA-identicalsiblings:longitudinalanalysisfrom1994to 2008atasingleinstitution.BoneMarrowTransplant 2011;46:690–701.

[7] MarrKA.Delayedopportunisticinfectionsinhematopoietic stemcelltransplantationpatients:asurmountable challenge.HematologyAmSocHematolEducProgram 2012;2012:265–270.

[8] StyczynskiJ,GilL.Preventionofinfectiouscomplicationsin pediatricHSCT.BoneMarrowTransplant2008;42Suppl2:

S77–S81.

[9] HiwarkarP,GasparHB,GilmourK,etal.Impactofviral reactivationsintheeraofpre-emptiveantiviraldrugtherapy followingallogeneichaematopoieticSCTinpaediatric recipients.BoneMarrowTransplant2013;48:803–808.

[10] LjungmanP,delaCamaraR,CordonnierC,etal.

ManagementofCMV,HHV-6,HHV-7andKaposi-sarcoma herpesvirus(HHV-8)infectionsinpatientswith

hematologicalmalignanciesandafterSCT.BoneMarrow Transplant2008;42:227–240.

(6)

[11] GrifﬁthsP,LumleyS.Cytomegalovirus.CurrOpinInfectDis 2014;27:554–559.

[12] KottonCN,KumarD,CaliendoAM,etal.Updated internationalconsensusguidelinesonthemanagement ofcytomegalovirusinsolid-organtransplantation.

Transplantation2013;96:333–360.

[13] StyczynskiJ,EinseleH,GilL,LjungmanP.Outcomeof treatmentofEpstein-Barrvirus-relatedpost-transplant lymphoproliferativedisorderinhematopoieticstemcell recipients:acomprehensivereviewofreportedcases.

TransplInfectDis2009;11:383–392.

[14] StyczynskiJ,ReusserP,EinseleH,etal.Management ofHSV,VZVandEBVinfectionsinpatientswith

hematologicalmalignanciesandafterSCT:guidelinesfrom theSecondEuropeanConferenceonInfectionsin Leukemia.BoneMarrowTransplant2009;43:757–770.

[15] StyczynskiJ,GilL,TridelloG,etal.Responsetorituximab- basedtherapyandriskfactoranalysisinepsteinbarrvirus- relatedlymphoproliferativedisorderafterhematopoietic stemcelltransplantinchildrenandadults:astudyfrom theInfectiousDiseasesWorkingPartyoftheEuropean GroupforBloodandMarrowTransplantation.ClinInfect Dis2013;57:794–802.

[16] GilL,StyczynskiJ,KomarnickiM.Strategyofpre-emptive managementofEpstein-Barrviruspost-transplant lymphoproliferativedisorderafterstemcell

transplantation:resultsofEuropeantransplantcenters survey.ContempOncol(Pozn)2012;16:338–340.

[17] CzyzewskiK,StyczynskiJ,KrenskaA,etal.Intrathecal therapywithrituximabincentralnervoussystem involvementofpost-transplantlymphoproliferative disorder.LeukLymphoma2013;54:503–506.

[18] BermanJN,WangM,BerryW,etal.Herpeszosterinfection inthepost-hematopoieticstemcelltransplantpediatric populationmaybeprecededbytransaminitis:an

institutionalexperience.BoneMarrowTransplant 2006;37:73–80.

[19] LewinSR,HellerG,ZhangL,etal.Directevidencefornew T-cellgenerationbypatientsaftereitherT-cell-depletedor unmodiﬁedallogeneichematopoieticstemcell

transplantations.Blood2002;100:2235–2242.

[20] Matthes-MartinS,FeuchtingerT,ShawPJ,etal.

Europeanguidelinesfordiagnosisandtreatmentof adenovirusinfectioninleukemiaandstemcell

transplantation:summaryofECIL-4(2011).TransplInfect Dis2012;14:555–563.

[21] EngelhardD,MohtyB,delaCamaraR,etal.European guidelinesforpreventionandmanagementofinﬂuenzain hematopoieticstemcelltransplantationandleukemia patients:summaryofECIL-4(2011),onbehalfofECIL,a jointventureofEBMT,EORTC,ICHS,andELN.Transpl InfectDis2013;15:219–232.

[22] LjungmanP,WardKN,CrooksBN,etal.Respiratoryvirus infectionsafterstemcelltransplantation:aprospective studyfromtheInfectiousDiseasesWorkingPartyofthe EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.

BoneMarrowTransplant2001;28:479–484.

[23] ChoiJH,ChoiEH,KangHJ,etal.Respiratoryviralinfections afterhematopoieticstemcelltransplantationinchildren.

JKoreanMedSci2013;28:36–41.

[24] MikulskaM,DelBonoV,GandolfoN,etal.Epidemiology ofviralrespiratorytractinfectionsinanoutpatient haematologyfacility.AnnHematol2014;93:

669–676.

[25] HirschHH,MartinoR,WardKN,etal.FourthEuropean ConferenceonInfectionsinLeukaemia(ECIL-4):

guidelinesfordiagnosisandtreatmentofhuman respiratorysyncytialvirus,parainﬂuenzavirus,

metapneumovirus,rhinovirus,andcoronavirus.ClinInfect Dis2013;56:258–266.