Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu drugiego w świetle aktualnych badań klinicznych

Marek RAJZER

Kalina KAWECKA-JASZCZ Wiktoria WOJCIECHOWSKA

Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego

u chorych na cukrzycę typu drugiego w świetle aktualnych badań klinicznych

Antihypertensive treatment among hypertensives with diabetes type 2 in light of current clinical research

I Klinika Kardiologii Collegium Medicum, Uniwersytet Jagieloński, Kraków Kierownik Kliniki:

Prof, dr hab. med. Kalina Kawecka-Jaszcz

Dodatkowe słowa kluczowe:

nadciśnienie tętnicze cukrzyca

farmakoterapia badania kliniczne

Additional key words:

arterial hypertension diabetes

antihypertensive pharmacotherapy clinical trials

Adres do korespondencji:

Dr med. Marek Rajzer I Klinika Kardiologii CM UJ 31-501 Kraków, ul. Kopernika 17 Tel.: (12) 424 73 00, Fax: (12) 421 37 32 e-mail: rajzer@endo.cm-uj.krakow.pl

Częstość występowania nadciśnie­

nia tętniczego w polskiej populacji wynosi 30-40%, natomiast u chorych na cukrzycę występowanie nadciśnie­

nia jest istotnie wyższe i sięga 70%.

Według wytycznych WHO/ISH wszyscy pacjenci chorzy na cukrzycę niezależ­

nie od stopnia nadciśnienia są zalicza­

ni do grupy wysokiego ryzyka. Lecze­

nie nadciśnienia w tej grupie chorych ma więc szczególne znaczenie. Z punktu widzenia obniżenia ryzyka ser­

cowo naczyniowego u pacjentów z cu­

krzycą istotniejsza od wyboru terapii przeciwnadciśnieniowej wydaje się być jej skuteczność. Dowodzą tego ba­

dania kliniczne porównujące starsze i nowe klasy leków (np. UKPDS, STOP 2, INSIGHT). Z drugiej strony zwolnie­

nie progresji nefropatii, spodziewane korzyści metaboliczne, opóźnienie wy­

stąpienia zmian narządowych w nad­

ciśnieniu wydają się wskazywać na większą wartość takich klas leków jak:

inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora AT4 i antagoniści wapnia. Pomimo znacznego postępu badań, zwłaszcza nad antagonistami receptora AT1, na­

dal jednak ACE inhibitory wydają się na dzień dzisiejszy pozostawać najbar­

dziej zalecaną klasą leków dla pacjen­

tów z nadciśnieniem i cukrzycą. Na szczególne podkreślenie zasługuje fakt, że osiągnięcie zadawalającej kon­

troli ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę wymaga zwykle nie jednego leku lecz właściwie dobranej terapii skojarzonej. W artykule przedstawio­

no szczegółowo zalety i wady stoso­

wania poszczególnych klas leków hi- potensyjnych w świetle aktualnych wytycznych oraz wyników badań kli­

nicznych.

Według oceny Międzynarodowej Fede­

racji Diabetologicznej w 2000 roku na cu­

krzycę typu drugiego chorowało na świecie około 200 milionów ludzi. W ciągu najbliż­

szych 25 lat liczba chorych wzrośnie do 300 milionów [33]. Polska nie posiada Central­

nego Rejestru Cukrzycy, a ocena sytuacji epidemiologicznej oparta jest na ekstrapo­

lacji danych z próby reprezentatywnej Wie- loośrodkowego Badania nad Epidemiologią

The frequency of arterial hyperten­

sion occurrence in polish population amounts to 30-40 %, among diabet­

ics is significantly higher-70%. Accord­

ing to the WHO/ISH Guidelines all hy­

pertensive patients with diabetes are included into the “high risk group” in­

dependent of hypertension stage.

Pharmacological treatment of hyper­

tension in this group of patients has a particular meaning. Among hyperten­

sive patients the degree of blood pres­

sure lowering is more effective for car­

diovascular risk reduction than choice of drug. This fact is well documented in clinical trials comparing antihyper­

tensive efficacy of old and new antihy­

pertensive drugs (for example UKPDS, STOP 2, INSIGHT). From the other point of view renal protection and metabolic benefits, as well as reduc­

tion of target organ damage are more advantageous for angiotensin convert­

ing enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists and calcium an­

tagonists than for diuretics and beta - blockers. Despite fast progress in clini­

cal research on new antihypertensive drugs (especially AT1 receptor inhibi­

tors) ACE-I seem to still remain still the

“first choice” for hypertensive diabet­

ics. Adequate blood pressure control among diabetic hypertensives is of special importance and usually needs appropriate combined antihyperten­

sive therapy. Our review presents de­

tailed information about treatment ad­

vantages and disadvantages of drugs from different antihypertensive classes in light of current clinical tri­

als and international guidelines.

Cukrzycy przeprowadzonego w Polsce w latach 1998-2000. Wykazało ono, iż cukrzy­

ca typu drugiego stanowi większość przy­

padków i dotyczy aż 90% chorych. Częstość występowania cukrzycy typu drugiego w tym badaniu wyniosła 5,37% co pozwala szacować liczbę chorych na cukrzycę w Polsce na około 2 miliony osób, z których ponad połowa reprezentuje tzw. cukrzycę

„nieznaną" i nieleczoną[44). Cukrzyca nie-

Przegląd Lekarski 2003 /60/2 111

wykryta, nie tylko w Polsce, stanowi według różnych badań do 50% wszystkich przypad­

ków cukrzycy. Nadciśnienie tętnicze nader często współistnieje z cukrzycą. Jest ono głównym czynnikiem ryzyka incydentów sercowo naczyniowych, takich jak zawał serca i udar mózgu jak również powikłań ze strony mikrokrążenia w postaci retinopatii i nefropatii. Powikłania sercowo-naczyniowe są przyczyną 86% zgonów w tej grupie cho­

rych.[49]

Częstość występowania nadciśnienia tętniczego w populacji polskiej wynosi 30- 40% według Polskiego Towarzystwa Nad­

ciśnienia Tętniczego [39]. U chorych na cu­

krzycę podobnie jak w innych krajach czę­

stość występowania nadciśnienia tętnicze­

go jest istotnie wyższa. Przeprowadzone Polskie Badanie Wczesnego Wykrywania Cukrzycy Screen-Pol wykazało że u 70%

osób z cukrzycą występowało nadciśnienie tętnicze [42]. Odsetek ten odpowiada licz­

bie około półtora miliona chorych. Nie wia­

domo jaki odsetek chorych z nadciśnieniem współistniejącym z cukrzycą ma dobrze kon­

trolowane ciśnienie tętnicze. Należy jednak przypuszczać, że nie jest on wyższy niż wśród chorych z chorobą nadciśnieniową leczonych przez lekarzy pierwszego kontak­

tu. Jak wynika z badania przeprowadzone­

go w grupie 15838 pacjentów z nadciśnie­

niem pierwotnym leczonych hipotensyjnie przez lekarzy pierwszego kontaktu jedynie u 8,3% pacjentów stwierdzono dobrą kon­

trolę ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczo­

we poniżej 140 mmHg i ciśnienie rozkur­

czowe poniżej 90 mmHg) [20].

Etiologia i patogeneza nadciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy Etiologia nadciśnienia tętniczego w po­

szczególnych postaciach cukrzycy jest róż­

na. W cukrzycy typu pierwszego nadciśnie­

nie tętnicze jest ściśle związane z rozwija­

jącą się nefropatią cukrzycową a także z obciążającym wywiadem rodzinnym [21]. W cukrzycy typu drugiego nadciśnienie tętni­

cze może wskazywać na rozwijającą się nefropatię cukrzycową, ale może też stano­

wić element zespołu polimetabolicznego lub współistnieć przypadkowo [9]. U pacjentów z cukrzycą i wywiadem rodzinnym w kierun­

ku nadciśnienia pierwotnego częściej roz­

wija się nefropatia [28].

W nefropatii cukrzycowej dochodzi do retencji sodu i płynu zewnątrzkomórkowe- go, z następowym spadkiem aktywności układu RAA i rozwojem nadciśnienia tętni­

czego uwarunkowanego przeciążeniem ob­

jętościowym. Uważa się, że u chorych bez nefropatii kluczową rolę w patogenezie nad­

ciśnienia odgrywa insulinoporność. Kom­

pensacyjny hiperinsulinizm prowadzi do sze­

regu niekorzystnych zjawisk takich jak zwiększona reabsorbcja sodu w nerkach, oraz nadreaktywność układu współczulne- go prowadzące do rozwoju nadciśnienia.

Oporność na insulinę wiąże się również ze zmniejszeniem naczyniorozszerzającej re­

akcji na insulinę w mięśniach szkieletowych.

Oporność na insulinę i hiperinsulinizm wy­

przedzają zwykle wystąpienie cukrzycy i są wspólnym elementem jej patogenezy u więk­

szości pacjentów z cukrzycą typu drugiego.

Hiperinsulinemia pozostaje w związkach

patogenetycznych z towarzyszącymi cukrzy­

cy nadciśnieniem i dyslipidemią. Wszystkie te czynniki przyczyniają się do rozwoju miażdżycy odpowiedzialnej z kolei za około pięciokrotnie wyższe ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej u chorych na cukrzy­

cę i nadciśnienie w porównaniu z populacją ogólną a także, za trzykrotnie wyższą czę­

stość niewydolności krążenia oraz zwięk­

szone ryzyko zawału serca i udaru mózgu.

Do czynników, które wpływają na wzrost licz­

by powikłań sercowo - naczyniowych u cho­

rych z cukrzycą i nadciśnieniem należy tak­

że zmniejszenie podatności naczyń, brak nocnego spadku ciśnienia, częstsze wystę­

powanie przerostu lewej komory oraz innych czynników ryzyka miażdżycy [37].

Terapia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą

W klasyfikacji nadciśnienia tętniczego obowiązującej od 1999 roku nacisk położo­

no na indywidualną ocenę globalnego ry­

zyka sercowo-naczyniowego i zaliczenie chorego do jednej z grup ryzyka określają­

cej rokowanie i decydującej o leczeniu. Wy­

sokość ryzyka została obliczona na podsta­

wie badań Framingham, w których określo­

no ryzyko wystąpienia incydentu sercowo- naczyniowego w okresie dziesięciu lat [39].

Wytyczne WHO/ISH i PTNT podkreślają szczególny charakter grupy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą. Stratyfikacja ryzyka w nadciśnie­

niu według tych wytycznych umieszcza wszystkich pacjentów chorych na cukrzycę, niezależnie od stopnia nadciśnienia tętnicze­

go, w grupie wysokiego albo bardzo wyso­

kiego ryzyka.

U chorego z cukrzycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym postępowanie te­

rapeutyczne winno być poprzedzone dia- gnostykąw kierunku ustalenia etiologii nad­

ciśnienia, określenia obecności i stopnia powikłań narządowych oraz współistnieją­

cych i wymagających korekcji czynników ryzyka miażdżycy.

Celem bezpośrednim leczenia nadci­

śnienia w cukrzycy w świetle zaleceń Ame­

rykańskiego Towarzystwa Diabetologiczne- go z roku 2001 jest stopniowe obniżenie i utrzymanie ciśnienia tętniczego na poziomie poniżej 130/80 mmHg (wg zaleceń WHO/

ISH u chorych z cukrzycą zaleca się obni­

żenie ciśnienia poniżej 130/85 mmHg). W grupie pacjentów z proteinurią powyżej 1 g/

dobę granica ta obniża się nawet do 120/75 mmHg. Zalecenia te oparte są na wynikach badań epidemiologicznych, stwierdzających ciągłą zależność pomiędzy wysokością ci­

śnienia a ryzykiem sercowo-naczyniowym [2]. W świetle ostatnich badań u chorych z nadciśnieniem tętniczym zwłaszcza po 50 roku życia wskaźnikiem prognostycznym powikłań sercowo-naczyniowych jest ciśnie­

nie skurczowe i ciśnienie tętna. Jak dotąd brak jest zaleceń do jakich wartości winno być obniżane ciśnienie tętna u chorych z cukrzycą.

Istotne znaczenie w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą ma optymalne leczenie cukrzycy, postępowanie niefarmakologiczne oraz farmakoterapia nadciśnienia tętniczego. W strategii lecze­

nia nadciśnienia tętniczego tej grupy pacjen­

tów duże znaczenie ma indywidualizacja zarówno farmakoterapii, jak i leczenia nie- farmakologicznego. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami wskazana jest nie monoterapia, zwłaszcza dużymi dawkami leków, lecz te­

rapia skojarzona. Zmniejsza ona możliwość wystąpienia działań niepożądanych. W ba­

daniu HOT (Hypertension Optimal Treat­

ment) w którym u 90% chorych uzyskano dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego, aż 70

% pacjentów wymagało terapii skojarzonej [25]. W badaniu UKPDS {United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1/3 pacjentów wymagała skojarzonego leczenia hipoten- syjnego [47].

Diuretyki

Diuretyki wywierajądziałanie hipotensyj- ne głównie poprzez zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i pojemności minuto­

wej. Leki te pobudzająjednak zarówno układ współczulny, jak i układ RAA, a długotrwałe podawanie diuretyków tiazydowych, wiąże się ze zwiększoną opornością na insulinę i zaburzeniami lipidowymi [40]. Istnieją rów­

nież dane, iż stosowanie diuretyków w le­

czeniu nadciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą wiązało się z większą śmiertelno­

ścią. Badania te nie były randomizowane a wyniki były oparte na retrospektywnej ana­

lizie danych pochodzących z okresu kiedy leki te były stosowane w dużych dawkach i monoterapii [48]. Należy zaznaczyć, że w przeprowadzonym przed kilkunastoma laty randomizowanym badaniu SHEP u chorych w wieku starszym z nadciśnieniem skurczo­

wym wykazano, że stosowanie hydrochlo- rotiazydu i ß-blokera redukuje liczbę epizo­

dów sercowo-naczyniowych także w pod­

grupie chorych z cukrzycą [41]. Mikroalb- minuria jest uznanym czynnikiem predykcyj- nym chorób nerek i powikłań sercowo-na­

czyniowych, zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. Badanie NESTOR jest jednym z pierwszych badań porównujących skutecz­

ność indapamidu SR w redukcji mikroalbu- minurii u chorych z cukrzycą typu 2 i nadci­

śnieniem tętniczym z inhibitorem ACE - enalaprilem [30]. Badanie to dostarczyło bardzo cennej informacji z klinicznego punk­

tu widzenia. Podczas trwającego około roku leczenia chorych z cukrzycą typu drugiego, nadciśnieniem tętniczym i mikroalbuminurią, osiągnięto istotne zmniejszenie częstości występowania mikroalbuminurii w obu gru­

pach pacjentów przy porównywalnej kontroli ciśnienia tętniczego. Indapamid, który ce­

chuje się długim czasem działania hipoten- syjnego, lepiej zapobiegał rozwojowi powi­

kłań narządowych, takich jak przerost lewej komory, co zostało wykazane w badaniu LIVE [18]. Szereg badań klinicznych prze­

prowadzonych w ostatnich latach, jak NOR- DIL [22], STOP 2 [23] i INSIGHT [6] potwier­

dza fakt, że terapia diuretykiem lub skoja­

rzenie diuretyku z beta-blokerem czy anta­

gonistą wapnia jest równie skuteczna z punktu widzenia redukcji liczby powikłań sercowo-naczyniowych jak leczenie prepa­

ratami nowszych klas (tabela I). W badaniu ALLHAT {The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) oceniano wpływ terapii doksazosyną,

Tabela I

Subpopulacje pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą w badaniach porównujących antagonistów wapnia i leki starszych generacji.

Patients with diabetes in trials comparing calcium antagonists and other antihyperensive drug therapy.

Badanie Liczba pacjentów Liczba osób z cukrzycą Wiek Leki Pierwotne punkty końcowe RR (95% Cl) NORDIL 10881 351/376 50-74 antagonista wapnia vs diuretyk i beta bloker 1,00 (0,87-1,15)

STOP 2 6614 253/231 70-84 Diuretyk i beta bloker vs antagoniści wapnia 0,99 (0,84-1,16)

INSIGHT 6321 649/653 55-80 antagonista wapnia vs diuretyk 1,11 (0,90-1,36)

amlodypinąi lisinoprilem w porównaniu do chlortalidonu na wystąpienie incydentów sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów wysokiego ryzyka z nadciśnieniem. Ramię badania z doksazosyną zostało wstrzyma­

ne z powodu wzrostu liczby drugorzędowych punktów końcowych w porównaniu do pa­

cjentów zażywających diuretyk. Ostatnie zaś doniesienia wskazują na brak wyższości li- sinoprilu i amlodypiny nad chlortalidonem [15]. W piśmiennictwie podkreślano nieko­

rzystne metabolicznie działanie diuretyków.

Niemniej, małe dawki diuretyków nie wywo- łująznacznych zaburzeń metabolicznych. W prospektywnym badaniu ARIC (Atheroscle­

rosis Risk in Communities) stosowanie diu- retyku tiazydowego nie wiązało się ze wzro­

stem ryzyka wystąpienia cukrzycy u leczo­

nych hipotensyjnie [19]. Kojarzenie, niskich dawek diuretyku z ACE-I prowadzi do sy- nergistycznego działania hipotensyjnego a zarazem redukuje ryzyko wystąpienia zabu­

rzeń metabolicznych. Diuretyki pozostają bardzo ważną grupą leków u chorych na cukrzycę szczególnie ze względu na czę­

ste występowanie sodowrażliwości i hiper- wolemii. Pacjenci ci wymagają zazwyczaj terapii wielolekowej do uzyskania odpowied­

niej kontroli ciśnienia. Wydaje się więc, że diuretyki zwłaszcza w mniejszych dawkach i w połączeniu z lekami innych klas powinny odgrywać znaczącą rolę w leczeniu pacjen­

tów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Beta-adrenolityki

Leki blokujące receptory beta-adrener- giczne stanowią zróżnicowaną grupę i na­

leżą do jednych z najczęściej stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Uważa się, że stosowanie tych leków, szczególnie w dużych dawkach, może powodować za­

burzenia metaboliczne takie jak: insulino- oporność i podwyższenie stężenia triglice- rydów. Ewolucja w podejściu do stosowa­

nia beta adrenolityków w cukrzycy nastąpi­

ła za sprawądowodówz badań klinicznych.

W trzech randomizowanych programach obejmujących pacjentów z cukrzycą i nad­

ciśnieniem tętniczym atenolol okazał się być równie skuteczny w redukcji proteinurii jak inhibitory enzymu konwertującego angioten- synę (lisinopril, enalapril, captopril) [34, 11,13]. W badaniu UKPDS wykazano po- równywalnąskuteczność beta-adrenolityku (atenolol) i inhibitora konwertazy (kaptopril) w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia powikłań cukrzycy o charakterze mikro- i makroan- giopatii w tym najcięższych - udaru mózgu i zawału serca [12]. Tylko w nielicznej gru­

pie pacjentów stosowanie atenololu wiąza­

ło się z umiarkowanym zwiększeniem cię­

żaru ciała i nasileniem chromania przestan­

kowego czy skurczu oskrzeli co było przy­

czyną gorszej współpracy pacjentów. Beta -adrenolityki odznaczają się dużą skutecz­

nością u chorych po zawale serca, prowa­

dzą do 25% redukcji całkowitej umieralno­

ści [17]. Podkreśla się więc, że chorzy z cukrzycą po przebytym zawale serca odno­

szą szczególnie duże korzyści ze stosowa­

nia beta-adrenolityków ponieważ istotnie zmniejszają one ryzyko powtórnego epizo­

du sercowego i śmiertelność z przyczyn sercowych.

Ciągle nie jest zakończona dyskusja na temat maskowania hipoglikemii u chorych na cukrzycę przez beta-blokery, zwłaszcza u osób leczonych insuliną. W badaniu UKPDS nie wykazano wzrostu incydentów hipoglikemii w grupie osób stosujących beta -bloker. Prawdopodobnie bezpieczniejsze jest unikanie stosowania tej klasy leków u pacjentów poddawanych insulinoterapii, z ciężką hipoglikemią w wywiadzie. U innych pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętni­

czym, zwłaszcza po zawale serca, u których zalety tych leków są najlepiej udokumento­

wane, korzyści z ich stosowania przewyż­

szają potencjalne ryzyko. W ostatnich latach wprowadzono nowe leki tej klasy charakte­

ryzujące się wydłużonym czasem działania hipotensyjnego oraz neutralnością metabo­

liczną. Należą do nich karwedilol, bisopro- lol, nebiwolol. Karwedilol łączy w sobie wła­

ściwości blokowania receptorów beta i alfa adrenergicznych z bezpośrednim działaniem naczyniorozszerzającym, jest pozbawiony niekorzystnych działań metabolicznych i może znaleźć miejsce w leczeniu nadciśnie­

nia w cukrzycy [31]. Bisoprolol jest selek­

tywnym beta-blokerem, który poza dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego cechuje się brakiem niekorzystnego działania na poziom glikemii podczas długotrwałego leczenia, a przez to jest bezpiecznym w terapii nadci­

śnienia tętniczego u osób z cukrzycą [36].

Lipofilny beta-bloker nebiwolol jest skutecz­

nym i dobrze tolerowanym lekiem, który nie wywiera niekorzystnego działania na gospo­

darkę lipidową i węglowodanową [16]. Pod­

sumowując, beta adrenolityki są lekami szczególnie godnymi polecenia u pacjentów z cukrzycą chorobąniedokrwiennąi niewy­

dolnością serca. Niepożądane działania me­

taboliczne, w tym maskowanie hipoglikemii, obniżanie wrażliwości na insulinę i indukcja hipertriglicerydemii ograniczają ich wybór jako leku pierwszego rzutu dla wszystkich chorych z nadciśnieniem i cukrzycą.

Antagoniści wapnia

Antagoniści wapnia działają poprzez hamowanie napływu jonów wapnia do ko­

mórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w wyniku spadku oporu obwodo­

wego. Zajmująone ważne miejsce w farma­

koterapii nadciśnienia tętniczego. Odzna­

czają się wysoką skutecznością i są stoso­

wane w monoterapii łagodnego i umiarko­

wanego nadciśnienia tętniczego oraz w te­

rapii skojarzonej jego cięższych postaci.

Uważa się że antagoniści wapnia nie wy­

wierają niekorzystnych działań metabolicz­

nych natomiast zmniejszają także przerost lewej komory. Ponadto wykazano, że po­

chodne niedihydropirydynowe (werapamil i diltiazem), a z pochodnych dihydropirydy- nowych amlodypina, zmniejszają mikroalbu- minurię i spowalniają postęp mikroangiopatii cukrzycowej, działając synergistycznie z in­

hibitorami enzymu konwertującego [4]. W różnych modelach doświadczalnej miażdży­

cy antagoniści wapnia wykazują działanie przeciwmiażdżycowe. Należy przytoczyć ostatnio ogłoszone wyniki badania ELSA (European Lacidipine Study on Atheroscle- rosis), w którym porównywano lacydypinę z atenololem. Lacydypina skuteczniej zwal­

niała postęp przebudowy w obrębie błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej [51].

Mimo to antagoniści wapnia w leczeniu nadciśnienia tętniczego w cukrzycy są gru­

pą budzącą szereg kontrowersji. Z jednej strony ewidentne korzyści z ich stosowania w hamowaniu rozwoju powikłań naczynio­

wych i śmiertelności zostały wykazane w dużym badaniu takim jak HOT [25]. Z dru­

giej strony ich działanie ochronne zapobie­

gające występowaniu powikłań sercowo- naczyniowych i śmiertelności sercowo-na- czyniowej wydaje się słabsze w porówna­

niu z innymi klasami leków hipotensyjnych.

Świadczą o tym wyniki trzech randomizo­

wanych badań. W badaniu MIDAS isrady- pina była porównywana z hydrochlorotiazy- dem. Okazało się, że stosowanie isradypi- ny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych i uda­

rów, zwłaszcza w grupie pacjentów z pod­

wyższonym poziomem hemoglobiny gliko- zylowanej [7].

W badaniu ABCD w grupie pacjentów z cukrzycą typu drugiego leczonych nisoldy- piną ryzyko wystąpienia zawału serca było pięciokrotnie większe (25/235 vs 5/235) w porównaniu do grupy leczonej enalaprylem [14]. Dwukrotnie wyższe ryzyko wystąpie­

nia incydentów sercowo-naczyniowych wią­

zało się ze stosowaniem amlodypiny w po­

równaniu do fosinoprylu w badaniu FA­

CET [45]. Podsumowując, antagoniści wap­

nia pozostają nadal grupą leków zalecaną do leczenia nadciśnienia tętniczego w cu­

krzycy. Ich atutem jest neutralność metabo­

liczna. Wydaje się natomiast, że nie są to mimo wszystko leki pierwszego rzutu w tej subpopulacji pacjentów. Badania porównaw­

cze antagonistów wapnia udowadniają iż niezależnie od zbliżonego działania hipoten­

syjnego stosowanie różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych prowadzi do od­

miennych efektów w redukcji liczby incyden­

tów sercowo-naczyniowych.

Przegląd Lekarski 2003 /60/2 113

Tabela II

Skuteczność ACEI w leczeniu nadciśnienia u chorych z cukrzycą typu drugiego.

Antihypertensive efficacy of ACEOI among diabetes.

Badanie Liczba pacjentów

Czas

obserwacji Leczenie Obniżenie ciśnienia

(mmHg) Skuteczność leczenia

UKPDS 1148 9 kaplopryl lub atenolol 10/5

Udar - redukcja o 44%

Śmiertelność związana z cukrzycą -redukcja o 32%

M ikroangiopatia - redukcja o 37%

CAPPP 552 6 kaptopryI v. beta-bloker lub tiazyd 16/10 Kaptopril redukował częstość zawału o 34%

MICRO-HOPE 3577 4.5 ram ipry I 2,4/1,0 Redukcja całkowitej śmiertelności o 24%,

zawału o 22%, udaru o 33%, mikroangiopatii o 16%

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I)

Spośród leków hipotensyjnych inhibito­

ry konwertazy zajmują obecnie pierwsze miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego.

Mechanizm ich działania wynika przede wszystkim z zahamowania aktywności en­

zymu przekształcającego angiotensynę I do angiotensyny II. Wśród nowo poznanych mechanizmów działania inhibitorów konwer­

tazy, niezależnych od wpływu na ciśnienie tętnicze, podkreśla się ich ochronny wpływ na serce i naczynia a także antyoksydacyj­

ne i antymitogenne działanie. Stosowanie inhibitora konwertazy prowadzi do zmniej­

szenia masy lewej komory i korzystnych zmian strukturalnych drobnych tętniczek u chorych z nadciśnieniem tętniczym, oraz zwiększenia podatności dużych tętnic. Oma­

wiana grupa leków jest szczególnie wska­

zana u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca, chorobą wieńcową i po przebytym zawale serca. Są one szczególnie polecane u pa­

cjentów z cukrzycą, ponieważ zwalniają po­

stęp nefropatii cukrzycowej, wywierają ko­

rzystny wpływ na zaburzenia metaboliczne, zwiększając wrażliwość tkanek na insulinę [38]. W badaniu ARIO [19] stosowanie inhi­

bitora enzymu konwertującego nie wiązało się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny, a zarówno w bada­

niu HOPE (Heart Outcomes Prevention Eva­

luation) [50] jak i w badaniu CAPPP (Cap­

topril Prevention Project) [24] stwierdzono zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 wśród pacjentów leczonych inhibito­

rem enzymu konwertującego. Skuteczność ACE-I w leczeniu nadciśnienia u chorych z cukrzycą typu 2 i zmniejszanie progresji powikłań naczyniowych o charakterze mi­

kro- i makroangiopatii, jak również śmier­

telności ogólnej wykazano w randomizowa- nych wieloletnich badaniach u chorych z cukrzycą typu drugiego takich jak: UKPDS [12], CAPPP [24], i Mikro-HOPE [26] (ta­

bela II).

W badaniu MICRO-HOPE, wykazano zmniejszenie występowania mikroalbuminu- rii u pacjentów z cukrzycą typu drugiego co potwierdzałoby protekcyjny efekt ACE-I w odniesieniu do nefropatii cukrzycowej jak i choroby wieńcowej, dla której mikroalbumi- nuria jest czynnikiem ryzyka. Jest on więk­

szy niż wynikałoby to z samego obniżenia ciśnienia tętniczego, co dowodzi bezpośred­

niego kardioprotekcyjnego i nefroproprotek- cyjnego działania ACE-I. W badaniu EUC­

LID, natomiast, wykazano skuteczność lizy- noprylu w hamowaniu progresji nefropatii i retinopatii cukrzycowej u chorych z 1 typem cukrzycy bez nadciśnienia tętniczego [8,46].

Podsumowując leki z grupy ACE-I obniżają ciśnienie tętnicze, hamują progresję nefro­

patii cukrzycowej i retinopatii cukrzycowej, dlatego też według zaleceń WHO-ISH są lekami pierwszego wyboru u chorych z cu­

krzycą.

Antagoniści receptora angiotensyny II Nową, obiecująca grupę leków stanowią antagoniści receptora angiotensyny II. Oma­

wiana grupa leków odznacza się wysoką skutecznością w leczeniu nadciśnienia tęt­

niczego. Liczne prace kliniczne wykazały, że efekt hipotensyjny tych leków w monotera- pii łagodnego i umiarkowanego nadciśnie­

nia tętniczego jest porównywalny z działa­

niem innych grup leków. Antagoniści recep­

tora AT1 odznaczają się dobrą tolerancją i małą częstością występowania objawów niepożądanych. Wytyczne WHO/ISH z 1999 roku po raz pierwszy zaliczają antagonistów receptora angiotensyny II, obokdiuretyków, beta-blokerów, alfa-adrenolityków, antago­

nistów wapnia i inhibitorów enzymu konwer­

tującego do leków pierwszego rzutu w mo- noterapii łagodnego i umiarkowanego nad­

ciśnienia tętniczego [39]. Pierwszym wpro­

wadzonym preparatem był losartan. W opar­

ciu o duże badania kliniczne lek ten znalazł w ostatnich latach trwałe miejsce w lecze­

niu nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza współistniejącego z cukrzycą typu 2 i nefro- patią cukrzycową. Wykazano również wzrost tkankowej wrażliwości na insulinę podczas stosowania losartanu [1,32]. Oma­

wiając korzyści wynikające ze stosowania antagonistów receptora AT 1 należy podkre­

ślić, że nie upośledzają one sfery intelektu­

alnej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Z ogłoszonych niedawno wyników badania przeprowadzonego w Szwecji losartan ko­

rzystnie wpływał na funkcje poznawcze [27].

Ważnym z klinicznego punktu widzenia kie­

runkiem badań jest wpływ omawianej grupy leków na czynność nerek. Istnieją doniesie­

nia o cofaniu się mikroalbuminurii podczas przewlekłego stosowania AT 1 antagonistów u chorych z łagodnym i umiarkowanym nad­

ciśnieniem tętniczym [35]. Opublikowane wyniki dwóch wieloośrodkowych badań RENAAL (Reduction ofEndpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) oraz IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropay Trial) przeprowadzonych odpowiednio w grupie 1513 i 1715 chorych z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową oraz współistnie­

jącym nadciśnieniem tętniczym dowodzą korzystnego wpływu antagonistów recepto­

ra angiotensyny II na zwolnienie procesu nefropatii cukrzycowej oraz zmniejszenia częstości rozwoju schyłkowej niewydolno­

ści nerek [5,29]. W badaniu LIFE (The Lo-

sartan Intervention For Endpoint Reduction) również wykazano korzyści ze stosowania losartanu w podgrupie chorych z nadciśnie­

niem i cukrzycą, a przy tym wykazano sil­

niejszy wpływ losartanu, w porównaniu z atenololem, na częstość zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych.

We wspomnianym badaniu obserwowa­

no także znamiennie mniejszą częstość nowych zachorowań na cukrzycę w grupie otrzymującej antagonistę receptora AT1 (o 25% w stosunku do atenololu). Badanie LIFE po raz pierwszy dostarczyło dowodów na korzystny wpływ antagonistów recepto­

rów angiotensyny II na regresję powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego i zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn ser- cowo-naczyniowych [10]. Obecnie w toku jest badanie MORE (Multicenter Olmesar- tan vs Atenolol Régression Evaluation Siu­

dy), w którym w czteroletniej obserwacji oceniany jest wpływ przewlekłego leczenia olmesartanem na grubość kompleksu bło­

na wewnętrzna - błona środkowa tętnicy szyjnej oraz na objętość blaszki miażdży­

cowej. Badanie to może stać się przyczyn­

kiem do ustalenia nowych wskazań terapeu­

tycznych. Podsumowując należy podkreślić, że dotychczasowe dane przemawiają za wysoką skutecznością hipotensyjnąantago- nistów receptorów angiotensyny II oraz ich dobrą tolerancją i korzyściami wynikający­

mi ze stosowania tej grupy leków u pacjen­

tów z cukrzycą.

Podsumowanie

We wszystkich wysoko rozwiniętych kra­

jach gwałtownie zwiększa się liczba chorych na cukrzycę typu 2. Wraz ze starzeniem się populacji i coraz większym rozpowszechnie­

niem otyłości cukrzyca i nadciśnienie tętni­

cze będą występować jeszcze częściej.

Chorzy na cukrzycę są narażeni na więk­

sze ryzyko poważnych incydentów sercowo -naczyniowych. Dlatego też leczenie nadci­

śnienia tętniczego u chorych na cukrzycę stało się jednym z najważniejszych zadań opieki zdrowotnej. Celem leczenia powinno być osiągnięcie wartości nie przekraczają­

cych 130/80 mmHg w bezpieczny sposób, stopniowo zwiększając dawkę leku hipoten- syjnego w celu uniknięcia działań niepożą­

danych. U pacjentów z nadciśnieniem tętni­

czym i cukrzycą, w pierwszej kolejności na­

leży rozważyć stosowanie inhibitorów kon­

wertazy angiotensyny. W razie złej toleran­

cji ACE-I lekiem pierwszego rzutu jest anta­

gonista receptora angiotensyny. W drugiej kolejności, na podstawie przytoczonych ba­

dań, godną polecenia grupą leków są diu- retyki, zwłaszcza pozbawiony niekorzyst­

nych działań metabolicznych indapamid. Jak

wspomniano, do osiągnięcia zalecanych wartości ciśnienia tętniczego zwykle ko­

nieczne jest zastosowanie więcej niż jedne­

go leku przeciwnadciśnieniowego. Kojarze­

nie leków w małych dawkach jest zalecane w wytycznych WHO/ISH jako wygodne dla lekarza i pacjenta, zwykle tańsze od terapii wysokimi dawkami, dające lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego - głównie dzięki efek­

tom synergizmu i sumacji działania leków.

Ze względu na stosowanie niższych dawek mniejsza jest również liczba działań niepo­

żądanych. W świetle wcześniejszych badań godnymi polecenia są skojarzenia inhibito­

ra konwertazy angiotensyny lub antagoni­

sty receptora angiotensyny II z małądawką diuretyku lub antagonisty wapnia. Obecnie są w toku dwa badania nad wpływem tera­

pii skojarzonej u pacjentów z cukrzycą i nad­

ciśnieniem tętniczym z udziałem polskich ośrodków (ANDI [3] - skojarzenie china- prylu i amlodypiny oraz ADVANCE [43] - skojarzenie indapamidu i peryndoprilu). Jed­

ną z najistotniejszych kwestii jest indywidu­

alizacja leczenia przeciwnadciśnieniowego z uwzględnieniem chorób współistniejących, powikłań cukrzycy i czynników ryzyka po­

wikłań sercowo - naczyniowych. Nieodzow­

ną częścią terapii hipotensyjnej u chorych na cukrzycę jest wyrównanie glikemii i za­

burzeń gospodarki lipidowej oraz zmiana stylu życia. Podkreśla się również znacze­

nie ograniczenia spożycia sodu, co zwięk­

sza skuteczność działania leków hipotensyj- nych a zwłaszcza inhibitorów konwertazy.

Postępowanie zgodnie z zasadami przedstawionymi powyżej jest warunkiem uzyskania mniejszej liczby powikłań i wydłu­

żenia życia u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą.

Piśmiennictwo

1. Adamska-Dyniewska H.: Receptory angiotensy- nowe i ich rola biologiczna. Losartan - przedstawiciel nowej grupy leków selektywnie blokujących receptor AT-1. [W:] Leki współczesne, które warto znać Adamska-Dyniewska H. (red), Wydawnictwo Terapii Monitorowanej, Lódż 1998, 59-71.

2. American Diabetes Association: Standard of Medi­

cal Care for Patients with diabetes mellitus. Diabe­

tes Care 2001,19,1421.

3. ANDI. Newsletter. 2003, 2.

4. Bakris G.L., Weir M.R., DeQuattro V., McMahon F.G.: Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy.

Kidney I nt. 1998, 54,1283.

5. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al.:

RENAAL Study Investigators.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med, 2001,345, 861.

6. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al.: Mor­

bidity and mortality in patients randomised to dou­

ble-blind treatment with a long-acting calcium-chan- nel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000, 356, 514, 520.

7. Byington R.P., Craven T.E., Furberg C.D., Pahor M.: Isradipine, raised glycosylated haemoglobin, and risk of cardiovascular events. Lancet 1997,350,1075.

8. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al.:

Effect of lisinopril on progression of retinopalhy in normotensive people with type 1 diabetes. The EU­

CLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.

Lancet 1998, 351,28.

9. Corry D.B., Tuck M.: Pathogenesis of hypertension in diabetes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996, 28, 6.

10. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al.: The LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised

trial against atenolol. Lancet 2002, 359. 995.

11. De Cesaris R., Ranieri G., Filitti V., et al.: Effects of atenolol and enalapril on kidney function in hyper­

tensive diabetic patients. J. Cardiovasc. Pharmacol.

1993,22, 208.

12. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabe­

tes Study Group. BMJ 1998, 317, 713.

13. Elving L.D., De Nobel E., Van Lier HJ., Thien T.: A comparison of the hypotensive effects of captopril and atenolol in the treatment of hypertension in dia­

betic patients. J. Clin. Pharmacol. 1989, 29, 316.

14. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al.: The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insu- lin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998, 338, 645.

15. Fagard R.H.: The ALLHAT trial: strengths and limi­

tations. J. Hypertens. 2003 2, 229.

16. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al.: Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes. J Hum Hypertens 1997,11, 753.

17. Goldstein S.: Beta-blockers in hypertensive and coronary heart disease. Arch. Intern. Med. 1996,156, 1267.

18. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al.: Regres­

sion of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J. Hypertens. 2000, 18,1465.

19. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al.: Hyperten­

sion and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Com­

munities Study. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 905.

20. Grzybowski A., Gruchała M., Bellwon J. i wsp.:

Skuteczność farmakologicznej terapii hipotensyjnej prowadzonej przez lekarzy pierwszego kontaktu w Polsce. Nadciśn. Tęt. 2000, 4,97.

21. Hansen KW., Sorensen К., Christensen PD. et al.:

Night blood pressure: relation to organ lesions in mi­

croalbuminuric type 1 diabetic patients. Diabetes Med. 1999,12, 288.

22. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P. et al.:

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on car­

diovascular morbidity and mortality in hypertension:

the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000, 356, 359.

23. Hansson L., Lindholm LH., Ekbom T. et al.:

Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hy- pertension-2 study. Lancet 1999, 354,1751.

24. Hansson L., Lindholm LH., Niskanen L. et al.:

Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovas­

cular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999, 353, 611.

25. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers SG. et al.:

Effects of intensive blood-pressure lowering and low- dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998, 351,1755.

26. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study In­

vestigators: Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO­

HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Eva­

luation study Investigators. Lancet 2000, 355, 253.

27. Jonsson L., Gerth W., Fastbom J.: The potential economic consequences of cognitive improvement with losartan. Blood Press. 2002,11, 46.

28. Królewski A.S., Canessa M., Warram J.H. et al.:

Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus.

N. Engl. J. Med. 1988, 318,140.

29. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al.:

Renoprotective effect of the angiotensin-receptor an­

tagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851.

30. Marre M., Fernandez M., Garcia Puig J. et al.: Why is Natrilix SR at the heart of treatment for hyperten­

sive type 2 diabetics? J. Hypertens. 2002,20, (Suppl.

4), 338.

31. Mc Tavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M.:

Carvedilol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.

Drugs 1993, 45, 232.

32. Moan A., Risanger T, Eide I., Kjeldsen S.E.: The effect of angiotensin II receptor blockade on insulin sensitivity and sympathetic nervous system activity in primary hypertension. Blood Press 1994, 3, 185.

33. Mokdad AH., Ford E.S., Bowman BA. et al.: Dia­

betes trends in the U.S.: 1990-1998. Diabet Care 2000, 23,1278.

34. Nielsen F.S., Rossing P., Gall M.A., et al.: Long­

term effect of lisinopril and atenolol on kidney func­

tion in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes 1997, 46, 1182.

35. Nielsen S., Dollerup J., Nielsen B., et al.: Losartan reduces albuminuria in patients with essential hyper­

tension. An enalapril controlled 3 months study.

Nephrol. Dial. Transplant. 1997,12, (Suppl. 2), 19.

36. Owada A., Suda S., Hata T. et al.: The effects of bisoprolol, a selective betal-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension. Clin. Exp. Hypertens. 2001, 4,305.

37. Palmieri V., Bella J.N., Arnett D.K. et al.: Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects: Hy­

pertension Genetic Epidemiology Network (Hyper- GEN) study. Circulation. 2001,103, 102.

38. Pollare T., Lithe 11 H., Berne C.: A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glu­

cose and lipid metabolism in patients with hyperten­

sion. N. Engl. J. Med. 1989, 28, 321,868.

39. Postępowanie w nadciśnieniu tętniczym. Aktualne wytyczne WHO/ISH (1999). Med. Prakt. 1999,5,15.

40. Reaven GM., Clinkingbeard C., Jeppesen J. et al.:

Comparison of the hemodynamic and metabolic ef­

fects of low-dose hydrochlorothiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure.

Am. J. Hypertens. 1995, 8,461.

41.SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Pro­

gram (SHEP). JAMA1991, 265, 3255.

42. Sieradzki J., Grzeszczak W., Wójcikowski C. i wsp.: Czynniki ryzyka i objawy cukrzycy a wystę­

powanie cukrzycy w badaniach Screen-Pol. Diabetol.

Pol. 1999,6, 212.

43. Study rationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease-preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia 2001,44, 1118.

44. Szybiński Z.: Polskie Wieloośrodkowe Badania nad EpidemiologiąCukrzycy(PWBEC)-1998-2000. Pol.

Arch. Med.Wew. 2001,6,751.

45. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., et al.: Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardio­

vascular Events Randomized Trial (FACET) in pa­

tients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998,21,597.

46. The EUCLID Study Group: Randomised placebo- controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normo-albu­

minuria or microalbuminuria. Lancet 1997,349,1787.

47. Tight blood pressure control and risk of macro- vascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Dia­

betes Study Group. BMJ 1998, 317, 703.

48. Warram J.H., Laffel LM., Valsania P. et al.: Excess mortality associated with diuretic therapy in diabe­

tes mellitus. Arch. Intern. Med. 1991,151,1350.

49. Wingard D.L., Barrett-Connor E.: Heart disease and diabetes in Diabetes in America. Washington, DC, U.S. Gov. Printing Office, 1995, 429.

50. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al.: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investiga­

tors. N. Engl. J. Med. 2000, 342,145.

51. Zanchetti A., Bond MG., Hennig M. et al.: Euro­

pean Lacidipine Study on Atherosclerosis investiga­

tors. Calcium antagonist lacidipine slows down pro­

gression of asymptomatic carotid atherosclerosis:

principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double­

blind, long-term trial. Circulation 2002,106, 2422.

Przegląd Lekarski 2003 /60/2 115