[2017/Nr 12] Terapia bezinterferonowa WZW typu C genotypu 1 (subtyp 1b) dostępna w Polsce

(1)

T E R A P I A I L E K I

ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego za- równo u pacjentów z marskością wątroby, jak i pa- cjentów bez rozwiniętej marskości [2].

Ponieważ terapia oparta na interferonie cechowa- ła się niezadowalającą skutecznością w terapii HCV genotypu 1, najpowszechniejszego na świecie, i wią- zała się z licznymi działaniami ubocznymi, rozpo- częto poszukiwania nowych opcji terapeutycznych.

W maju 2011 r. do leczenia HCV GT1 (w skojarze- niu z pegIFN i RBV) zostały zatwierdzone inhibitory proteazy NS3/4A pierwszej generacji: boceprewir i telaprewir. Również w terapii GT1 i w skojarze- niu z pegIFN i RBV został zatwierdzony w grudniu 2013 r. symeprewir, przedstawiciel drugiej generacji inhibitorów proteazy NS3/4A. W tym samym czasie nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, sofosbuwir, skojarzono z pegIFN i RBV w terapii HCV GT1 i GT4 oraz samą RBV w terapii HCV GT2 i GT3 [8]. Kombinacja ledipaswir/sofosbuwir została pierwszą zaaprobowaną terapią bezinterferonową

Wstęp

Zakażenie wirusem HCV, odpowiedzialnym za powstanie wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C), stanowi ogólnoświatowy problem zdro- wotny i powoduje około 399 tys. zgonów rocznie [1]. Przewlekłe WZW C jest głównym powodem rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowoko- mórkowego oraz wiodącą przyczyną przeszczepu wątroby [2]. Około 71 milionów ludzi na świecie doświadcza przewlekłej infekcji HCV: jej częstość występowania szacuje się od 0,5% w populacji eu- ropejskiej do 10% wśród ludności Egiptu i niektó- rych krajów rozwijających się [1, 3]. W Polsce scho- rzenie dotyczy około 200 tys. dorosłych Polaków (0,6% populacji), a szacuje się, że tylko co dziesiąty z nich wie o swojej chorobie [4, 5]. HCV został zi- dentyfikowany w 1989 r. i dopiero wówczas odkry- to, że odpowiada za większość zakażeń, określanych wcześniej mianem zakażeń „nie-A” i „nie-B” [6, 7].

W Polsce głównym źródłem zakażeń HCV – ponad 80% przypadków – są podmioty lecznicze. Wynika to z nieprzestrzegania zasad dezynfekcji i sterylizacji czy innych błędów natury medycznej. Nic dziwnego zatem, że zakażenie HCV jest społecznie postrzega- ne jako „choroba szpitalna”, „efekt błędów w syste- mie”, a nie stygmatyzowane jak zakażenie HIV [5].

W latach 2001–2011 standardem leczenia HCV była kombinacja pegylowanego interferonu (pe- gIFN) i rybawiryny (RBV) [8]. Taka terapia skut- kowała osiągnięciem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) jedynie u 40–50% pacjentów z HCV genotypu 1 (GT1), 40–70% z GT4 i u 70–80%

GT2 i GT3 [8, 9]. Trwała odpowiedź wirusologicz- na SVR12, zdefiniowana jako niewykrywalne HCV- -RNA po 12 tygodniach od zakończenia leczenia, wiąże się z przedłużeniem życia i zmniejszeniem

Interferon-free treatment of hepatitis C virus genotype 1 (subtype 1b) available in Poland · The landscape of treatment for hepatitis C has rapidly evolved over the last years, thanks to the introduction of interferon-free regimens. This review will focus on the therapeutic options in the treatment of HCV genotype 1b, currently available in Poland. Based on the literature data, an attempt was made to choose

„best” of them; considering the possibility of using them in treating patients in special clinical situations. These issues have been considered in the light of the forthcoming changes in the drug program „Interferon – free treatment of chronic hepatitis C virus infection” implementation.

Keywords: hepatitis C, hepacivirus, antiviral agents, National Health Programs, Poland.

Terapia bezinterferonowa WZW typu C genotypu 1 (subtyp 1b) dostępna w Polsce

Wojciech Giermaziak

¹

, Patrycja Kurowska

¹

, Ewa Janczewska

²

1 Główna Biblioteka Lekarska im. Stanisława Konopki, Warszawa

2 ID Clinic, Mysłowice

Adres do korespondencji: Wojciech Giermaziak, Główna Biblioteka Lekarska im. Stanisława Konopki, 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 22, e-mail: sekretariat@gbl.waw.pl

(2)

Późniejsze badania wykazały, że zastosowanie sko- jarzonej terapii sofosbuwiru z symeprewirem czy in- hibitorem NS5A (ledipaswirem bądź daklataswirem) z/bez RBV w leczeniu HCV GT1 skutkowało wywoła- niem SVR o prawdopodobieństwie >90%, i to nieza- leżnie od wcześniejszej historii leczenia czy obecno- ści marskości wątroby [8]. Terapia bezinterferonowa była lepiej tolerowana: wskaźniki przerwania leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych i bez towa- rzyszącej marskości wątroby zawarły się w przedziale od 0% do 3%, w porównaniu z 6–10% w przypadku starszych terapii [11]. Tak nastała „złota era” terapii bezinterferonowej HCV.

Kombinacja różnych doustnie podawanych le- ków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (direct-acting antivirals, DAAs) umożliwiła tera- pię bez interferonu o większej skuteczności i bez- pieczeństwie [12]. Wraz z rosnącym dostępem do terapii bez interferonu do leczenia HCV kwalifiku- je się coraz szersze grono pacjentów, zwłaszcza tych z niewyrównaną marskością wątroby, gdyż u takich osób leczenie pegIFN jest przeciwwskazane [2, 13]. Jednakże nawet u chorych otrzymujących pe- gINF i RBV skojarzenie tej terapii z nowymi lekami – DAAs – poprawiło skuteczność leczenia [12].

Cel pracy

W pracy dokonano przybliżenia aktualnie do- stępnych w Polsce opcji terapeutycznych dotyczą- cych leczenia HCV genotypu 1b. W oparciu o dane z literatury podjęto próbę wskazania najlepszej z nich, ze zwróceniem uwagi na możliwości zastosowania u pacjentów w szczególnych sytuacjach klinicznych. Zagadnienia te zostały omówione

gramu lekowego „Leczenie przewlekłego WZW C terapią bezinterferonową”.

Genotypy HCV

Komercyjnie oznacza się 6 genotypów HCV. We- dług danych dotyczących 14651 pacjentów leczonych w Polsce między 2003 r. a 2012 r., większość była zakażona HCV GT1 (79%), następnie GT3 (14%) i GT4 (5%). Niestety dane te nie uwzględniały subge- notypowania w obrębie pacjentów o GT1 [14]. Wy- nika to z tego, że historycznie genotyp 1 uważano za najtrudniejszy w leczeniu, toteż położono niewiel- ki nacisk na wyodrębnianie wśród niego subtypów.

Podczas drogi ku nowym opcjom terapeutycznym – DAAs – zauważono, że podział na subgenotypy ma istotne znaczenie. W czasie początkowych badań nad schematem daklataswir/asunaprewir okazało się, że u znacznej części pacjentów o GT1a terapia się nie powiodła. Zdecydowano się więc kontynuować tę terapię tylko u pacjentów o GT1b [15]. W badaniu SOUND-C2 fazy IIb poddano terapii schematem faldaprewir/deleobuwir uprzednio nieleczonych pa- cjentów o GT1a oraz GT1b. U osób z subgenotypem 1a SVR kształtowała się na poziomie 11–47%, zaś te z subgenotypem 1b osiągnęły wyniki SVR 57–83%.

Co więcej, subgenotyp miał większy wpływ na wynik odpowiedzi wirusologicznej niż polimorfizm in- terleukiny 28B (IL28B): pacjenci z GT1a i IL28B CC osiągali gorsze wyniki (75%) niż pacjenci z GT1b i IL28B CT/TT (85%) [15, 16]. Ogólnie przyjmuje się, że osoby z genotypem IL28 CC mają wyższe praw- dopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w porównaniu do pacjentów o geno- typie CT lub TT [16].

W celu określenia prewalencji genotypów HCV w Polsce, przeprowadzono badanie oparte na kwe- stionariuszu wypełnionym przez 29 polskich ośrod- ków z 15 województw (wszystkich prócz opolskie- go), zajmujących się diagnozowaniem i leczeniem pacjentów z HCV. W badaniu uwzględniono podział GT1 na 1a i 1b. Dane uzyskane od 9800 pacjentów włączonych do leczenia przewlekłego WZW mię- dzy 1 stycznia 2013 r. a 31 marca 2016 r. przedstawia wykres 1 [14].

Bezinterferonowe leki

zarejestrowane przeciwko WZW C genotypu 1b dostępne w Polsce

Zgodnie z załącznikiem B.71 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z 25 października 2017 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spo- żywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych, w terapii bezinterferonowej przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby Wykres 1. Rozkład genotypów HCV u 9800 polskich pacjentów

*G1 – genotyp 1 bez określonego subtypu; szacunkowe wartości G1a i G1b u wszystkich zakażonych HCV wynoszą odpowiednio: 3,2% i 81,7%.

Wykres na podstawie: Flisiak R. i wsp. [14]

(3)

typu C u chorych zakażonych HCV GT1b stosowane są następujące schematy leczenia [17]:

1) parytaprewir/rytonawir/ombitaswir+dazabuwir (PrOD),

2) daklataswir+asunaprewir (DA), 3) ledipaswir/sofosbuwir (L/S), 4) elbaswir/grazoprewir (E/G).

Schematy te stanowią połączenia leków należą- cych do różnych klas DAAs: inhibitorów proteazy, polimerazy (nukleot(z)ydowych i nie-nukleozydo- wych) oraz NS5 w konfiguracjach, jak podano po- niżej:

1) PrOD = inhibitor proteazy wzmocniony rytona- wirem/inhibitor NS5A + nienukleozydowy inhibitor polimerazy,

2) DA = inhibitor NS5A/inhibitor proteazy, 3) L/S = inhibitor NS5A/nukleot(z)ydowy inhibitor

polimerazy,

4) E/G = inhibitor NS5A/inhibitor proteazy.

Leki te reprezentują różne generacje DAAs. Po- nadto różnią się charakterystyką farmakodyna- miczną oraz farmakokinetyczną poszczególnych substancji czynnych, co sprawia, że w różnych gru- pach pacjentów optymalne może być zastosowanie różnych leków.

Wyszczególnienie obszarów

terapeutycznych, w których niemożliwe jest zastąpienie jednego schematu leczenia innym

Chorzy z wyrównaną marskością wątroby

U pacjentów z wyrównaną marskością wątro- by klasy A w skali Childa-Pugha (CP), wszyst- kie zatwierdzone środki są bezpieczne i wskaźni- ki SVR nie odbiegają wyraźnie od tych osiągniętych u pacjentów bez marskości [2]. Jednakże nawet u pacjentów, których zakwalifikowano w chwi- li rozpoczynania terapii do klasy A CP, przebyta w przeszłości dekompensacja wątroby jest istot- nym czynnikiem ryzyka dla rozwoju niewydolności wątroby w przypadku leczenia preparatami zawie- rającymi inhibitory proteazy. Taka dekompensacja może stanowić zagrożenie dla zdrowia, a nawet życia pacjenta.

Chorzy z niewyrównaną marskością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną marskością wątro- by klasy B lub C CP są dopuszczone do terapii na- stępujące leki: daklastaswir, ledipaswir, welpata- swir, sofosbuwir, a uzyskany wskaźnik SVR może wynosić powyżej 90% [2]. U takich chorych jedy- nym możliwym do zastosowania schematem leczenia dostępnym w Polsce jest ledipaswir/sofosbuwir.

U pacjentów o skali MELD więcej niż 15, a zatem

kwalifikujących się do przeszczepu wątroby, dane są ograniczone [2].

Skala MELD (Model of End-Stage Liver Disease) pozwala na ocenę ciężkości przewlekłej choroby wątroby. Ostateczny wynik punktowy uwzględnia trzy parametry biochemiczne: osoczowe stęże- nie bilirubiny, osoczowe stężenie kreatyniny oraz współczynnik czasu protrombinowego INR (mię- dzynarodowy współczynnik znormalizowany) [18].

Skala Childa-Pugha (lub Childa-Turcotte’a-Pu- gha) służy zaś do oceny rokowania w schorzeniach prowadzących do niewydolności wątroby i koniecz- ności jej przeszczepienia. Bierze pod uwagę pięć parametrów: stopień encefalopatii, wodobrzusza, poziom albumin, czas protrombinowy i stężenie bilirubiny. Ostateczne wyniki stają się podstawą do przydzielenia chorego do jednej z trzech klas: A (do- bra funkcja wątroby), B (umiarkowanie upośledzona funkcja wątroby) lub C (ciężko upośledzona funkcja wątroby) [18].

Chorzy po przeszczepach

U pacjentów z wykrywalnym RNA HCV zakaże- nie przeszczepionej wątroby jest niemal nieunik- nione, a u 30% z nich w ciągu 5 lat od transplantacji rozwija się marskość wątroby. W nielicznych przypadkach (u 2 do 9% pacjentów) zakażenie trans- plantatu manifestuje się cholestatycznym włók- niejącym zapaleniem wątroby, prowadzącym do odrzucenia przeszczepu, a nawet zgonu w przecią- gu dwóch lat [2, 19].

U chorych po przeszczepieniu wątroby lub innych narządów najczęściej stosowanym lekiem jest ledipaswir/sofosbuwir. Lek ten charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa i nie wchodzi w istotne interakcje z lekami immunosupresyjnymi stosowanymi u pacjentów. Istnieją doniesienia o korzystnych efektach leczenia tej grupy chorych daklataswirem z asunaprewirem (DA): w badaniu Kawaoka i wsp. trzech mężczyzn po przeszczepie wątroby poddano leczeniu DA. Dwóch z nich przyj- mowało immunosupresant – takrolimus, a jeden z nich – mykofenolan mofetylu (MMF). W ciągu 24 tygodni leczenia DA nie zaobserwowano wyraź- nych zmian w stężeniach takrolimusu ani MMF we krwi. Nie wystąpiły także zdarzenia niepożądane, a 12 tygodni po zakończeniu leczenia nie wykryto HCV RNA we krwi tych pacjentów [20]. Inny opisa- ny przypadek dotyczył 43-letniego pacjenta, u któ- rego po przeszczepie doszło do ciężkiego cholesta- tycznego zapalenia wątroby. Rozpoczęto u niego terapię DA i, chociaż pierwszego dnia doświadczył bakteriemii związanej z cewnikowaniem, kontynu- owano terapię. Funkcja wątroby poprawiła się; poziom bilirubiny spadł z 11,1 do 2,1 mg/dL, a RNA wirusa HCV po 4 tygodniach leczenia było na nie- wykrywalnym poziomie [21].

(4)

Klinicznie istotne interakcje opisano między lekami immunosupresyjnymi (takrolimusem i cyklo- sporyną) a PrOD. Takie połączenie leków wiąże się z ryzykiem wzrostu stężenia takrolimusu i cyklo- sporyny do poziomów toksycznych, mimo prze- strzegania zaleceń producenta co do redukcji dawek tych immunosupresantów. Dodatkowy problem w takim przypadku stanowi konieczność częste- go monitorowania stężeń leków immunosupresyj- nych, co znacznie podwyższa koszty opieki nad pa- cjentem [22].

Możliwość zastosowania w tej grupie chorych grazoprewiru/elbaswiru jest znacząco ograniczo- na, bowiem bezwzględnie przeciwwskazane jest łą- czenie tych leków z cyklosporyną, natomiast stęże- nie takrolimusu może ulegać istotnemu wzrostowi.

Chorzy z towarzyszącą chorobą nerek Ostra niewydolność nerek pojawia się u oko- ło 20% hospitalizowanych pacjentów z marsko- ścią wątroby [23]. Co więcej, zakażenie HCV wiąże się z osłabieniem czynności nerek (określanym jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej;

estimated glomerular filtration rate eGFR <60 mL/

min/1,73 m²), postępującą utratą ich funkcji i pra- wie dwukrotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek [24, 25].

Sofosbuwir jest obecnie przeciwwskazany u pa- cjentów z eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m² [12].

Co prawda badania wykazały, że leczenie sche- matami zawierającymi sofosbuwir u pacjentów z eGFR≤45 mL/min/1,73 m²prowadziło do osią- gnięcia SVR u 82–83% pacjentów, jednak takie leczenie wiązało się z wysokim ryzykiem wystąpienia anemii, ciężkich zdarzeń niepożądanych i pogor- szenia funkcji nerek [26]. Stąd, wśród dostępnych w Polsce schematów leczenia, L/S należy wyklu- czyć u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek. U tych chorych z powodzeniem natomiast mogą być stosowane pozostałe DAAs (PrOD, DA, E/G). W przypadku chorych kwalifikowanych do przeszczepienia nerki eradykacja zakażenia HCV

nie w kontekście konieczności stosowania po przeszczepie immunosupresji, zagrażającej zaostrzeniem zapalenia wątroby.

Chorzy z towarzyszącą chorobą nerek i dodatkowo niewyrównaną marskością wątroby

Jako że sofosbuwir nie jest zalecany do leczenia chorych z poważną niewydolnością nerek, wciąż nie ma żadnego schematu leczenia bezinterferonowe- go dla grupy pacjentów z niewyrównaną marsko- ścią wątroby i dodatkowo zaawansowaną niewydol- nością nerek [2]. Tabela 1 przedstawia dostępność terapii (w Polsce) dla pacjentów z marskością wą- troby klasy B i C CP oraz pacjentów z towarzyszą- cą chorobą nerek.

Chorzy z koinfekcją HCV/HIV

Leczenie współzakażeń HIV/HCV jest takie samo, jak leczenie zalecane dla monoinfekcji HCV [4].

Scheiner i wsp. oceniali poprawę jakości życia uwarunkowaną stanem zdrowia (Health-related quality of life, HRQoL) u 33 pacjentów z koinfekcją HIV/HCV, leczonych sofosbuwirem z daklataswirem lub sofosbuwirem z ledipaswirem. Porównano wyniki osiągnięte w tej grupie pacjentów do wyników innej grupy 17 pacjentów, którzy byli leczeni schematem boceprewir/pegIFN/RBV. U pacjentów leczonych bezinterferonowo uzyskano wzrost warto- ści HRQoL i redukcję zmęczenia, w przeciwieństwie do grupy leczonej interferonem [28].

Bariery w leczeniu HCV u tej grupy pacjentów zaczęły przekształcać się z ograniczeń wynikają- cych z przeciwwskazań lekarskich do przeszkód socjoekonomicznych. Część osób zakażonych jed- nocześnie HIV i HCV nadużywa alkoholu, jest uza- leżnionych od substancji psychoaktywnych, cierpi na choroby psychiczne, co uniemożliwia rozpoczę- cie skutecznego leczenia [29].

Chorzy z opornością na leczenie przeciwwirusowe

W badaniu Suzuki i wsp. u 7 pacjentów spośród 43 leczonych DA wystąpiło niepowodzenie wiruso- logiczne. U wszystkich z nich wykryto warianty po- limorficzne NS5A warunkujące wystąpienie opor- ności na to leczenie [30]. Leczenie daklataswirem i asunaprewirem jest stosunkowo skuteczne u chorych, u których w materiale genetycznym HCV nie występują substytucje w regionie NS5A warunku- jące oporność na leczenie przeciwwirusowe [30].

W oczywisty sposób rodzi to potrzebę rutynowe- go wykonywania badań wykrywających te substytucje podczas kwalifikacji do leczenia, co wią- że się z dodatkowymi kosztami. Chorym, u których wykryto te substytucje należy zapewnić dostęp do wątroby i pacjentów z towarzyszącą chorobą nerek. Opracowanie własne

na podstawie danych z charakterystyk poszczególnych produktów leczniczych [27]

Dostępne schematy leczenia Chorzy z marskością wątroby B lub C (wg skali CP)

Chorzy z towarzyszącą chorobą nerek Parytaprewir/rytonawir/

ombitaswir + dazabuwir (PrOD)

(–) (+)

Daklataswir+asunaprewir (DA) (–) (+)*

Ledipaswir/sofosbuwir (L/S) (+) (–)

Elbaswir/grazoprewir (E/G) (–) (+)

* zachować ostrożność – stężenie asunaprewiru jest podwyższone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy nie otrzymują hemodializy; (+) można zastosować dany schemat leczenia, (–) terapia jest przeciwwskazana

(5)

innych DAAs. Czas trwania terapii tymi lekami wynosi 24 tygodnie, czyli jest 2– lub 3-krotnie dłuższy od standardowego.

Który lek mógłby być dominującym środkiem terapeutycznym w zwalczaniu WZW C 1b?

Należy tutaj zaznaczyć, że skuteczność wszystkich leków stosowanych w terapii WZW C GT1b jest porównywalna [11].

Leki o bezpośrednimi działaniu przeciwwirusowym są inhibitorami lub substratami dla wielu różnych enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie innych leków, w związku z czym powstaje wiele interakcji z lekami stosowanymi z powodu chorób towarzyszących [31]. Do- tyczy to m.in. wielu szeroko stosowanych leków kardiologicznych, statyn, inhibitorów pompy pro- tonowej, leków hormonalnych, leków psychotro- powych [27]. W celu uzyskania informacji doty- czących interakcji z lekami wchodzącymi w skład schematu należy zapoznać się z odpowiednimi Cha- rakterystykami Produktów Leczniczych, ponad- to terapia powinna być dobrana z uwzględnieniem narzędzi elektronicznych służących do analizy interakcji lekowych, dostępnych online, np. www.hep- -druginteractions.org [4, 27, 32].

Różnorodność obecnie dostępnych terapii pozwala na optymalne dobranie leczenia przeciwwi- rusowego w zależności od indywidualnej sytuacji chorego (personalizacja terapii), bez konieczności odstawiania lub radykalnej zmiany dawkowania le- ków, które są stale stosowane przez pacjenta. Takie zmiany, zwłaszcza w zakresie leków stosowanych w nadciśnieniu tętniczym, chorobie niedokrwiennej serca, chorób psychicznych etc., mogłyby odbić się niekorzystnie na ogólnym stanie zdrowia chorego.

Zatem odpowiedź na pytanie, czy możliwe jest wskazanie leku, który mógłby być dominującym środkiem leczniczym w zwalczaniu zakażenia HCV, może być twierdząca wyłącznie w przypadku chorych z niewielkim/umiarkowanym włóknieniem wątroby, bez przebytej w przeszłości dekompensa- cji funkcji wątroby, bez chorób towarzyszących, nie zażywających dodatkowych leków. Z punktu wi- dzenia lekarza-praktyka oszacowano odsetek takich pacjentów na ok. 30%, wskazując, że w po- zostałych przypadkach powinna być pozostawiona możliwość indywidualizacji doboru terapii z peł- nej palety leków posiadających zgodę na refundację w ramach programu lekowego. Wybór odpowied- niego schematu leczenia powinien być dokonany przez lekarza prowadzącego, posiadającego pełną wiedzę o pacjencie, zaawansowaniu choroby wą- troby, chorobach towarzyszących oraz lekach stosowanych z powodu chorób towarzyszących. Tylko

takim postępowaniem można zapewnić najwyższą skuteczność przy najmniejszym prawdopodobień- stwie wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

Losy terapii bezinterferonowej WZW C w Polsce

W Polsce z dniem 1 lipca 2015 r. wdrożono program lekowy B.71 „Leczenie przewlekłego WZW C terapią bezinterferonową” [33]. Od listopada 2015 r. w ramach tego programu pacjentom przy- sługiwało leczenie jedną spośród trzech opcji terapeutycznych [34]. 26 kwietnia 2017 r. opubli- kowano XXXIII Obwieszczenie Ministra Zdrowia, wprowadzające do tego wykazu czwarty schemat leczenia: elbaswir + grazoprewir (Zepatier) [35].

Udostępniony został zatem, zgodny z rekomenda- cją Polskiej Grupy Ekspertów HCV, modelowy wa- chlarz terapii [4]. W ostatnim czasie zapropono- wane zostały kolejne zmiany w realizacji programu

„Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wą- troby typu C terapią bezinterferonową”, dotyczą- ce wprowadzenia przez Narodowy Fundusz Zdro- wia przetargu centralnego na leki [36]. W związku z tymi modyfikacjami zarówno wśród przedstawi- cieli Koalicji Hepatologicznej, jak i wśród pacjen- tów zakażonych HCV podniosły się głosy niepokoju.

W odpowiedzi na te obawy p.o. Rzecznika Pra- sowego Centrali NFZ zamieściła 11 lipca 2017 r. ko- munikat, informujący, że rozwiązanie ma na celu zwiększenie dostępności terapii w ramach programu lekowego przez zwiększenie liczby leczonych osób, a także skrócenie kolejek pacjentów oczekują- cych na leczenie. Wspólny zakup ma dotyczyć leków dla pacjentów zakażonych WZW C GT1b bez towa- rzyszącej marskości wątroby lub ze skompensowa- ną marskością wątroby. Natomiast w sytuacji, gdyby u danego pacjenta konieczne było zastosowanie leku innego niż wybrany w przetargu centralnym, pozo- stawiono możliwość jego zakupienia przez szpital [37]. Pierwotnie zaproponowany udział dotyczą- cy takich leków w stosunku do ilości leków zaku- pionych w postępowaniu miał być nie większy niż 5%, zaś w świetle zarządzenia z 14 czerwca 2017 r.

rezerwa ta została podwyższona do 20% [36, 38].

Kierując się względami organizacyjnymi i praw- nymi, 1 sierpnia 2017 r. prezes Narodowego Fun- duszu Zdrowia zadecydował o przesunięciu terminu obowiązywania wspólnego zakupu leków z 1 paź- dziernika 2017 r. na 1 stycznia 2018 r. [39].

Podsumowanie

Mimo że autorzy często wskazują, iż skutecz- ność wszystkich leków stosowanych w GT1b jest porównywalna, należy zwrócić szczegól- ną uwagę na różnice w ich charakterystyce

(6)

przykładu, najbardziej istotne dla pacjentów ze schorzeniami wątroby albo nerek jest to, czy lek jest metabolizowany przez wątrobę lub /i elimi- nowany przez nerki. Każdy z dostępnych w Polsce leków w terapii HCV GT1b cechuje mnogość roz- maitych interakcji z innymi lekami. Z tego powodu terapia ta jest personalizowana, a dobór właściwej, spośród czterech, opcji terapeutycznej powinien leżeć wyłącznie w kompetencjach lekarza, który zna historię choroby danego pacjenta, wyniki jego badań, choroby towarzyszące oraz wie o zażywa- nych przez niego lekach.

Największym wyzwaniem dla powszechnego stosowania terapii bezinterferonowej HCV pozo- staje jej cena [11]. Obecnie terapia taka jest bardzo kosztowna, a spośród 60 tysięcy pacjentów potrze- bujących leczenia rocznie otrzymuje je ok. 5–6 ty- sięcy [5]. W tym kontekście rzeczywiście istnie- je pilna potrzeba zmian, a jakie rezultaty przyniosą rozwiązania zaplanowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia – czas pokaże.

Otrzymano: 2017.10.06 · Zaakceptowano: 2017.11.20

Piśmiennictwo

1. WHO Global Hepatitis Report 2017 http://apps.who.int/iris/bit- stream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua=1 (stan z 4.08.2017).

2. Weiler N., Zeuzem S., Welker M.W.: Concise review: Interferon-free treatment of hepatitis C virus-associated cirrhosis and liver graft infection. World J Gastroenterol 2016, 22(41): 9044–9056.

3. Gierczyński R.: Projekt KIK/35 Zapobieganie zakażeniom HCV: od badań naukowych do edukacji społeczeństwa i rekomendacji działań strategicznych. W: Wysocki M., Gierczyński J., Gębska-Kuczerowska A. (red.): Aspekty systemowe i ekonomiczne WZW typu C w Polsce z perspektywy zdrowia publicznego. Warszawa: Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny 2017: 29–41.

4. Halota W., Flisiak R., Juszczyk J., Małkowski P., Pawłowska M., Simon K., Tomasiewicz K.; Polish Group of HCV Experts: Recommendations for the treatment of hepatitis C in 2017. Clin Exp Hepatol 2017, 3(2):

47–55.

5. Gębska-Kuczerowska A., Wysocki M. J., Paradowska–Stankiewicz I., Stec M., Juszczyk G.: Ryzyko zakażeń krwiopochodnych z perspektywy zdrowia publicznego – raport z badania. W: Wysocki M., Gier- czyński J., Gębska-Kuczerowska A. (red.) Aspekty systemowe i ekonomiczne WZW typu C w Polsce z perspektywy zdrowia publicznego.

Warszawa: Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Za- kład Higieny 2017: 65–100.

6. Gogela N.A., Lin M.V., Wisocky J.L., Chung R.T. Enhancing our un- derstanding of current therapies for Hepatitis C Virus (HCV). Curr HIV/AIDS Rep 2015, 12: 68–78.

7. Wosek P., Gozdowska J., Durlik M.: Analiza zmian w schematach leczenia przewlekłego zapalenia wątroby na tle zakażenia HCV na prze- strzeni lat. Forum Nefrologiczne 2016, 9(3): 178–188.

8. Yau A.H., Yoshida E.M.: Hepatitis C drugs: The end of the pegylated interferon era and the emergence of all-oral, interferon-free antiviral regimens: A concise review. Can J Gastroenterol Hepatol 2014, 28(8): 445–451.

9. Kanda T., Imazeki F., Yokosuka O.: New antiviral therapies for chronic hepatitis C. Hepatol Int 2010, 4(3): 548–561.

10. Lawitz E., Flamm S., Yang J.C., Pang P. S., Zhu Y., Svarovskaia E., McHutchison J.G., Wyles D., Pockros P.: Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeks. Abstract 0005 in 50^th Annual Me- eting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) 2015: 22–26.

11. Tice J.A., Chahal H.S., Ollendorf D. A.: Comparative Clinical Effecti- veness and Value of Novel Interferon-Free Combination Therapy for

12. Nakamura M., Kanda T., Haga Y., Sasaki R., Wu S., Nakamoto S., Yasui S., Arai M., Imazeki F., Yokosuka O.: Sofosbuvir treatment and hepatitis C virus infection. World J Hepatol 2016, 8(3): 183–190.

13. Höner zu Siederdissen C., Maasoumy B., Deterding K., Port K., Sol- lik L., Mix C., Kirschner J., Cornberg J., Manns M. P., Wedemeyer H., Cornberg M.: Eligibility and safety of the first interferon-free therapy against hepatitis C in a real-world setting. Liver Int 2015, 35(7):

1845–1852.

14. Flisiak R., Pogorzelska J., Berak H. et al.: Prevalence of HCV genoty- pes in Poland – the EpiTer study. Clin Exp Hepatol 2016, 2(4): 144–

148.

15. Martel-Laferrière V., Bichoupan K., Dieterich D.T.: Interferon-free regimens for hepatitis C: combine and conquer. BioDrugs 2014, 28(2): 161–169.

16. Zeuzem S., Dufour J.F., Buti M., Soriano V., Buynak R.J., Mantry P., Taunk J., Stern J.O., Vinisko R., Gallivan J.P., Böcher W., Mensa F.J.;

SOUND-C3 study group: Interferon-free treatment of chronic hepatitis C with faldaprevir, deleobuvir and ribavirin: SOUND-C3, a Pha- se 2b study. Liver Int 2015, 35(2): 417–421.

17. Załącznik B.71 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 25 paź- dziernika 2017 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środ- ków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. http://www.mz.gov.pl/wp-content/uploads/2017/10/zalacznik-do-obwieszczenia-1.pdf (stan z 5.11.2017).

18. Wiesner R.H., McDiarmid S.V., Kamath P.S., Edwards E.B., Kremers W.K., Krom R.A., Kim W.R.: MELD and PELD: Application of Survi- val Models to Liver Allocation. Liver Transpl 2001, 7(7): 567–580.

19. Ueda Y., Uemoto S.: Interferon-Free Therapy for Hepatitis C in Liver Transplant Recipients. Transplantation 2016, 100(1): 54–60.

20. Kawaoka T., Imamura M., Morio K., Nakamura Y., Tsuge M., Nelson Hayes C., Kawakami Y., Aikata H, Ochi H., Ishiyama K., Ide K., Ta- shiro H., Ohdan J., Chayama K.: Three patients treated with daclatasvir and asunaprevir for recurrent hepatitis C after liver transplantation: Case report. Hepatol Res 2016, 46(7): 707–12.

21. Ueda Y., Kaido T., Hatano E., Ohtsuru S., Uemoto S.: Safe and effective treatment with daclatasvir and asunaprevir in a liver transplant reci- pient with severe cholestatic hepatitis C. Hepatol Res 2015, 45(13):

1360–1362.

22. Mitchell O., Gurakar A.: Management of Hepatitis C Post-liver Trans- plantation: a Comprehensive Review. J Clin Transl Hepatol 2015, 3(2): 140–148.

23. Garcia-Tsao G., Parikh Ch.R., Viola A.: Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology 2008, 48(6): 2064–2077.

24. Kanda T.: Interferon-free treatment for HCV-infected patients with decompensated cirrhosis. Hepatol Int 2017, 11(1): 38–44.

25. Molnar M.Z., Alhourani H.M., Wall B.M., Lu J.L., Streja E., Kalan- tar-Zadeh K., Kovesdy C.P.: Association of hepatitis C viral infection with incidence and progression of chronic kidney disease in a large cohort of US veterans. Hepatology 2015, 61(5): 1495–1502.

26. Saxena V., Koraishy F.M., Sise M.E., Lim J.K., Schmidt M., Chung R.T., Liapakis A., Nelson D.R., Fried M.W., Terrault N.A.: Safety and effi- cacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function. Liver Int 2016, 36(6): 807–816.

27. Charakterystyki produktów leczniczych: Daklinza; Exviera; Harvo- ni; Sovaldi; Sunvepra; Viekirax; Zepatier.

28. Scheiner B., Schwabl P., Steiner S., Bucsics T., Chromy D., Aichelburg M.C., Grabmeier-Pfistershammer K., Trauner M., Peck-Radosavlje- vic M., Reiberger T., Mandorfer M.: Interferon-free regimens impro- ve health-related quality of life and fatigue in HIV/HCV – coinfec- ted patients with advanced liver disease. Medicine (Baltimore) 2016, 95(27): e4061.

29. Cope R., Glowa T., Faulds S., McMahon D., Prasad R.: Treating Hepa- titis C in a Ryan White-Funded HIV Clinic: Has the Treatment Uptake Improved in the Interferon-Free Directly Active Antiviral Era? AIDS Patient Care and STDs 2016, 30(2): 51–55.

30. Suzuki Y., Ikeda K., Suzuki F., Toyota J., Karino Y., Chayama K., Kawa- kami Y., Ishikawa H., Watanabe H., Hu W., Eley T., McPhee F., Hughes E., Kumada H.: Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1b infection and limited treatment options. J Hepatol 2013, 58(4): 655–662.

31. Lange C.M., Zeuzem S.: Perspectives and challenges of interferon – free therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 2013, 58(3): 583–592.

32. Liverpool Drug Interactions Group: HEP Drug Interaction Checker, www.hep-druginteractions.org (stan z 5.08.2017).

33. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 24 czerwca 2015 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 lipca 2015 r. Załącznik B.71. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C terapią bezinterferonową (ICD-10 B18.2).

(7)

http://www.mz.gov.pl/wp-content/uploads/2015/06/Zalacznik- -do-obwieszczenia11550.pdf (stan z 5.08.2017).

34. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 28 października 2015 r.

w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. http://dziennikmz.mz.gov.pl/api/DUM_MZ/2015/66/journal/2403 (stan z 5.08.2017).

35. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 26 kwietnia 2017 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. http://

dziennikmz.mz.gov.pl/api/DUM_MZ/2017/51/journal/3791 (stan z 5.08.2017).

36. Projekt Zarządzenia Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia zmie- niającego zarządzenie w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy zdrowotne (lekowe). Data sporządzenia 13.04.2017 r., publi- kacja informacji 21.04.17. http://www.nfz.gov.pl/download/gfx/

nfz/pl/defaultaktualnosci/257/6466/1/21_kwietnia_-_projekt_

zarzadzenia_-_leczenie_szpitalne_-_programy_lekowe.zip (stan z 5.08.2017).

37. Wyjaśnienia do publikacji medialnych dotyczących finansowania przez NFZ programu „Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C terapią bezinterferonową (ICD-10 B 18.2) http://

www.nfz.gov.pl/dla-mediow/komunikaty/ (stan z 5.08.2017).

38. Zarządzenie nr 42/2017/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdro- wia z dnia 14 czerwca 2017 r. zmieniające zarządzenie w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy zdrowotne (lekowe). http://www.

nfz.gov.pl/zarzadzenia-prezesa/zarzadzenia-prezesa-nfz/zarzadze- nie-nr-422017dgl,6582.html (stan z 5.08.2017).

39. Narodowy Fundusz Zdrowia, http://www.nfz.gov.pl/zarzadzenia-prezesa/projekty-zarzadzen/projekt-zarzadzenia-leczenie- szpitalne-programy-lekowe,6490.html (stan z 5.08.2017).