44
AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 44-47
Wp³yw polimorfizmu insercyjno-delecyjnego ACE
na wystêpowanie chorób sercowo-naczyniowych
i udarów mózgu w ocenie wspó³czesnych badaczy
Influence of insertion/deletion polymorphism of ACE on the incidence
of cardiovascular diseases and stroke – modern scientists’ opinion
1Klinika Neurologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach
2Katedra i Zak³ad Biologii Molekularnej i Genetyki Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Neurologii Œl¹skiej Akademii Medycznej, ul. Medyków 14, 40-758 Katowice, tel.: 032 789 45 51, faks: 032 252 71 11
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
B
Baarrb
baarraa G
Gaaw
wee³³
11,, S
Saab
biin
naa G
Gaa³³kkaa
22,, A
An
nd
drrzzeejj W
Waajjggtt
11,,
U
Urrsszzu
ullaa M
Maazzu
urreekk
22,, B
Baarrtto
osszz C
Ch
h³³o
op
piicckkii
11,, JJo
oaan
nn
naa G
G³³o
oggo
ow
wsskkaa--L
Liiggu
uss
22S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
W ostatnim dziesiêcioleciu szczególne zainteresowanie budzi pod³o¿e genetyczne udarów. Intensywne badania prowadzi siê nad rol¹ polimorfizmu genów, których produkty bia³kowe s¹ zaanga¿owane w mechanizmy dzia³ania uk³adu renina – angiotensyna. Szczególne zainteresowanie wzbudzi³ polimorfizm insercyjno-delecyjny (ID) genu koduj¹cego enzym konwertazê angiotensyny (ACE). Enzym jest dipeptydylokarboksypeptydaz¹ przekszta³caj¹c¹ angiotensynê I (Ang I) w angiotensynê II (Ang II) oraz inaktywuj¹c¹ bradykininê. Gen kodu-j¹cy ACE zlokalizowany zosta³ w chromosomie 17. w roku 1988. W 1990 roku Rigat i wsp. wykryli istnienie polimorfizmu w okolicy 3’ 16. intronu genu dla ACE, zlokalizowanego w pr¹¿ku q23 chromosomu 17. Homo-zygoty DD wykazuj¹ dwukrotnie wiêksz¹ aktywnoœæ enzymu w osoczu ani¿eli homoHomo-zygoty II, podczas gdy heterozygoty ID wykazuj¹ poœrednie aktywnoœci. Odsetek osób z wysok¹ aktywnoœci¹ konwertazy w surowicy (>40 nmol/min) jest znacz¹co wiêkszy w grupie chorych na nadciœnienie têtnicze w porównaniu z grup¹ osób zdrowych. Wed³ug niektórych badaczy genotyp DD, któremu towarzyszy wy¿sza aktywnoœæ enzymu ACE, mo¿e byæ niezale¿nym czynnikiem ryzyka zawa³u serca, kardiomiopatii przerostowej i rozstrzeniowej, nag³e-go znag³e-gonu sercowenag³e-go oraz niektórych powik³añ nadciœnienia têtniczenag³e-go. Allel D jest nieznacznym, ale nieza-le¿nym czynnikiem ryzyka udarów niedokrwiennych mózgu. Badania przeprowadzone w populacji Polaków wykaza³y, ¿e allel D jest niezale¿nym czynnikiem ryzyka udarów krwotocznych mózgu.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: uuddaarr mmóózzgguu,, cchhoorroobbyy sseerrccoowwoo--nnaacczzyynniioowwee,, ppoolliimmoorrffiizzmm ggeennuu kkoodduujj¹¹cceeggoo kkoonnw weerr--ttaazzêê aannggiiootteennssyynnyy,, aannggiiootteennssyynnaa IIII,, cczzyynnnniikkii rryyzzyykkaa
S
Su
um
mm
maarryy
For many years strokes have been a priority research subject. The genetic background of strokes has been of particular interest during the last decade. Intensive research is conducted into the role of polymorphism of the genes whose protein products are involved in the mechanisms of the renin-angiotensin system. Especially interesting is the insertion/deletion (ID) polymorphism of the gene responsible for the encoding of the angio-tensin-converting enzyme (ACE). The enzyme is a dipeptidyl carboxypeptidase transforming angiotensin I
R Reecceeiivveedd:: 30.05.2005 A Acccceepptteedd:: 18.01.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2006 © Aktualn Neurol 2006, 6 (1), p. 44-47
CHOROBY NACZYNIOWE
45
CHOROBY NACZYNIOWEAKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 44-47
E
nzym konwertuj¹cy angiotensynê (ACE) jest di-peptydylokarboksypeptydaz¹ przekszta³caj¹c¹ angiotensynê I w angiotensynê II. Inaktywuje on bradykininê i odgrywa wa¿n¹ rolê w metabolizmie sub-stancji P oraz enkefalin(1). ACE jest obecny niemal wewszystkich tkankach i p³ynach tkankowych. Nale¿y do metylopeptydaz cynkowych, jej centrum katalityczne za-wiera cztery kluczowe aminokwasy: tyrozynê, argininê, glutaminê i lizynê. Wystêpuje w organizmie w postaci dwóch izoenzymów: p³ucnego i j¹drowego. Jego naj-wiêksze stê¿enie stwierdzono w nerce, nadnerczach, ma-cicy, prostacie, j¹drach, p³ucach, jelicie cienkim, sercu i w aorcie(2). Angiotensyna II wykazuje wielokierunkowe
dzia³anie nerkowe i pozanerkowe poprzez pobudzenie receptorów AT-1 i AT-2(3). G³ówny efekt dzia³ania
an-giotensyny II polega na skurczu naczyñ krwionoœnych (efekt wazokonstrykcyjny pozanerkowy). Angiotensyna II wp³ywa na wzrost poziomu endoteliny i spadek stê¿e-nia tlenku azotu, ponadto pobudza aktywnoœæ uk³adu wspó³czulnego i wzrost agregacji p³ytek. ACE wzmaga procesy prooksydacyjne. Stymuluj¹c utlenianie frakcji li-poproteidów o niskiej gêstoœci LDL, przyczynia siê do powstania komórek piankowatych(4). Angiotensyna II
in-dukuje proliferacjê komórek g³adkich naczyñ(1).
Obkur-czaj¹c miêœniówkê g³adk¹ naczyñ doprowadzaj¹cych krew do k³êbuszka, powoduje spadek przes¹czania k³ê-buszkowego, a w efekcie wzrost resorpcji zwrotnej sodu w cewkach nerkowych, wzrost resorpcji wody i zwiêksze-nie pozakomórkowej przestrzeni wodnej. Zwiêksza sekre-cjê aldosteronu w nadnerczach i hamuje sekresekre-cjê reniny. W centralnym systemie nerwowym wp³ywa na zwiêksze-nie produkcji wazopresyny (ADH) i pobudza oœrodek pragnienia. Prostaglandyny PGI2oraz PGE2
produko-wane s¹ pod wp³ywem stymuluj¹cego dzia³ania angio-tensyny II oraz kinin, same zaœ pobudzaj¹ produkcjê re-niny. Prostacyklina PGI2, produkowana przez komórki
œródb³onka i p³ytki, jest silnym czynnikiem naczynio-rozkurczowym oraz antyagregacyjnym.
Gen koduj¹cy ACE zlokalizowany zosta³ w chromoso-mie 17. w roku 1988(5). W 1990 roku Rigat i wsp.(6)
wykry-li istnienie powykry-limorfizmu insercyjno-delecyjnego genu
koduj¹cego enzym konwertuj¹cy angiotensynê (ACE), który to polimorfizm zwi¹zany jest z aktywnoœci¹ te-go enzymu. Polimorfizm ten dotyczy fragmentu oko³o 287 par zasad, repetytywnej sekwencji Alu w okolicy 3’ 16. intronu genu koduj¹cego ACE, który jest zlokali-zowany w pr¹¿ku 23. chromosomu 17. W populacji ludz-kiej wystêpuj¹ trzy genotypy: DD, ID, II. Wyniki badañ ostatnich lat sugeruj¹, ¿e genotyp DD, któremu towarzy-szy wy¿sza aktywnoœæ ACE w surowicy krwi i tkankach, mo¿e byæ niezale¿nym czynnikiem ryzyka zawa³u ser-ca(7), kardiomiopatii przerostowej i rozstrzeniowej(8),
nag³ego zgonu sercowego, a tak¿e niektórych powi-k³añ nadciœnienia têtniczego i innych schorzeñ uk³a-du sercowo-naczyniowego(9).
Wiêkszoœæ przeprowadzonych badañ nie dostarczy³a dowodów na zwi¹zek genotypu ACE z wystêpowaniem pierwotnego nadciœnienia têtniczego, jedynie nieliczni badacze potwierdzali tak¹ zale¿noœæ. Stwierdzono nato-miast, ¿e nadciœnienie naczyniowo-nerkowe czêœciej wy-stêpuje u homozygot DD(9). Przypuszcza siê, ¿e allel D
jest czynnikiem ryzyka rozwoju powik³añ narz¹dowych w przebiegu pierwotnego nadciœnienia têtniczego – tezê tê potwierdzaj¹ wyniki badañ wskazuj¹ce na zwiêk-szon¹ czêstoœæ rozwoju retinopatii oraz przerostu lewej komory serca u chorych z nadciœnieniem têtniczym(10).
Zaobserwowano równie¿ czêste wystêpowanie mikro-albuminurii u nosicieli allelu D, który to objaw uwa¿a siê za „zastêpczy wskaŸnik” uszkodzenia nerek w prze-biegu pierwotnego nadciœnienia têtniczego(11).
Cambien i wsp. w 1992 roku(12)jako pierwsi zauwa¿yli,
¿e polimorfizm genu ACE mo¿e stanowiæ czynnik ryzyka zawa³u miêœnia sercowego. Ryzyko wyst¹pienia zawa³u u mê¿czyzn, homozygot DD by³o wiêksze ni¿ w innych genotypach. Allel D okaza³ siê czynnikiem ryzyka nieza-le¿nym od hiperlipidemii, palenia papierosów, oty³oœci, nadciœnienia têtniczego i stê¿enia fibrynogenu w oso-czu. Lindpaintner i wsp.(7)nie potwierdzaj¹ takiej
zale¿-noœci. W badaniach przeprowadzonych przez Grucha³ê i wsp.(13)u osób poni¿ej 50. roku ¿ycia nie stwierdzono
powi¹zañ genotypu delecyjnego genu ACE z wystêpo-waniem mia¿d¿ycy têtnic wieñcowych, nadciœnienia
têt-(Ang I) into angiotensin II têt-(Ang II) and inactivating bradykinin. The gene of ACE was found in chromo-some 17 in 1988 year. In 1990 Rigat et al. discovered polymorphism in the area of 3’ 16 intron of the ACE gene, located in band q23 of chromosome 17. DD homozygotes demonstrate a twice increased activity of the enzyme in plasma than II homozygotes, while ID heterozygotes demonstrate intermediate activity. The per-centage of persons with high serum convertase activity (>40 nmol/min) is significantly greater among patients with arterial hypertension than in health persons. According to some researchers, the genotype DD, which is accompanied by higher ACE activity, may be an independent myocardial infarction risk factor, hyperplastic and dilatation cardiomyopathy, sudden cardiac death, and some complications of arterial hypertension. The D allele is a inconsiderable but independent risk factor for ischemic stroke. The investigation led among Polish pop-ulation is evidenced that D allele is an independent risk factor for hemorrhage stroke.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: cceerreebbrraall ssttrrookkee,, ccaarrddiioovvaassccuullaarr ddiisseeaasseess,, ppoollyymmoorrpphhiissmm ooff aannggiiootteennssiinn--ccoonnvveerrttiinngg eennzzyymmee,, a
46
CHOROBY NACZYNIOWE
AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 44-47 niczego oraz zawa³u serca. Z kolei Ruiz i wsp.(14)
zaob-serwowali czêstsze wystêpowanie genotypu delecyjnego u chorych z mia¿d¿yc¹ i cukrzyc¹. Wyniki badañ wska-zuj¹ na istnienie zale¿noœci miêdzy gruboœci¹ b³ony we-wnêtrznej têtnicy szyjnej a aktywnoœci¹ enzymu kon-wertuj¹cego. Varda i wsp.(15)w 2000 roku podjêli próbê
odpowiedzi na pytanie: czy rodzinne wystêpowanie cho-rób naczyniowych serca w nastêpnym pokoleniu jest re-zultatem predyspozycji genetycznych czy te¿ raczej za-chowania okreœlonego stylu ¿ycia? Wyniki badania nie potwierdzi³y hipotezy, ¿e polimorfizm ACE jest czynni-kiem ryzyka chorób naczyniowych serca u dzieci, któ-rych rodzice w m³odym wieku przebyli udar.
Badania przeprowadzone w naszej Klinice Neurologii wœród populacji polskiej(16)nie wykaza³y zale¿noœci
po-miêdzy czêstszym wystêpowaniem udarów mózgu a ge-notypem DD (genotyp delecyjno-delecyjny) genu ko-duj¹cego enzym konwertazê angiotensyny. Badaliœmy chorych z udarem niedokrwiennym (68 osób) i krwo-tocznym (23 osoby) z podzia³em na podgrupy z nadciœ-nieniem têtniczym i bez w odniesieniu do grupy kontrol-nej (47 osób). Czêstoœæ wystêpowania polimorfizmu ID w grupie pacjentów z udarem wynosi 0,52/0,48 – w grupie kontrolnej 0,39/0,61. Podobne wyniki uzyska-li w 1994 roku Sharma i wsp.(17), badaj¹c grupê 100
pa-cjentów z udarem mózgu i porównuj¹c j¹ z odpowiednio dobran¹ pod wzglêdem p³ci i wieku grup¹ 70-osobow¹. Czêstoœæ wystêpowania polimorfizmu ID w grupie pa-cjentów z udarem wynosi³a 0,57/0,43, zaœ w grupie kon-trolnej – 0,48/0,52 (ró¿nica nieznamienna statystycznie). Autorzy ci badali równie¿ zwi¹zek miêdzy genotypem ACE ID a poziomem surowiczym enzymu ACE w gru-pie 28 chorych i 19-osobowej grugru-pie kontrolnej(18). Nie
wykazano znacz¹cej korelacji pomiêdzy stê¿eniem enzy-mu ACE a genotypem DD chorych na udar. Inne wyni-ki uzyskali w 1996 roku Sertic i wsp.(19), badaj¹c
polimor-fizm ACE ID w grupie chorych z mia¿d¿yc¹ naczyñ mózgowych. Autorzy wykazali znamienn¹ przewagê wy-stêpowania genotypu DD w 50-osobowej grupie bada-nej – 46% przypadków vs. 24% w grupie kontrolbada-nej. Po-niewa¿ genotyp DD korelowa³ z wysokim stê¿eniem LDL i TG w surowicy krwi, badacze wnioskowali, ¿e geno-typ ten jest znacz¹cym czynnikiem ryzyka rozwoju mia¿-d¿ycy naczyñ mózgu. Kario i wsp.(20), analizuj¹c 228
przy-padków Japoñczyków z nadciœnieniem têtniczym, w tym 83 przypadki chorych z udarem niedokrwiennym móz-gu oraz 104 bez nadciœnienia têtniczego, stwierdzili, ¿e genotyp DD czêœciej wystêpowa³ u chorych z nadciœnie-niem i udarem, bo a¿ w 138, tj. 47% przypadków. Nie wykazano istotnej ró¿nicy pomiêdzy grup¹ z nadciœ-nieniem i bez udaru a normotensyjn¹ grup¹ kontroln¹, w zwi¹zku z czym Kario i wsp. wnioskowali, ¿e ACE DD jest znamienny dla udarów z nadciœnieniem i mo¿e byæ czynnikiem ryzyka rozwoju naczyniowych zespo³ów mózgowych w nadciœnieniu têtniczym. Tiret i wsp.(21)
ba-dali w populacji francuskiej zale¿noœæ pomiêdzy
polimor-fizmem genów koduj¹cych bia³ka uk³adu renina – angio-tensyna a predyspozycj¹ do umiarkowanego i ciê¿kiego nadciœnienia têtniczego w powi¹zaniu z wywiadem ro-dzinnym zawa³u miêœnia sercowego oraz udaru niedo-krwiennego mózgu. Wystêpowanie polimorfizmu dele-cyjnego ACE stwierdzano znacznie czêœciej u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym udaru mózgu, w wie-ku poni¿ej 65 lat. Badania te dowodz¹, ¿e polimorfizm genu koduj¹cego angiotensynogen (AGT) wi¹¿e siê z pre-dyspozycj¹ do nadciœnienia têtniczego, natomiast poli-morfizm ACE zwiêksza ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu. Moliaka i wsp.(22)wy³onili grupê pacjentów
Ro-sjan z udarem niedokrwiennym mózgu i bez nadciœnie-nia têtniczego. Porównuj¹c j¹ z grup¹ kontroln¹ ludzi zdrowych, nie wykazali znamiennej statystycznie ró¿ni-cy w wystêpowaniu poszczególnych typów polimorficz-nych DD/II/ID, co sugeruje, ¿e polimorfizm ACE ID nie jest czynnikiem ryzyka udaru mózgu bez nadciœnie-nia têtniczego. Kostulas i wsp.(23)badali wystêpowanie
alleli polimorfizmu ID w udarze niedokrwiennym móz-gu i zespo³ach naczyniowo-sercowych w grupie 68 pa-cjentów z udarem mózgu i ponad 50% zwê¿eniem têtni-cy szyjnej wewnêtrznej. Autorzy wykazali, i¿ homozygoty DD wystêpuj¹ znacz¹co statystycznie czêœciej (ró¿nica p<0,05) zarówno w grupie chorych ze zwê¿on¹ têtnic¹ szyjn¹, jak i w grupie udarów, co dowodzi, i¿ polimor-fizm DD jest czynnikiem ryzyka rozwoju zwê¿enia têt-nicy i udarów mózgu. Peterlin i wsp.(24)analizowali
wy-stêpowanie polimorfizmu ACE ID u S³owian. Grupê 124 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu porów-nali z grup¹ 161 osób zdrowych. W badaniu nie stwier-dzono znamiennie czêstszego wystêpowania genotypu DD u osób z udarem. Wniosek by³ prosty: polimorfizm nie jest czynnikiem ryzyka dla grupy S³owian z udarem mózgu. Wei i wsp.(25)badali polimorfizm genów AGT
i ACE u 257 pacjentów z samoistnym nadciœnieniem oraz 218 z nadciœnieniem têtniczym i udarem mózgu – przy czym 131 chorych mia³o udar krwotoczny, a 87 niedo-krwienny. Wykazano, i¿ polimorfizm delecyjno-delecyj-ny ACE wystêpuje znacznie czêœciej u osób z udarem niedokrwiennym i nadciœnieniem têtniczym ni¿ u pacjen-tów z udarem krwotocznym i nadciœnieniem têtniczym. Iloraz szans (odds ratio, OR) wystêpowania genotypu DD/II wynosi³ dla udaru niedokrwiennego 3,25, a dla krwotocznego 2,87. Wyniki dowodz¹, ¿e w populacji Chiñczyków genotyp DD jest jednym z czynników ryzy-ka udaru niedokrwiennego mózgu z nadciœnieniem têtni-czym. Nie wykazano takiej zale¿noœci dla polimorfizmu genu AGT. Lin i wsp. w 2000 roku(26)badali zale¿noœæ
pomiêdzy polimorfizmem delecyjnym ACE a chorobami naczyniowymi mózgu w populacji Japoñczyków i bia-³ych na Tajwanie. Grupa z udarem liczy³a 306 pacjentów, grupa kontrolna – 300, dobranych odpowiednio pod wzglêdem wieku i p³ci. Genotyp DD wystêpowa³ czê-œciej w grupie z udarem ni¿ kontrolnej, niemniej ró¿ni-cy statystycznie znamiennej nie stwierdzono. Autorzy
47
CHOROBY NACZYNIOWEAKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 44-47
wnioskowali, ¿e polimorfizm DD nie jest istotny dla pa-togenezy chorób naczyniowych mózgu. S³owik i wsp.(27)
badali w populacji polskiej wp³yw genotypu DD na wy-stêpowanie udarów niedokrwiennych (70 osób) i krwo-tocznych mózgu (58 osób) w odniesieniu do grupy kontrolnej 116 osób, z uwzglêdnieniem nadciœnienia têtniczego. Nadciœnienie têtnicze wystêpowa³o u 84,5% chorych z udarem krwotocznym i 73,4% w grupie uda-rów niedokrwiennych. Autorzy pracy s¹dz¹, ¿e genotyp DD stanowi niezale¿ny czynnik ryzyka udarów krwo-tocznych mózgu.
Genotyp DD enzymu konwertuj¹cego angiotensynê I uwa¿any jest za istotny czynnik ryzyka zawa³ów. Wyniki badañ analizuj¹cych genotyp DD enzymu ACE jako czynnik ryzyka udarów niedokrwiennych mózgu s¹ nie-spójne. Metaanaliza 1196 przypadków z udarem niedo-krwiennym mózgu i 722 osób zdrowych przeprowadzo-na przez Sharmê(28)wykaza³a, ¿e allel D jest nieznacznym,
niezale¿nym czynnikiem ryzyka udarów niedokrwien-nych mózgu. Badania przeprowadzone w populacji Po-laków ujawni³y, ¿e allel D jest niezale¿nym czynnikiem ryzyka udarów krwotocznych mózgu.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Stajszczyk M., Gmiñski J.: Uk³ad renina-angiotensyna a mia¿d¿yca. Postêpy Hig. Med. Doœw. 1993; 41: 475-485. 2
2.. Stajszczyk M., Gmiñski J.: Rola polimorfizmu DNA uk³a-du renina-angiotensyna w patogenezie chorób uk³auk³a-du kr¹-¿enia. Postêpy Hig. Med. Doœw. 1997; 51: 171-183. 3
3.. Griendling K.K., Murphy T.J., Alexander R.W.: Molecular biology of the renin-angiotensin system. Circulation 1993; 87: 1816-1828.
4
4.. Naruszewicz M.: Rola angiotensyny II w modyfikacji lipo-protein LDL. Wp³yw na mia¿d¿ycê. Czynniki Ryzyka 1998; 4: 35-38.
5
5.. Soubrier F., Alhenc-Gelas F., Hubert C. i wsp.: Two puta-tive acputa-tive centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1988; 85: 9386-9390.
6
6.. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. i wsp.: An inser-tion/deletion polymorphism in the angiotensin I-convert-ing enzyme gene accountI-convert-ing for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1343-1346. 7
7.. Lindpaintner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. i wsp.: A pro-spective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart dis-ease. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 706-711.
8
8.. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. i wsp.: Angio-tensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1073-1075.
9
9.. Missouris C.G., Barley J., Jeffery S. i wsp.: Genetic risk for renal artery stenosis: association with deletion poly-morphism in angiotensin 1-converting enzyme gene. Kid-ney Int. 1996; 49: 534-537.
1
100.. Pontremoli R., Sofia A., Tirotta A. i wsp.: The deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension. J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7: 2550-2558. 1
111.. Ringel J., Beige J., Kunz R. i wsp.: Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hyper-tension. Diabetologia 1997; 40: 193-199.
1
122.. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. i wsp.: Deletion poly-morphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359: 641-644.
1
133.. Grucha³a M., Cieæwierz D., Targoñski R. i wsp.: Polimor-fizm genu enzymu konwertuj¹cego angiotensynê I u osób poni¿ej 50 roku ¿ycia, z chorob¹ wieñcow¹ i nadciœnieniem têtniczym lub bez. Nadciœnienie Têtnicze 1998; 2: 27-33. 1
144.. Ruiz J., Blanche H., Cohen N. i wsp.: Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1994; 91: 3662-3665.
1
155.. Varda N.M., Peterlin B., Umek Bradaæ S. i wsp.: Angio-tensin-converting enzyme gene polymorphism as a cardio-vascular risk factor in children. Pflugers Arch. 2000; 439 (3 supl.): R34-R35.
1
166.. Gawe³ B.: Polimorfizm genu koduj¹cego enzym konwer-tuj¹cy angiotensynê oraz polimorfizm mitochondrial-nego DNA u chorych z udarem mózgu. Praca doktorska 2003, Œl¹ska Akademia Medyczna w Katowicach. 1
177.. Sharma P., Carter N.D., Barley J., Brown M.M.: Molecular approach to assessing the genetic risk of cerebral infarction: deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin 1-converting enzyme. J. Hum. Hypertens. 1994; 8: 645-648. 1
188.. Sharma P., Carter N.D., Barley J. i wsp.: Polymorphisms in the gene encoding angiotensin 1-converting enzyme and relationship to its post-translational product in cerebral infarction. J. Hum. Hypertens. 1994; 8: 633-634. 1
199.. Sertic J., Hebrang D., Janus D. i wsp.: Association between deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cerebral atherosclerosis. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1996; 34: 301-304.
2
200.. Kario K., Kanai N., Saito K. i wsp.: Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives. Circulation 1996; 93: 1630-1633. 2
211.. Tiret L., Blanc H., Ruidavets J.B. i wsp.: Gene polymor-phisms of the renin-angiotensin system in relation to hyper-tension and parental history of myocardial infarction and stroke: the PEGASE study. Projet d’Etude des Genes de l’Hypertension Arterielle Severe a moderee Essentielle. J. Hypertens. 1998; 16: 37-44.
2
222.. Moliaka Iu.K., Petruk S.V., Kir’ianov S.A. i wsp.: [Asso-ciation analysis of polymorphism in angiotensin-convert-ing enzyme gene in ischemic stroke]. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova 1998; 98: 35-37.
2
233.. Kostulas K., Huang W.X., Crisby M. i wsp.: An angioten-sin-converting enzyme gene polymorphism suggests a ge-netic distinction between ischaemic stroke and carotid ste-nosis. Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29: 478-483.
2
244.. Peterlin B., Milanez T., Kobal J. i wsp.: DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene and stroke in Slovenian population. Pflugers Arch. 2000; 439 (3 supl.): R38-R39.
2
255.. Wei X., Wang G., Jiang C. i wsp.: [Association between hypertensive cerebrovascular stroke and renin-angiotensin system gene polymorphism from Chinese cohort in Shang-hai]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2000; 17: 256-258.
2
266.. Lin J.J., Yueh K.C., Lin G.Y. i wsp.: Lack of association between angiotensin I-converting enzyme gene deletion polymorphism and cerebrovascular disease in Taiwanese. J. Formos. Med. Assoc. 2000; 99: 895-901.
2
277.. S³owik A., Turaj W., Dziedzic T. i wsp.: DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage. Neurology 2004; 63: 359-361.
2
288.. Sharma P.: Meta-analysis of the ACE gene in ischaemic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 64: 227-230.
