Fertility, pregnancy planning, and pharmacotherapy during the pregnancy, postpartum and breastfeeding period in patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthropathies

Płodność, planowanie ciąży i farmakoterapia w okresie ciąży, połogu i karmienia piersią u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów oraz inne zapalne choroby stawów

Fertility, pregnancy planning, and pharmacotherapy during the pregnancy, postpartum and breastfeeding period in patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthropathies

Marzena Olesińska¹, Lidia Ostanek², Maria Majdan³, Mariola Kosowicz⁴, Justyna Teliga-Czajkowska⁵, Piotr Wiland⁶

1Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

2Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

3Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

4Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

5Zakład Dydaktyki Ginekologiczno-Położniczej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

6Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

1Department and Polyclinic of Connective Tissue Diseases, Institute of Rheumatology in Warsaw

2Department of Rheumatology and Internal Diseases, Pomeranian Medical University in Szczecin

3Chair and Department of Rheumatology and Systemic Connective Tissue Diseases, Medical University of Lublin

4Centre of Oncology, Maria Skłodowska-Curie Institute in Warsaw

5Gynaecology and Obstetrics Didactic Division, Warsaw Medical University

6Chair and Department of Rheumatology and Internal Diseases, Medical University of Wrocław

Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, płodność, ciąża, leczenie.

Key words: rheumatoid arthritis, fertility, pregnancy, treatment.

Adres do korespondencji:

prof. nadzw. dr hab. med. Marzena Olesińska, Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Instytut Reumatologii, ul. Spartańska 1, 02-637 Warszawa, tel. +48 22 844 57 26, faks +48 22 646 78 94, e-mail: marzena.olesinska@ir.ids.pl Praca wpłynęła: 19.12.2013 r.

S t r e s z c z e n i e

Szczyt zachorowań w przypadku większości zapalnych chorób sta- wów (ZChS) przypada na 2.–4. dekadę życia, a więc dotyczy osób w wieku reprodukcyjnym. Wyniki badań populacyjnych wskazują, że choroby te mogą wywierać wpływ zarówno na płodność pacjen- tów, planowanie rodziny, przebieg ciąży, jak i dalszy rozwój dziec- ka. Wykazano także, że kobiety chore na ZChS w porównaniu ze zdrowymi kobietami rzadziej i później decydują się na pierwsze i następne dziecko, a odstęp między kolejnymi ciążami jest dłuż- szy. Celem farmakoterapii u kobiety z ZChS, która planuje ciążę, jest skuteczne zahamowanie aktywności zapalnej oraz utrzymanie remisji lub małej aktywności choroby w czasie ciąży i po jej zakoń- czeniu. Odpowiednie do stosowania w okresie prekoncepcji i ciąży są następujące leki modyfikujące przebieg choroby: chlorochina,

S u m m a r y

The peak in incidence of the majority of inflammatory arthropa- thies (IAs) is observed in the 2^nd–4^th decades of life. Thus the dis- eases affect patients at reproductive age. The results of population studies have demonstrated that these diseases can exert effects on the fertility of the patients, family planning, course of pregnan- cy and further development of the baby. It has also been shown that female patients with IAs, compared with healthy women, less frequently decide to have the first and other babies and the interval between successive pregnancies is longer. The aim of phar- macotherapy in a patient with IA who plans to become pregnant is to effectively inhibit the inflammatory activity and to maintain remission/low activity of the disease during pregnancy and after its termination. Disease-modifying drugs suitable for administration

hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna A, glikokortykosteroidy oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne. Spo- śród syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby nie należy stosować: metotreksatu, leflunomidu, cyklofosfamidu oraz mykofenolanu mofetylu, a z leków biologicznych: abataceptu, toci- lizumabu i rytuksymabu.

in the preconception period and pregnancy include: chloroquine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporin A, glucocorticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

The following should not be administered: out of the synthetic disease-modifying drugs – methotrexate, leflunomide, cyclophos- phamide and mycophenolate mofetil; and out of biological drugs – abatacept, tocilizumab and rituximab.

Wstęp

Szczyt zachorowań w przypadku większości zapal- nych chorób stawów (ZChS) przypada na 2.–4. dekadę życia, a więc dotyczy osób w wieku reprodukcyjnym.

Wyniki badań populacyjnych wskazują, że choroby te mogą wywierać wpływ zarówno na płodność pacjentów, planowanie rodziny, przebieg ciąży, jak i dalszy rozwój dziecka [1–4]. Niepłodność wśród kobiet chorych na reu- matoidalne zapalenie stawów (RZS) występuje 2-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [5]. Wśród przyczyn tego zjawiska wymienia się wpływ czynników immunologicz- nych [interleukiny 6, czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF), regulatorowych limfocytów T), farmakoterapii [wpływ na komórki płciowe niestero- idowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), sulfasalazyny, gonadotoksyczność leków alkilujących, feto- i embrio- toksyczność metotreksatu, leflunomidu, mykofenolanu mofetylu, konieczność zachowania przerw w koncepcji w czasie leczenia lekami przeciwwskazanymi w ciąży], zaburzenia hormonalne (w obrębie osi podwzgórze–go- nady) w przebiegu przewlekłej choroby zapalnej, więk- sze ryzyko straty ciąży i powikłań w jej przebiegu oraz świadomość tego ryzyka u chorej [1–6].

Ważnym czynnikiem wpływającym na rozrodczość jest obraz kliniczny choroby powiązany z zaburzeniami w codziennym funkcjonowaniu i libido (dolegliwości stawowo-mięśniowe, trwała niepełnosprawność rucho- wa, niewydolność płuc, serca, suchość błon śluzowych narządów płciowych, zaburzenia wzwodu w przebiegu zmian naczyniowych). Należy także uwzględnić czynni- ki psychogenne i społeczne (w tym brak wsparcia psy- chicznego lub organizacyjnego ze strony otoczenia oraz służby zdrowia) [5]. Wykazano również, że kobiety chore na ZChS w porównaniu ze zdrowymi kobietami rzadziej i później decydują się na pierwsze i następne dziecko, a odstęp między kolejnymi ciążami jest dłuższy [1, 2].

Badanie przeprowadzone u chorych na RZS potwier- dziło, iż decyzja o ograniczeniu liczby potomstwa wynika z obawy przed własną niepełnosprawnością, szczególnie gdy poprzednio nastąpiło zaostrzenie choroby po poro- dzie [3]. Dane uzyskane od chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) i młodzieńcze idio- patyczne zapalenie stawów (MIZS) wskazują, że decyzja o zajściu w ciążę zapada później niż u osób zdrowych [1, 2, 4].

Introduction

The peak in incidence of the majority of inflammato- ry arthropathies (IAs) is observed in the 2^nd–4^th decades of life. The diseases thus affect patients at reproductive age. The results of population studies have demonstrat- ed that these diseases can exert effects on the fertility of the patients, family planning, course of pregnancy and further development of the baby [1–4]. The incidence of infertility in patients with rheumatoid arthritis (RA) is twice as high as in the general population [5]. The caus- es of that phenomenon include the effect of immunolog- ical factors [interleukin 6, tumour necrosis factor (TNF), regulatory T-cells], pharmacotherapy [effect of non-ste- roidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), sulfasalazine on the gametes, gonadotoxicity of alkylating drugs;

feto- and embryotoxicity of methotrexate, leflunomide, mycophenolate mofetil; necessity of maintenance of breaks in conception during treatment with drugs con- traindicated in pregnancy], hormonal disorders (of the hypothalamus-gonads axis) in the course of chronic in- flammatory disease, higher risk of loss of pregnancy and complications of its course, and the fact that the patient is aware of that risk [1–6].

The clinical picture of the disease associated with disturbances of everyday functioning and libido (artic- ulomuscular complaints, persistent locomotor disabil- ity, pulmonary failure, heart failure, genital mucosal dryness, erection disturbances in the course of vascu- lar changes) is an important factor affecting reproduc- tiveness. Psychogenic and social factors (including lack of psychological or organizational support from the environment and health care providers) also should be taken into account [5]. It has also been shown that fe- male patients with IAs, compared with healthy women, less frequently decide to have the first and other ba- bies and the interval between successive pregnancies is longer [1, 2].

A study conducted in patients with RA confirmed that the decision to limit the number of children resulted from the anxiety about own disability, particularly when previously an exacerbation of the disease occurred af- ter labour [3]. The data from patients with ankylosing spondylitis (AS) and juvenile idiopathic arthritis (JIA) demonstrated that the decision to conceive was taken later than in healthy subjects [1, 2, 4].

Farmakoterapia w okresie ciąży, połogu i karmienia piersią u chorych na zapalne choroby stawów

Celem farmakoterapii prowadzonej u pacjentki z ZChS, która planuje ciążę, jest skuteczne zahamowa- nie aktywności zapalnej oraz utrzymanie remisji lub małej aktywności choroby w czasie ciąży i po jej zakoń- czeniu. Istotne jest, by w tym okresie dokonać przeglą- du stosowanych leków pod kątem ich bezpieczeństwa w pierwszych tygodniach ciąży, gdy ciąża nie jest jeszcze stwierdzona.

W okresie prekoncepcji i ciąży odpowiednie do sto- sowania są następujące leki modyfikujące przebieg cho- roby: chlorochina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna i cyklosporyna A [6, 7]. Zaostrzenie zapalnej choroby stawów może być dodatkowo leczone glikokor- tykosteroidami, a nasilone dolegliwości bólowe – para- cetamolem bądź innymi NLPZ [6, 8].

W opublikowanym ostatnio systematycznym prze- glądzie literatury na temat możliwości terapii przeciw- bólowych w czasie ciąży i laktacji [8] stwierdzono brak badań oceniających bezpieczeństwo takich leków, jak:

glikokortykosteroidy, paracetamol, leki miorelaksujące, neuromodulujące, przeciwdepresyjne, leki opioidowe i opioidopodobne u chorych na ZChS. Jedynie 2 prace z początkowo analizowanych 3974 uznano za spełniają- ce warunki EBM (evidence based medicine). Na ich pod- stawie wykazano, że ogólna częstość występowania za- burzeń rozwojowych u dzieci matek leczonych w czasie ciąży NLPZ była porównywalna z populacją ogólną, nato- miast częściej u dzieci stwierdzano zaburzenia rozwojo- we serca (defekty przegrody komorowej i/lub przedsion- kowej). Nie wykazano zróżnicowania częstości tej wady w zależności od rodzaju stosowanego leku: ibuprofenu (u 1,3% chorych), naproksenu (1,5%), diklofenaku (1,4%) [8]. Należy pamiętać, aby po 32. tygodniu ciąży odstawić NLPZ, z wyjątkiem małych dawek kwasu acetylosalicy- lowego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne przez bloko- wanie cyklooksygenazy 1 i 2, zawartej w mięś niach gład- kich i śródbłonku naczyń, przyczyniają się do zwężenia i/lub przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego, co prowadzi do niewydolności krążenia płodu i jego zgo- nu lub zgonu noworodka z powodu objawów niewydol- ności prawokomorowej serca.

Publikacje z ostatnich lat wskazują na możliwość zastosowania inhibitorów TNF-α u chorych planujących ciążę. Liczne opisy przypadków oraz dane z rejestrów chorób reumatycznych i zapalnych chorób jelit nie wy- kazują zwiększonego ryzyka teratogenności tych leków [9–11]. Wiadomo także, że w pierwszych tygodniach ciąży leki te nie przechodzą do krążenia płodu, gdyż mechanizmy aktywnego transportu łożyskowego im-

Pharmacotherapy during the pregnancy, postpartum and breastfeeding period in patients with inflammatory arthropathies

The aim of pharmacotherapy in a patient with IA who plans to become pregnant is to effectively inhibit the inflammatory activity and to maintain remission/

low activity of the disease during and after pregnancy.

It is important to check the drugs taken in that period, in respect of their safety in the first weeks of pregnancy, when the pregnancy still has not been diagnosed.

Disease-modifying drugs suitable for administra- tion in the preconception period and pregnancy include:

chloroquine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathi- oprine and ciclosporin A [6, 7]. Inflammatory arthropa- thy exacerbation can be additionally treated with glu- cocorticosteroids, and intense pain with paracetamol or other non-steroidal anti-inflammatory drugs [6, 8].

In a recently published systematic literature review on the possibilities of analgesic therapies during preg- nancy and lactation [8] no studies were found assess- ing the safety of such drugs as glucocorticosteroids, paracetamol, muscle relaxants, neuromodulators, anti- depressants, opioids and opioid-like drugs in patients with IA. Only two papers out of 3974 initially analysed were regarded as meeting the evidence-based medicine (EBM) criteria. Based on them it was demonstrated that the incidence of developmental anomalies in the babies of mothers treated during pregnancy with NSAIDs was similar to that in the general population, but develop- mental anomalies of the heart (interventricular and/or interatrial septum defects) were more frequently found in the babies. No differences were found in the incidence of these anomalies depending on the type of drug ad- ministered: ibuprofen (in 1.3% of the patients), naproxen (1.5%), diclofenac (1.4%) [8]. It should be remembered to withdraw NSAIDs after the 32^nd week of pregnancy, with the exception of low doses of acetylsalicylic acid.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs, through the blockade of cyclooxygenases 1 and 2 contained in the smooth muscles and vascular endothelium, contribute to stenosis and/or preterm occlusion of the arterial duct, which lead to fetal circulatory failure and death, or death of the newborn due to signs of right ventricular failure.

Publications in recent years suggest a possibility of administration of TNF-α inhibitors in patients planning pregnancy. Numerous case reports and data from regis- ters of rheumatic diseases and inflammatory bowel dis- eases do not show any increased risk of teratogenicity of those drugs [9–11]. It is also known that in the first weeks of pregnancy those drugs do not pass to the fetal circulation since the active placental transport mecha- nisms of IgG1 immunoglobulins develop after the 16^th

munoglobulin (Ig) G1 rozwijają się po 16. tygodniu ciąży.

Po tym czasie inhibitory TNF-α, których cząsteczka ma charakter IgG1 (adalimumab, golimumab, infliksymab), są aktywnie transportowane przez łożysko i w przypad- ku gdy leczenie stosowano w II–III trymestrze ciąży, utrzymują się w dużych stężeniach we krwi noworod- ka, zwiększając ryzyko infekcji. Wykazano, że inhibitory TNF-α o innej budowie cząsteczki (certolizumab pegol, etanercept) przechodzą w znikomych ilościach do krąże- nia płodu. Z uwagi na krótki okres półtrwania inhibitory TNF-α mogą być stosowane do czasu stwierdzenia ciąży, a następnie można je stosować po porodzie i w okresie karmienia piersią ze względu na ich niewykrywalne stę- żenia w mleku matki [10–12].

U większości chorych na ZChS dochodzi do zaostrze- nia choroby po porodzie. Jest to sytuacja wymagająca podjęcia decyzji o intensywności leczenia przeciwza- palnego i możliwości kontynuowania karmienia piersią.

Decyzja ta musi zostać podjęta wspólnie przez matkę (rodziców) i lekarza.

Zasady bezpieczeństwa leczenia przeciwreumatycz- nego w ciąży i laktacji, z uwzględnieniem zagadnienia wpływu leków na płodność i wpływu leczenia rodziców na rozwój potomstwa, przedstawiono w tabeli I.

Postępowanie w przypadku nieplanowanej ciąży

Ważną kwestią opieki reumatologicznej nad ciężar- ną z ZChS jest postępowanie w wypadku nieplanowanej ciąży u pacjentki przyjmującej potencjalnie teratogenne leki. Zadaniem lekarza jest możliwie najpełniejsze, na podstawie aktualnych danych naukowych, poinformo- wanie pacjentki o ryzyku wystąpienia wady wrodzonej u rozwijającego się płodu, wyjaśnienie natury tych za- burzeń i przedstawienie rokowania. Aby dokonać właści- wej oceny ewentualnych zaburzeń rozwojowych, zaleca się monitorowanie organogenezy w specjalistycznym ośrodku położniczym. Należy także pamiętać o wsparciu psychicznym chorej i ewentualnie o udzieleniu pomocy psychologa. Jeśli zajdzie taka konieczność, to decyzja o rozwiązaniu ciąży lub jej kontynuacji powinna zostać podjęta autonomicznie przez kobietę [13–15].

Leki przeciwreumatyczne przeciwwskazane w okresie prekoncepcji, ciąży i laktacji

Lekarz na podstawie bieżących publikacji nauko- wych powinien dysponować aktualną wiedzą dotyczą- cą zagrożeń związanych z farmakoterapią w okresie prekoncepcji, ciąży i laktacji. Spośród syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby nie należy sto- sować: metotreksatu, leflunomidu, cyklofosfamidu oraz mykofe nolanu mofetylu, a z leków biologicznych: aba-

week of pregnancy. After that time, TNF-α inhibitors, the molecule of which is of IgG1 character (adalimumab, golimumab, infliximab), are actively transported through the placenta and, in the case when the treatment is con- ducted in the 2^nd–3^rd trimester of pregnancy, persist in high concentrations in neonatal blood, increasing the risk of infection. It was demonstrated that TNF-α inhib- itors with other molecule structure (certolizumab pegol, etanercept) pass in slight amounts to the fetal circula- tion. In view of the short half-life, TNF-α inhibitors can be used until the diagnosis of pregnancy, and then they can be administered after labour and during the breast- feeding period in view of their undetectable concentra- tions in the mother’s milk [10–12].

In most patients with IA the disease exacerbates af- ter labour. This situation requires an immediate decision about the intensity of anti-inflammatory treatment and the possibility of breastfeeding continuation. That deci- sion must be taken together by the mother/parents and the doctor.

The safety rules of antirheumatic treatment in preg- nancy and lactation, taking into account the drug effects on fertility and the effect of treatment of the parents on the development of the offspring, are presented in Table I.

Management of unplanned pregnancy

The management of unplanned pregnancy in a pa- tient taking potentially teratogenic drugs is an important issue of rheumatologic care of pregnant women with IA.

The doctor’s task includes informing the patient in the most complete way possible, according to the current scientific data, about the risk of developmental anoma- lies in the growing fetus, explaining the nature of those disturbances and suggesting the prognosis. In order to correctly assess the possible developmental anomalies, monitoring of organogenesis is recommended in a spe- cialist obstetric centre. Psychological support for the patient should also be provided including possible as- sistance of a psychologist. If such a necessity arises, the decision about pregnancy termination or continuation should be taken independently by the woman [13–15].

Antirheumatic drugs contraindicated during preconception, pregnancy and lactation

The doctor, based on current scientific publications, should have topical knowledge on the risks connected with pharmacotherapy during preconception, pregnan- cy and lactation. Out of the synthetic disease-modifying drugs the following should not be administered: meth- otrexate, leflunomide, cyclophosphamide and myco- phenolate mofetil. Out of biological drugs, abatacept,

Tabela I. Zasady bezpieczeństwa leczenia przeciwreumatycznego w okresie ciąży i laktacji Table I. Principles of antirheumatic treatment during pregnancy and lactation Nazwa leku (kat. FDA) / Drug name (FDA category) Wpływ na płodność / Effect on fertilityUwagi nt. bezpieczeństwa leczenia w ciąży / Remarks about safety of treatment during pregnancy

Podawanie w czasie laktacji / Administration during lactationWpływ leczenia rodziców na rozwój potomstwa / Effect of treatment of parents on offspring development prednizon (C) / prednisone (C)bez wpływu / no effectdozwolone; bezpieczna dawka w I trymestrze ciąży: < 15 mg/dobę prednizonu / allowed; safe dose in the 1st trimester of pregnancy: < 15 mg prednisone daily

dozwolone / alloweddługoterminowa (30 lat) obserwacja dzieci rodziców leczonych prednizonem nie wykazała zaburzeń rozwojowych ani innych zdrowotnych / long-term (30 years) follow-up of chil- dren of parents treated with prednisone failed to demonstrate developmental anomalies or other health problems chlorochina (C) hydroksychloro- china (C) / chloroquine (C) hydroxychloroquine (C)

bez wpływu / no effectdozwolone; przerwanie leczenia nie zmniejsza ryzyka ekspozycji płodu z uwagi na długi okres półtrwania; preferowana hydroksychlorochina / allowed; treatment discontinuation does not reduce the risk of fetal expo- sure in view of long half-life; hydroxy- chloroquine preferred

dozwolone / alloweddługoterminowa (9 lat) obserwacja dzieci rodziców leczonych hydroksy- chlorochiną nie wykazała zaburzeń rozwojowych ani innych zdrowotnych / long-term (9 years) follow-up of chil- dren of parents treated with chloro- quine/hydroxychloroquine failed to demonstrate developmental anomalies or other health problems sulfasalazyna (B) / sulfasalazine (B)♀ bez wpływu ♂ przemijająca niepłodność (oligospermia, zmniejszo- na ruchliwość, częściej komórki nieprawidłowe); odstawić na 3 mies. przed planowaną prokreacją / ♀ no effect ♂ transient infertility (oligospermia, reduced mobility, more frequent abnormal sperm cells); withdraw 3 months before planned procreation

dozwolone; wskazana suplementacja kwasem foliowym (przed ciążą i w czasie ciąży); zalecana dawka ≤ 2 g/dobę / allowed; recommended supplementa- tion with folic acid (before and during pregnancy); recommended dose ≤ 2 g daily dozwolone z wyjątkiem wcześniaków z hiperbilirubinemią / allowed with the exception of premature babies with hyperbilirubinaemia

brak danych na temat długoterminowej obserwacji dzieci rodziców leczonych sulfasalazyną / no data on long-term follow-up of children of parents treated with sulfasalazine azatiopryna (D) / azathioprine (D)bez wpływu / no effectdozwolone: zalecana dawka ≤ 2 mg/kg m.c./dobę / allowed; recommended dose ≤ 2 mg/ kg body weight daily

niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)długoterminowa obserwacja dzieci rodziców leczonych azatiopryną nie wykazała zaburzeń rozwojowych ani innych zdrowotnych / long-term follow-up of children of pa- rents treated with azathioprine failed to demonstrate developmental anomalies or other health problems

Nazwa leku (kat. FDA) / Drug name (FDA category) Wpływ na płodność / Effect on fertilityUwagi nt. bezpieczeństwa leczenia w ciąży / Remarks about safety of treatment during pregnancy

Podawanie w czasie laktacji / Administration during lactationWpływ leczenia rodziców na rozwój potomstwa / Effect of treatment of parents on offspring development cyklosporyna A (C) / ciclosporin A (C)bez wpływu / no effectdozwolone; zalecana dawka 2,0–3,5 mg/kg m.c./dobę / allowed; recommended dose 2.0–3.5 mg/kg body weight daily

niezalecane / not recommendeddługoterminowa obserwacja dzieci rodziców leczonych cyklosporyną A nie wykazała zaburzeń rozwojowych ani innych zdrowotnych / long-term follow-up of children of pa- rents treated with ciclosporin A failed to demonstrate developmental anoma- lies or other health problems metotreksat (X) / methotrexate (X)♀ bez wpływu ♂ przemijająca niepłodność (oligospermia); odstawić na 3 mies. przed planowaną prokreacją / ♀ no effect ♂ transient infertility (oligospermia); withdraw 3 months before planned procreation

przeciwwskazane; zalecana antykon- cepcja u kobiet i mężczyzn w czasie terapii oraz przez okres ≥ 3 miesięcy od ostatniej dawki; zalecana suplementacja kwasem folio- wym przed ciążą i w czasie ciąży / contraindicated; recommended con- traception in women and men during the therapy and for ≥ 3 months after the last dose; recommended folic acid supplementation before and during pregnancy

niezalecane / not recommendeddługoterminowa (19 lat) obserwacja dzieci rodziców leczonych metotreksa- tem nie wykazała zaburzeń rozwojo- wych ani innych zdrowotnych / long-term (19 years) follow-up of children of parents treated with methotrexate failed to demonstrate developmental anomalies or other health problems leflunomid (X) / leflunomide (X)♀ bez wpływu ♂ prawdopodobnie bez wpływu (mało danych) / ♀ no effect ♂ possibly no effect (insuf- ficient data)

przeciwwskazane; zalecana antykon- cepcja u kobiet i meżczyzn w czasie terapii oraz przez okres ≥ 2 lat od ostatniej dawki, lub zastosować procedurę eliminacji leku przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywowa- nego / contraindicated; recommended con- traception in women and men during the therapy and for ≥ 2 years after the last dose or drug elimination proce- dure with cholestyramine or activated charcoal should be applied niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)brak danych na temat długotermi- nowej obserwacji dzieci rodziców leczonych leflunomidem / no data on long-term follow-up of children of parents treated with leflu- nomide

Tabela I. cd. Table I. cont.

Nazwa leku (kat. FDA) / Drug name (FDA category) Wpływ na płodność / Effect on fertilityUwagi nt. bezpieczeństwa leczenia w ciąży / Remarks about safety of treatment during pregnancy

Podawanie w czasie laktacji / Administration during lactationWpływ leczenia rodziców na rozwój potomstwa / Effect of treatment of parents on offspring development cyklofosfamid (D) / cyclophosphamide (D)♀ wzrost ryzyka niepłodno- ści proporcjonalnie do daw- ki przyjętej i gdy terapia po 31. roku życia; agoniści GRH dla zachowania funkcji gonad ♂ wzrost ryzyka niepłod- ności proporcjonalnie do dawki przyjętej; przed leczeniem krioprezerwacja nasienia / ♀ increased risk of infer- tility proportionally to the dose taken and when the therapy is given after 31 years of age; GRH agonists for preservation of gonadal function ♂ increased risk of infer- tility proportionally to the dose taken; cryopreserva- tion of sperm

przeciwwskazane; zalecana antykon- cepcja u kobiet i mężczyzn w czasie terapii oraz u kobiet przez okres ≥ 6 mies.1 (do 12 mies.)2 od ostatniej dawki i u mężczyzn przez okres ≥ 4 mies. od ostatniej dawki; test ciążowy przed każdorazowym podaniem leku / contraindicated; recommended contra- ception in women and men during the therapy and in women for ≥ 6 months1 (to 12 months)2 after the last dose and in men for ≥ 4 months after the last dose; pregnancy test before each administration of the drug

przeciwwskazane / contraindicatedbadania populacyjne dzieci rodziców leczonych cyklofosfamidem nie wyka- zały zaburzeń rozwojowych ani innych zdrowotnych / population studies of children of parents treated with cyclophosphamide failed to demonstrate developmental anomalies or other health problems mykofenolan mofetylu (D) / mycophenolate mofetil (D)

bez wpływu / no effectniezalecane; zalecana antykoncepcja 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, w czasie terapii oraz przez okres ≥ 6 tygodni od ostatniej dawki / not recommended; recommended contraception for 4 weeks before treatment beginning and for ≥ 6 weeks after the last dose

niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)brak obserwacji długoterminowych dzieci rodziców leczonych mykofenola- nem mofetylu / no data on long-term follow-up of children of parents treated with mycophenolate mofetil etanercept (B) / etanercept (B)bez wpływu / no effectprzerwać leczenie zaraz po stwierdze- niu ciąży / discontinue treatment immediately after pregnancy detection

dozwolone / allowedbrak obserwacji długoterminowych dzieci rodziców leczonych inhibitorami TNF / no data on long-term follow-up of children of parents treated with TNF inhibitorsinfliksymab (B) / infliximab (B)bez wpływu / no effectdozwolone / allowed adalimumab (B) / adalimumab (B)bez wpływu / no effectdozwolone / allowed certolizumab pegol (B) / certolizumab pegol (B)bez wpływu / no effectdozwolone / allowed

Tabela I. cd. Table I. cont.

Tabela I. cd. Table I. cont. Nazwa leku (kat. FDA) / Drug name (FDA category) Wpływ na płodność / Effect on fertilityUwagi nt. bezpieczeństwa leczenia w ciąży / Remarks about safety of treatment during pregnancy

Podawanie w czasie laktacji / Administration during lactationWpływ leczenia rodziców na rozwój potomstwa / Effect of treatment of parents on offspring development abatacept (C) / abatacept (C)brak danych / no dataniezalecane; zalecana antykoncepcja u kobiet i mężczyzn w czasie terapii oraz przez ≥ 14 tygodni od ostatniej dawki / not recommended; recommended con- traception in women and men during the therapy and for ≥ 14 weeks after the last dose

niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)brak obserwacji długoterminowych dzie- ci rodziców leczonych abataceptem / no data on long-term follow-up of chil- dren of parents treated with abatacept tocilizumab (C) / tocilizumab (C)brak danych / no dataniezalecane; zalecana antykoncepcja u kobiet i mężczyzn w czasie terapii i do 3 miesięcy od ostatniej dawki / not recommended; recommended con- traception in women and men during the therapy and for 3 months after the last dose

niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)brak obserwacji długoterminowych dzie- ci rodziców leczonych tocilizumabem / no data on long-term follow-up of children of parents treated with tocilizumab rytuksymab (C) / rituximab (C)brak danych / no dataniezalecane; zalecana antykoncepcja u kobiet i mężczyzn w czasie terapii oraz przez ≥ 12 miesięcy od ostatniej dawki / not recommended; recommended con- traception in women and men during the therapy and for ≥ 12 months after the last dose

niezalecane (brak danych) / not recommended (no data)brak obserwacji długoterminowych dzie- ci rodziców leczonych rytuksymabem / no data on long-term follow-up of chil- dren of parents treated with rituximab NLPZ (B) / NSAIDs (B)♀ wpływ na zahamowanie lub opóźnienie owulacji ♂ bez wpływu na sperma- togenezę / ♀ inhibition or delay of ovulation ♂ no effect on spermato- genesis

od 32. tygodnia ciąży odstawić wszyst- kie NLPZ z wyjątkiem kwasu acetylosa- licylowego w małych dawkach / from the 32nd week of pregnancy with- draw all NSAIDs except acetylsalicylic acid in low doses dozwolone: diklofenak sodu, ibupro- fen, indometacyna, kwas mefenamo- wy, naproksen / allowed: diclofenac sodium, ibupro- fen, indomethacin, mefenamic acid, naproxen

brak danych na temat długotermi- nowej obserwacji dzieci rodziców leczonych NLPZ / no data on long-term follow-up of chil- dren of parents treated with NSAIDs GRH – gonadotropin-releasing hormone; NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; ♀ – kobiety, ♂ – mężczyźni; 1na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego; 2na podstawie zaleceń FDA Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży: B – badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, brak badań z grupą kontrolną u ludzi; C – badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, brak badań z grupą kontrolną u ludzi, jakkolwiek potencjalne korzyści z zastosowania mogą przewyższać ryzyko; D – istnieją dowody na niekorzystne dzia- łanie leku na płód, jakkolwiek potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko; X – badania na zwierzętach lub u ludzi wykazały niekorzystne działanie leku na płód i ryzyko jego zastosowania zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści GRH – gonadotropin-releasing hormone; NSAIDs – non-steroidal anti-inflammatory drugs; ♀ – women, ♂ – men; 1based on the Characteristics of Medicinal Product; 2based on FDA recommendations FDA Pharmaceutical Pregnancy Categories: B – animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women; C – animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks; D – there is positive evidence of adverse reaction of the fetus, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks; X – studies in animals or humans have demonstrated adverse reaction of the fetus, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits

taceptu, tocilizumabu i rytuksymabu [6, 7]. Pacjentki w wieku prokreacyjnym przed rozpoczęciem leczenia o udowodnionym lub potencjalnym działaniu terato- gennym powinny zostać poinformowane o ryzyku wy- stąpienia wad wrodzonych u dziecka i poinstruowane o konieczności skutecznej antykoncepcji. Należy także wykonać test ciążowy, aby wykluczyć możliwość aktu- alnej ciąży.

Metotreksat

Na podstawie systematycznego przeglądu literatury z lat 1961–2007 odnotowano 101 opublikowanych przy- padków chorych na RZS eksponowanych w ciąży na me- totreksat (MTX) (w dawkach 5–25 mg/tydzień) w okresie od poczęcia do I trymestru. U 19 chorych (23%) doszło do poronienia, u 5 (5%) wystąpiły niewielkiego stopnia zaburzenia rozwojowe, a 55 ciężarnych (66%) urodziło zdrowe dzieci. Według autorów częstość poronień i za- burzeń rozwojowych w badanej grupie chorych była porównywalna z częstością dotyczącą zdrowej populacji [16]. Zwraca się jednak uwagę na większe ryzyko wystą- pienia embriopatii w postaci atrezji płucnej (zarośnięcie zastawki tętnicy płucnej), przedwczesnego zarośnięcia szwów czaszkowych (craniosynostosis) oraz zaburzeń rozwojowych kończyn [17].

Innym zespołem wad wrodzonych przypisywanych działaniu MTX jest płodowy zespół aminopterynowy, na który składają się zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (rozszczep kręgosłupa, niedorozwój umysłowy, wodogłowie, bezmózgowie), układu szkieleto- wego (hipoplazja żuchwy, zrosty kostne, brak lub upośle- dzenie mineralizacji kości, wysokie podniebienie lub roz- szczep podniebienia, szerokie osadzenie oczu lub grzbietu nosa, zrośnięcie lub brak palców, stopa końsko-szpotawa, szerokie ciemiączka) oraz wady serca (dextrocardia) [18].

Uważa się, że MTX ma najbardziej teratogenny wpływ między 6. a 8. tygodniem ciąży, krytyczna jest zaś dawka > 10 mg/tydz. [17]. Metotreksat w nieznacznych ilościach przechodzi do mleka matki, dlatego Amerykań- skie Towarzystwo Pediatryczne (American Academy of Pediatrics – AAP) nie zaleca stosowania tego leku w cza- sie laktacji z uwagi na ryzyko supresji immunologicznej, neutropenii oraz nieznany wpływ na rozwój dziecka lub na karcynogenezę [19].

Leflunomid

W badaniach na zwierzętach leflunomid (LEF) wy- woływał zaburzenia rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego i szkieletu. Podawany szczurom w dawce 100-krotnie mniejszej niż stosowana u ludzi zwiększał śmiertelność noworodków i ryzyko wystąpienia małej urodzeniowej masy ciała [20].

tocilizumab and rituximab should not be administered [6, 7]. The patients at reproductive age should be in- formed about the risk of congenital anomaly develop- ment in the baby and instructed on the necessity of effective contraception measures before starting the treatment with a drug with proven or potential terato- genic effect. The possibility of being currently pregnant should also be ruled out by means of a pregnancy test.

Methotrexate

Based on a systematic review of literature from the years 1961–2007, 101 reported cases were found of pa- tients with RA exposed to methotrexate (MTX) during pregnancy (in doses of 5–25 mg weekly) from concep- tion to the end of the first trimester. In 19 patients (23%) miscarriage occurred, in 5 (5%) minor developmental anomalies were found, and 55 pregnant patients (66%) gave birth to healthy babies. According to the authors the incidence of miscarriages and developmental anom- alies in the studied group of patients was similar to that in the healthy population [16]. Of interest was, however, the higher risk of embryopathy in the form of pulmo- nary valve atresia, craniosynostosis and developmental anomalies of the limbs [17].

Fetal aminopterin syndrome is another complex of congenital anomalies ascribed to the effect of MTX, which includes malformations of the central nervous system (spondyloschisis, mental retardation, hydroceph- alus, anencephaly), skeleton (mandibular hypoplasia, synostoses, lack or impairment of bone mineralization, high palate or cleft palate, ocular hypertelorism or broad nasal bridge, syndactyly or adactyly, talipes equinovarus, large fontanels) and of the heart (dextrocardia) [18].

It is believed that MTX exerts the most pronounced teratogenic effect between the 6^th and the 8^th week of pregnancy and the critical dose is > 10 mg weekly [17].

Methotrexate passes in slight amounts to breast milk;

therefore the American Academy of Pediatrics (AAP) does not recommend that drug during lactation in view of the risk of immunological suppression, neutropenia and unknown effects on infant development or on car- cinogenesis [19].

Leflunomide

In animal studies, leflunomide (LEF) caused devel- opmental anomalies of the central nervous system and skeleton. When administered to rats in a dose 100 times lower than that used in humans, it increased the new- born mortality rate and the risk of low birth weight [20].

In a prospective study conducted by the Organi- zation of Teratology Information Specialists (OTIS) in the years 1999–2009 the course of pregnancy was as- sessed in 64 female patients with RA treated with LEF

W badaniu prospektywnym prowadzonym przez Or- ganization of Teratology Information Specialists (OTIS) w latach 1999–2009 oceniono przebieg ciąży u 64 ko- biet chorych na RZS leczonych LEF co najmniej do czasu koncepcji. U 95,3% chorych po stwierdzeniu ciąży zasto- sowano procedurę eliminacji leku przy użyciu cholesty- raminy. Grupy porównawcze stanowiło 108 ciężarnych chorych na RZS nieleczonych dotąd LEF i 78 zdrowych kobiet w ciąży. Częstość występowania poważnych wad rozwojowych nie różniła się między grupami (5,4% vs 4,2% vs 4,2%, p = 0,13) i była porównywalna ze spodzie- waną w populacji ogólnej (3–4%) [21].

Podobne wyniki przedstawiono w innej publikacji opisującej przebieg ciąży u 45 kobiet z chorobami reu- matycznymi (m.in. ZChS, TRU, twardzina układowa), eksponowanych na LEF w czasie I trymestru ciąży (16 chorych) lub w okresie średnio do 15 tygodni poprzedza- jącym ciążę (29 chorych) [22].

Chociaż powyższe dane wskazują na realnie mniej- sze, niż wcześniej sądzono, ryzyko teratogenności LEF, uważa się jednak, że potrzebne są analizy większych grup chorych i utrzymuje się zalecenie antykoncepcji w czasie stosowania tych leków [22]. Stężenie LEF bezpieczne dla rozwijającego się zarodka to 0,03 mg/l, co odpowiada około 10 okresom półtrwania leku. W przypadku plano- wania ciąży należy wstrzymać leczenie LEF i zastosować cholestyraminę (8,0 g 3 razy dziennie przez 10–11 dni), co przyspiesza eliminację aktywnego metabolitu leku i skraca okres półtrwania z 96 dni do jednego dnia. Alter- natywnie można podać 4 razy na dobę 50 g sproszkowa- nego węgla aktywowanego. Następnie należy oznaczyć 2-krotnie w odstępie 2 tygodni stężenie leku w surowicy, które nie powinno przekraczać 0,03 mg/l. Jeśli stężenie leku przekracza tę wartość, procedura eliminacji powin- na być kontynuowana do osiągnięcia bezpiecznego po- ziomu [20, 23]. Nie ma danych na temat przechodzenia LEF do mleka matki, dlatego z uwagi na nieznane ryzyko nie zaleca się podawania leku w czasie laktacji.

Mykofenolan mofetylu

Mykofenolan mofetylu (MMF) jest powszechnie sto- sowany w transplantologii, jego skuteczność udowod- niono także w toczniowym zapaleniu nerek. W ostatnim czasie ukazał się raport European Network of Teratolo- gy Information Services przedstawiający prospektywną obserwację 54 kobiet leczonych MMF od I trymestru ciąży [24]. Spontanicznym poronieniem zakończyło się 16 ciąż, elektywną terminacją – 12, a urodzeniem żywe- go dziecka – 29. U większości dzieci stwierdzono cechy wcześniactwa, u 1/3 – małą masę urodzeniową, u 26%

– poważne zaburzenia rozwojowe.

Teratogenny wpływ MMF może mieć charakter ze- społu mykofenolanowego, na który składają się zabu-

at least until conception. In 95.3% of the patients, after pregnancy detection the procedure of drug elimination with cholestyramine was applied. The control groups in- cluded 108 LEF-native pregnant patients with RA and 78 healthy pregnant women. The incidence of serious de- velopmental anomalies was not different between the groups (5.4% vs. 4.2% vs. 4.2%, p = 0.13) and was similar to that expected in the general population (3–4%) [21].

Similar results were presented in another publica- tion describing the course of pregnancy in 45 patients with rheumatoid diseases [including RA, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis] exposed to LEF during the first trimester of pregnancy (16 patients) or during the mean period of 15 weeks preceding the preg- nancy (29 patients) [22].

Although the above-mentioned data demonstrate a really lower risk of LEF teratogenicity than earlier ex- pected, it is believed, however, that analyses of larger groups of patients are needed and the recommendation of applying contraceptive measures during administra- tion of that drug is maintained [22]. The LEF concentra- tion safe for developing embryos is 0.03 mg/l, which corresponds to about 10 half-lives of the drug. In preg- nancy planning, LEF treatment should be discontinued and cholestyramine should be administered (8.0 g thrice daily for 10–11 days), which accelerates the elimination of the active metabolite of LEF and reduces its half-life from 96 days to one day. Alternatively, activated char- coal 50 g can be given four times daily. Then, the serum concentration of LEF should be determined twice at a two-week interval, and it should not exceed 0.03 mg/l.

If it exceeds that value the elimination procedure should be continued until the safe level is reached [20, 23]. No data are available on the passage of LEF to breast milk;

therefore, in view of the unknown risk, administration of the drug during lactation is not recommended.

Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil (MMF) is widely used in transplantology, and its effectiveness has also been proven in lupus nephritis. Recently a report was pub- lished by the European Network of Teratology Informa- tion Services on a prospective observation of 54 women treated with MMF from the first trimester of pregnancy [24]. Sixteen pregnancies ended with spontaneous abor- tion, 12 with elective abortion and 29 with live births.

In most babies features of prematurity were found: in one-third of them, low birth weight; and in 26%, severe developmental anomalies.

The teratogenic effect of MMF can take the form of mycophenolate syndrome including developmental anomalies of the external ear: hypoplasia or lack of the external ear (microtia or anotia) usually combined with