WSTÊP
Niedrobnokomórkowy rak p³uca (NDRP) stanowi wci¹¿ wielkie wyzwanie zarówno pod wzglêdem epidemiologicznym, jak i diagno- styczno-terapeutycznym. W Polsce rocznie jest rozpoznawany u ok. 16 tys. chorych [1].
U niemal 50 proc. chorych stwierdza siê pierwotnie stadium uogólnienia, co wyklucza leczenie o za³o¿eniu radykalnym. Z tego wzglêdu w Polsce wskaŸnik prze¿ycia 5-let- niego chorych na NDRP ³¹cznie we wszyst- kich stopniach zaawansowania nie przekra- cza 10 proc. [2, 3]. Postêpowanie u chorych z pierwotnym uogólnieniem (IVo zaawanso- wania klinicznego wg klasyfikacji TNM) mo-
¿e polegaæ na stosowaniu radioterapii (RTH), chemioterapii (CTH) lub leczenia objawowe- go. Postêpowanie ma wy³¹cznie paliatywny charakter, praktycznie bez mo¿liwoœci uzy- skania 5-letniego prze¿ycia chorych [4].
Mo¿liwoœci poprawy wyników leczenia cho- rych z uogólnionym NDRP upatruje siê w CTH z udzia³em tzw. nowych (wprowadzo- nych w latach 90.) leków cytotoksycznych.
Przedmiotem obecnego omówienia jest oce- na ich rzeczywistego wp³ywu.
EWOLUCJA PALIATYWNEGO LECZENIA SYSTEMOWEGO
Do lat 80. stosowanie CTH u chorych na NDRP w stadium uogólnienia uwa¿ano za postêpowanie nieuzasadnione ze wzglêdu na mo¿liwoœæ uzyskania odpowiedzi u mniej ni¿ 15 proc. chorych w monoterapii i nie- spe³na 20 proc. w CTH wielolekowej [4, 5].
W latach 80. wprowadzono kilka leków o nieco wy¿szej aktywnoœci w monoterapii (wskaŸniki odpowiedzi w granicach 15–25 proc.). S¹ to ifosfamid (IFX), mitomycyna (MTC), cisplatyna (DDP), windezyna (VND) i winblastyna (VBL). CTH wielolekowa z ich udzia³em zwiêkszy³a do 20–30 proc. wskaŸ-
niki odpowiedzi [4, 5]. Niestety, w niezado- walaj¹cym stopniu wyd³u¿a³a ¿ycie chorych – uzyskiwano prze¿ycia œrednio 5–6 mies., a prze¿ycie 1-roczne u ok. 20 proc. chorych [4, 5]. Spoœród wprowadzonych w tym cza- sie programów CTH za najbardziej optymal- ny uznano program z³o¿ony z DDP oraz eto- pozydu (VP16) – nie tyle z powodu najwy¿- szych wskaŸników odpowiedzi, ale g³ównie ze wzglêdu na najlepsz¹ tolerancjê, mo¿li- woœæ stosowania ambulatoryjnego i powta- rzalnoœæ wyników w odniesieniu do prze¿y- cia 1-rocznego (w granicach 20–25 proc.).
Program ten zosta³ uznany za referencyjny dla dalszych badañ klinicznych [6].
Poza identyfikacj¹ nieznacznie skuteczniej- szych programów CTH wykazano znaczenie dobrego stanu sprawnoœci chorych w progno- zowaniu mo¿liwoœci uzyskania korzyœci z palia- tywnej CTH (wiêksze prawdopodobieñstwo uzy- skania d³u¿szego prze¿ycia i mniejsze ryzyko wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych) [5]. Podob- n¹ zale¿noœæ ustalono dla znacz¹cego stopnia ubytku wagi. Nie okreœlono optymalnej liczby kursów CTH – niektóre obserwacje wskazywa-
³y na porównywalne efekty po podaniu 3–4 lub 6 kursów [7]. Najbardziej racjonalne wydawa-
³o siê prowadzenie oceny odpowiedzi po po- daniu 2–3 kursów i kontynuowanie CTH tylko u chorych odnosz¹cych obiektywne korzyœci przy jednoczesnej poprawie w zakresie dole- gliwoœci oraz dobrej tolerancji leczenia. Stwier- dzono, ¿e DDP powinna wchodziæ bezwzglêd- nie w sk³ad programów CTH w NDRP [5]. Nie okreœlono definitywnie optymalnej dawki DDP – wczesne badania wskazywa³y na korzyœci ze stosowania DDP w wysokich dawkach (120 mg/m2vs 60 mg/m2) [8], ale nie zosta³o to po- twierdzone w kolejnych doœwiadczeniach [9, 10]. Nie potwierdzi³y siê równie¿ nadzieje na znacz¹co wiêksze korzyœci zastosowania kar- boplatyny (CBDCA) zamiast DDP – lepszy (do- k³adniej odmienny) profil tolerancji nie równo- W ostatniej dekadzie do arsena³u te-
rapeutycznego w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku p³uca wesz³o kilka nowych i obiecuj¹cych leków cytotoksycznych (m.in. taksa- ny – paklitaksel i docetaksel, winorel- bina, gemcytabina). Stosowane w monoterapii wykazuj¹ aktywnoœæ porównywaln¹ do konwencjonalnych programów wielolekowych. Przynaj- mniej niektóre z nich (winorelbina, gemcytabina) odznaczaj¹ siê lepsz¹ tolerancj¹ ni¿ leki poprzednio stoso- wane. Jednoczeœnie stwierdzono znacz¹c¹ aktywnoœæ wymienionych nowych leków u chorych poprzednio poddawanych chemioterapii. W po-
³¹czeniu z cisplatyn¹ nowe leki po- zwalaj¹ na uzyskanie niewielkiej po- prawy wskaŸników odpowiedzi i prze-
¿ycia w porównaniu do monoterapii cisplatyn¹ lub starszych programów wielolekowych. Wszystkie programy chemioterapii wielolekowej z udzia-
³em nowych leków wykazuj¹ podob- n¹ skutecznoœæ przeciwnowotworo- w¹, a ró¿nice pod wzglêdem profilu dzia³añ niepo¿¹danych miêdzy nimi s¹ nieznaczne. Dalsza poprawa wskaŸników prze¿ycia w zwi¹zku ze stosowaniem nowych leków mo¿e wi¹zaæ siê z indywidualnym doborem poszczególnych leków na podstawie oceny czynników molekularnych, a tak¿e bardziej dok³adnym postêpo- waniem diagnostycznym, lepszym le- czeniem wspomagaj¹cym. Dalsze kierunki badañ powinny koncentro- waæ siê na zastosowaniu nowych le- ków u chorych w podesz³ym wieku i z upoœledzeniem sprawnoœci.
Przedmiotem dalszych badañ powin- no byæ stosowanie nowych leków w leczeniu drugiej linii.
S³owa kluczowe: niedrobnokomórko- wy rak p³uca, stadium uogólnienia, chemioterapia, nowe leki.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 66 ((227788––228844))
Nowe leki w chemioterapii
niedrobnokomórkowego raka p³uca w stadium uogólnienia
– rzeczywiste korzyœci
New agents in chemotherapy of disseminated non-small cell lung cancer – real benefits
Maciej Krzakowski, Dariusz M. Kowalski
Klinika Nowotworów P³uca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Sk³odowskiej-Curie w Warszawie
wa¿y³ ni¿szej skutecznoœci przeciwnowotworo- wej CBDCA [5]. Stwierdzono, ¿e u w³aœciwie kwalifikowanych chorych CTH mo¿e przyczy- niaæ siê do znamiennej poprawy jakoœci ¿ycia dziêki lepszej kontroli dolegliwoœci w porówna- niu do leczenia objawowego [11, 12].
Bardzo w¹tpliwe by³y wyniki CTH drugiej linii z wykorzystaniem leków konwencjonal- nych u chorych z niepowodzeniami pierwsze- go leczenia. Nie rozstrzygniêto ostatecznie problemu leczenia chorych w podesz³ym wie- ku, którzy w NDRP stanowi¹ znaczn¹ grupê.
W badaniach chorzy ci stanowili margines z uwagi na powszechnie stosowane kryterium wieku (zazwyczaj 70 lub 75 lat). Skutkowa³o to brakiem mo¿liwoœci definitywnego rozstrzy- gniêcia problemu leczenia chorych w wieku podesz³ym. Z drugiej strony, podesz³y wiek by³ w analizie wielowariantowej czynnikiem zwiêkszaj¹cym prawdopodobieñstwo uzyska- nia obiektywnej odpowiedzi i wyd³u¿enia prze-
¿ycia [13, 14, 15]. Natomiast u chorych w podesz³ym wieku stwierdzono pogorszenie tolerancji CTH [14].
Czêœæ w¹tpliwoœci odnoœnie przewagi CTH nad leczeniem objawowym rozstrzygnê³y wy- niki metaanalizy z Cambridge, opublikowane w 1995 r. [16]. Na podstawie ³¹cznej analizy wyników badañ randomizowanych wykazano,
¿e CTH zmniejszy³a ryzyko zgonu w ci¹gu 12 mies. od rozpoznania o 27 proc., zwiêkszy³a wskaŸnik prze¿ycia 1-rocznego o 10 proc.
i wyd³u¿y³a medianê prze¿ycia o 10 tyg.
Efektem wymienionych wy¿ej obserwacji klinicznych by³o wprowadzenie CTH do stan- dardów postêpowania w wielu pakietach za- leceñ krajowych i miêdzynarodowych (m.in.
ASCO w 1997 r., ESMO w 1999 r., NICE w 2001 r.) [17, 18, 19]. Wielolekowa CTH wg tych wytycznych powinna byæ stosowana u chorych z dobrym stanem sprawnoœci, bez istotnego ubytku wagi, z zachowan¹ wydol- noœci¹ wa¿nych ¿yciowo narz¹dów i uk³adów, a przede wszystkim z mo¿liwoœci¹ obiektyw- nej oceny odpowiedzi w trakcie leczenia. Po- desz³y wiek chorych nie jest per se przeciw- wskazaniem do CTH. W przypadku podej- mowania leczenia tych chorych nale¿y bardzo starannie bilansowaæ potencjalne ko- rzyœci terapeutyczne z ryzykiem wystêpowa- nia dzia³añ niepo¿¹danych oraz ryzykiem na- silenia zwi¹zanych z wiekiem dysfunkcji na- rz¹dowych lub uk³adowych. W czêœci przypadków uzasadnione jest mniej agresyw- ne leczenie (m.in. CTH jednolekowa).
NOWE LEKI
W latach 90. wprowadzono kilka nowych leków cytotoksycznych o znacz¹cej aktyw- noœci w NDRP. S¹ to:
w winorelbina (VRB), w gemcytabina (GCB), w paklitaksel (PXL), w docetaksel (DXL), w irinotekan (CPT-11), w topotekan (TPT), w tirapazamina (TPZ).
Spoœród wymienionych leków VRB, GCB i PXL po okresie intensywnych badañ klinicz- nych znalaz³y siê w codziennej praktyce w wielu krajach (zw³aszcza USA). Pozosta³e z wymienionych nowych leków (DXL, CP11, TPT i TPZ) nie zosta³y poddane w³aœciwej ocenie w badaniach randomizowanych, któ- ra pozwoli³aby na ich umieszczenie wœród le- ków wykorzystywanych rutynowo.
W monoterapii wszystkie wymienione leki z wyj¹tkiem TPT pozwoli³y uzyskaæ wy¿sze wskaŸniki odpowiedzi ni¿ leki wczeœniej sto- sowane. Niektóre z nich wykazywa³y znacz¹- c¹ klinicznie aktywnoœæ przeciwnowotworow¹, równie¿ u chorych poprzednio poddawanych CTH [20, 21]. Zastosowane w programach CTH wielolekowej w po³¹czeniu z DDP lub CBDCA prowadzi³y do uzyskania wy¿szych wskaŸników obiektywnych odpowiedzi (ok. 40 proc.) ni¿ tradycyjnie stosowane programy.
Wy¿szy odsetek odpowiedzi nie zawsze pro- wadzi³ do wyd³u¿enia prze¿ycia, aczkolwiek w kilku badaniach randomizowanych obser- wowano znamienne statystycznie ró¿nice na korzyœæ programów z udzia³em nowych leków.
Spoœród tzw. pozytywnych badañ wykazano znamienne ró¿nice na korzyœæ VRB (3 bada- nia) [22, 23, 24], GCB (2 badania) [25, 26]
i PXL (1 badanie) [27]. Zastrze¿enie budzi fakt stosowania w niektórych z badañ wymienio- nych monoterapii DDP w grupach kontrolnych.
Mediany prze¿ycia chorych leczonych z udzia³em nowych leków mieœci³y siê w gra- nicach 8–10 mies., a wskaŸniki prze¿ycia 1- rocznego w granicach 36–40 proc. Wyniki ba- dañ tzw. negatywnych wykaza³y zbli¿one prze-
¿ycia chorych leczonych z udzia³em leków konwencjonalnych oraz nowych. Przyk³adem jest badanie EORTC [28], w którym stosowa- no programy z³o¿one z PXL i DDP oraz teni- pozydu (VM26) i DDP – mediany prze¿ycia wynios³y odpowiednio 9,5–9,9 mies., a wskaŸ- niki prze¿ycia 1-rocznego 39 proc. w obu gru- pach. Tak wiêc badanie to potwierdzi³o wyni- ki uzyskane przy u¿yciu nowych leków przez innych autorów. W niemal wszystkich bada- niach CTH z udzia³em nowych leków by³a le- piej tolerowana ni¿ konwencjonalna. Obserwo- wano zachêcaj¹ce wskaŸniki odpowiedzi dla DXL w leczeniu drugiej linii. Porównywano DXL w dawce 75 mg/m2 lub 100 mg/m2 w monoterapii z leczeniem objawowym [29]
oraz z VRB lub IFX [30] – w obu przypad- kach stwierdzono znamienne statystycznie ró¿- nice na korzyœæ DXL oraz dodatkowo lepsz¹ jakoœæ ¿ycia chorych otrzymuj¹cych DXL.
W zwi¹zku z korzystnymi wynikami badañ oraz niew¹tpliwymi ograniczeniami finanso- wymi, zwi¹zanymi z kosztami stosowania no- wych leków (szczególnie w krajach, w któ- rych s¹ one doœæ szeroko wykorzystywane – np. w USA) podjêto próby identyfikacji naj- bardziej optymalnego programu CTH z udzia-
³em nowych leków w paliatywnym leczeniu chorych na NDRP. Grupa SWOG (Southwest Oncology Group) przeprowadzi³a badanie, w którym porównano leczenie PXL i CBDCA oraz VRB i DDP [31]. W zakresie wszystkich badanych wskaŸników (obiektywna odpo- Approximately 60-65% of all patients
with non-small-cell lung cancer present with either unresectable or metastatic disease. These patients are potential candidates for systemic therapy either alone or in combination with radiothe- rapy. Cisplatin-based combination che- motherapy has been shown to prolong survival when compared with best sup- portive care in patients with advanced non-small-cell lung cancer. In addition to a modest survival benefit (10% ab- solute improvement in one-year survi- val rate), platinum-based chemothera- py may reduce cancer-related symp- toms and improve patients' quality of life. Over the past 10 years, several new and promising cytotoxic agents (in par- ticular, the taxanes – paclitaxel and do- cetaxel, new Vinca compound – vino- relbine, and new antimetabolite – gem- citabine) have entered the therapeutic armamentarium in the treatment of ad- vanced non-small cell-lung cancer.
When used in single-agent therapy they show activity comparable with conven- tional multi-drug chemotherapy regi- mens. At least, some of the new agents (namely, vinorelbine, gemcitabine) show significantly better toxicity profi- les than older multi-drug chemothera- py regimens. Interestingly, new agents produce significant benefit in patients with progressive disease previously exposed to chemotherapy. The use of several new agents in combination with cisplatin results in marginal improve- ments in response rates and in survi- val, compared with cisplatin given alo- ne or in combination with older cytoto- xic agents. The new regimens are all of approximately equal efficacy in terms of response and survival rates. The to- xicity profiles of chemotherapy with new agents are comparable and the mini- mal differences do not have a signifi- cant impact on patients' quality of life.
Other factors may be also responsible for improved response and survival ra- tes when new agents are incorporated into combination chemotherapy for ad- vanced non-small cell lung cancer pa- tients, including individual selection of drugs based on specific molecular fin- dings in particular patient, more preci- se diagnostic procedures and impro- ved supportive care. Further investiga- tional directions related to the use of new cytoxic agents should be focused on their role in the management of el- derly patients as well as in individuals with compromised performance status when one can expect higher toxicity ra- tes. Second-line chemotherapy with the use of new agents demands further stu- dies. The studies with the new cytoto- xic agents in non-small-cell lung can- cer should include quality of life evalu- ations as well as cost-utility analysis.
Key words: non-small cell lung can- cer, disseminated stage, chemothe- rapy, new agents.
282
Wspó³czesna OnkologiawiedŸ, mediana prze¿ycia i odsetek prze¿y- cia 1-rocznego) nie wykazano znamiennych statystycznie ró¿nic miêdzy tymi programa- mi. Program z PXL by³ lepiej tolerowany (w grupie leczonych z udzia³em VRB nie ukoñ- czy³o planowanego leczenia z powodu dzia-
³añ niepo¿¹danych 13 proc. chorych).
Dodatkowo autorzy przeprowadzili ocenê farmakoekonomiczn¹. Przyjmuj¹c identyczne wskaŸniki odpowiedzi i prze¿ycia stwierdzili o ok. 10 tys. USD wy¿szy koszt leczenia w grupie z PXL. W celu okreœlenia najlepsze- go programu CTH grupa ECOG (Eastern Co- operative Oncology Group) przeprowadzi³a du-
¿e badanie (ponad 1 200 chorych), którego wyniki przedstawiono w 2000 r. [32]. Ocenie poddano 4 programy CTH, stosowane na drodze losowego doboru – DDP + PXL, DDP + GCB, DDP + DXL i CBDCA + PXL. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie przewa- gi ¿adnego ze stosowanych programów CTH w zakresie wskaŸników odpowiedzi, prze¿y- cia ogó³em i prze¿ycia 1-rocznego. Jedynym wskaŸnikiem wyró¿niaj¹cym znamiennie jeden z programów (DDP+GCB) by³ czas do wy- st¹pienia progresji. Wyniki badania (negatyw- ne w odniesieniu do g³ównego celu badania, którym by³a identyfikacja najbardziej warto- œciowego programu) nale¿y jednak interpre- towaæ z du¿¹ ostro¿noœci¹, z uwagi na istot- ne zastrze¿enia natury metodyki prowadzenia badañ. Program z GCB by³ podawany w ryt- mie co 4 tyg. (pozosta³e – co 3 tyg.), co mo- g³o rzutowaæ na wyd³u¿enie czasu do progre- sji. Ponadto wyd³u¿enie czasu do progresji nie wp³ynê³o na znamienne wyd³u¿enie ca³- kowitego czasu prze¿ycia w porównaniu do innych programów. Z kolei najlepsza toleran- cja obserwowana w grupie chorych leczo- nych PXL i CBDCA musi byæ oceniana w ze- stawieniu z faktem nieukoñczenia zaplanowa- nego leczenia w tej grupie przez najwiêksz¹ liczbê badanych z powodu progresji nowo- tworu. Nie mo¿na wykluczyæ, ¿e w pozosta-
³ych grupach chorzy kontynuowali d³u¿ej le- czenie w sytuacji stabilizacji choroby i byli w zwi¹zku z tym bardziej nara¿eni na wyst¹- pienie kumulacyjnej toksycznoœci. Autorzy ba- dania nie zastosowali oceny jakoœci ¿ycia chorych i w zwi¹zku z tym nie ma mo¿liwo- œci rzetelnego okreœlenia wp³ywu toksyczno- œci poszczególnych programów CTH.
Wreszcie najwa¿niejszym zastrze¿eniem w stosunku do badania ECOG jest brak infor- macji na temat postêpowania w przypadkach progresji (tzn. po wy³¹czeniu chorych z udzia-
³u w badaniu). Chorzy w poszczególnych gru- pach mogli otrzymywaæ leczenie ratunkowe na zasadzie niezamierzonego cross-over, co rzutowaæ mog³o na ca³kowite prze¿ycia. W ba- daniu ECOG nie poddano analizie aspektów ekonomicznych leczenia.
OMÓWIENIE
Podsumowuj¹c wyniki kontrolowanych ba- dañ grup amerykañskich i europejskich prze- prowadzonych w ci¹gu ostatnich lat mo¿na stwierdziæ, ¿e dostêpnych jest kilka alterna-
tywnych programów CTH z udzia³em nowych leków. S¹ to programy o nieznacznie wiêkszej wartoœci w porównaniu do konwencjonalnego leczenia. Programy te wykazuj¹ zbli¿on¹ sku- tecznoœæ przeciwnowotworow¹, a ró¿nice w ich toksycznoœci nie przek³adaj¹ siê na zna- mienne ró¿nice w osi¹ganych wskaŸnikach prze¿ycia. Wydaje siê, ¿e najwa¿niejszym za- daniem jest obecnie podjêcie randomizowa- nych badañ z uwzglêdnieniem oceny jakoœci
¿ycia chorych oraz aspektów farmakoekono- micznych wymienionych programów CTH. Ko- nieczne jest równie¿ zintensyfikowanie badañ na temat CTH drugiej linii dla identyfikacji naj- lepszego programu u wybranych chorych na NDRP. W ocenie wyników wspó³czesnej CTH w porównaniu do programów stosowanych w przesz³oœci nale¿y uwzglêdniæ kilka elemen- tów. Chorzy kwalifikowani do badañ stanowi¹ wybran¹ grupê o lepszych czynnikach rokow- niczych. Obecnie stosowane leczenie wspo- magaj¹ce jest wyraŸnie skuteczniejsze w po- równaniu do stosowanego w latach 70. i 80.
Poœrednim dowodem jest obserwacja z bada- nia ECOG 5592 [27] (porównanie programów PXL+DDP i DDP+VP16) – chorzy otrzymuj¹- cy DDP i VP16 osi¹gnêli medianê prze¿ycia 7,6 mies., co jest wynikiem o 6 tyg. lepszym ni¿ we wczeœniejszych badaniach tej samej grupy. Ponadto nie mo¿na pomin¹æ zjawiska tzw. migracji stopni zaawansowania. Obecnie diagnostyka i ocena stopnia zaawansowania s¹ bardziej precyzyjne, co prowadzi do po- dejmowania leczenia u wiêkszej liczby cho- rych bez objawów i dolegliwoœci ni¿ mia³o to miejsce w przesz³oœci. Wiadomo, ¿e wyniki le- czenia chorych bezobjawowych s¹ lepsze ni¿
chorych z rozwiniêtymi dolegliwoœciami i ob- jawami przedmiotowymi.
Nowe leki ze wzglêdu na lepszy tzw.
wskaŸnik terapeutyczny (proporcja aktywnoœci i toksycznoœci) stanowi¹ potencjalnie warto- œciow¹ mo¿liwoœæ leczenia chorych na NDRP w podesz³ym wieku. Spoœród tych leków ba- dania w odniesieniu do chorych w podesz³ym wieku prowadzono g³ównie w przypadku VRB.
Badania innych leków dyskryminowa³y cho- rych w wieku podesz³ym. W badaniu ELVIS (Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study) [15] oceniono wartoœæ VRB u 154 chorych powy¿ej 70. roku ¿ycia w porównaniu do le- czenia objawowego. Stwierdzono znamienn¹ statystycznie ró¿nicê na korzyœæ VRB w za- kresie mediany czasu prze¿ycia (odpowiednio 28 i 21 tyg.) oraz prze¿ycia 1-rocznego (od- powiednio 32 proc. i 14 proc.) przy dobrej to- lerancji leczenia i tendencji (ró¿nica niezna- mienna) w zakresie oceny jakoœci ¿ycia na rzecz VRB. Retrospektywna analiza wyników leczenia GCB w monoterapii chorych poni¿ej lub powy¿ej 65. roku ¿ycia wykaza³a trend w kierunku lepszych wyników u chorych po- wy¿ej 65. roku ¿ycia (odpowiednio, odpowie- dzi – 16 proc. i 24 proc., podobne wskaŸni- ki prze¿ycia 1-rocznego – ok. 30 proc. w obu grupach) [33]. Wymienione obserwacje prze- mawiaj¹ za mo¿liwoœci¹ racjonalnego wyko- rzystywania monoterapii nowymi lekami w przypadku chorych w wieku podesz³ym.
Wykorzystanie nowych leków w leczeniu drugiej linii jest kolejnym obiecuj¹cym ich za- stosowaniem. Najwiêksze doœwiadczenia zgro- madzone zosta³y w odniesieniu do DXL – w 4 badaniach fazy II i 2 du¿ych badaniach fazy III [29, 30] z udzia³em ok. 600 chorych wykazano, ¿e u chorych z dobrym stopniem sprawnoœci (0–1 w skali Zubroda) DXL pro- wadzi³ do znamiennych statystycznie korzyœci w porównaniu do leczenia objawowego lub monoterapii VRB lub IFX. Korzyœci te doty- czy³y wskaŸników odpowiedzi, prze¿ycia i czasu do progresji oraz jakoœci ¿ycia. Do- œwiadczenie z obu badañ wyraŸnie wskaza-
³y na dawkê 75 mg/m2 jako bardziej bez- pieczn¹. Wyniki badañ innych nowych leków w CTH drugiej linii by³y mniej przekonuj¹ce.
Z 7 badañ z PXL, tylko w jednym uzyskano wyniki korzystne (we wszystkich oceniano nie- liczne grupy chorych) [34]. W 2 spoœród 5 badañ z GCB wyniki by³y zachêcaj¹ce (ok.
25 proc. odpowiedzi), aczkolwiek grupy cho- rych by³y niewielkie [35, 36] i nie potwierdzo- no wyników w innych badaniach. Dostêpne dane nie wskazuj¹ na znacz¹c¹ aktywnoœæ VRB i CPT11 w leczeniu drugiej linii.
Programy CTH w NDRP powinny opieraæ siê na DDP pomimo, ¿e DDP w monoterapii nie daje odpowiedzi u wiêkszej liczby chorych ni¿ kilka innych leków. Stosowanie DDP u nie- których chorych mo¿e byæ utrudnione lub wrêcz przeciwwskazane ze wzglêdu na towa-
rzysz¹ce choroby nerek, uk³adu kr¹¿enia lub czynniki ryzyka neurotoksycznoœci (np. cukrzy- ca, przewlek³e nadu¿ywanie alkoholu). W ci¹- gu ostatnich kilku lat przedstawiono szereg wstêpnych doniesieñ na temat roli CTH wie- lolekowej z udzia³em nowych leków bez DDP.
Oceniano po³¹czenia PXL z CPT11, DXL z GCB, DXL z VRB, GCB z VRB, GCB z PXL – we wszystkich przypadkach uzyskano obie- cuj¹ce wyniki, ale grupy chorych by³y stosun- kowo nieliczne. Wyniki te powinny zostaæ zwe- ryfikowane w badaniach randomizowanych.
Nadal otwarty jest problem leczenia cho- rych z nisk¹ sprawnoœci¹ (IIowg skali Zubro- da). Wiadomo, ¿e ka¿de obni¿enie sprawno- œci chorych o Io w skali Zubroda pogarsza wynik CTH mierzony czasem prze¿ycia o 10–15 tyg. [37]. Zastosowanie nowych le- ków o mniejszej toksycznoœci (zw³aszcza w monoterapii) stwarza nadzieje na mo¿liwoœæ uzyskania w miarê skutecznego postêpowa- nia paliatywnego u chorych z ni¿sz¹ spraw- noœci¹. Obiecuj¹ce s¹ wstêpne wyniki stoso- wania GCB w skojarzeniu z DDP oraz PXL w po³¹czeniu z CBDCA [38].
Decyzje o podejmowaniu CTH chorych na NDRP w stadium uogólnienia z udzia-
³em nowych leków powinny byæ podejmo- wane w oparciu o obecny stan wiedzy, charakterystykê kliniczn¹ chorych oraz uwarunkowania farmakoekonomiczne. Nie
w ka¿dym przypadku zastosowanie CTH z nowymi lekami prowadziæ mo¿e do osi¹- gniêcia rzeczywistych korzyœci wiêkszych ni¿ po CTH konwencjonalnej.
PIŒMIENNICTWO
1. Zatoñski W, Tyczyñski J. Nowotwory z³oœliwe w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Warszawa 1999.
2. WHO. World health statistics annual 1996. WHO, Genewa 1998.
3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-23.
4. Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1434-41.
5. Johnson DH. Evolution of cisplatin-based che- motherapy in non-small cell lung cancer. Chest 2000; 117: 133-7.
6. Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS, et al. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small cell lung can- cer. J Clin Oncol 1986; 4: 14-22.
7. Smith IE, O'Brien MER, Talbot DC, et al. Dura- tion of chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cispla- tin. J Clin Oncol 2001; 19: 1336-43.
8. Gralla RJ, Casper ES, Kelsen DP, et al. Cispla- tin and vindesine combination chemotherapy for advanced carcinoma of the lung: a randomized trial investigating two dosage schedules. Ann In- tern Med 1981; 95: 414-20.
9. Klastersky J, Sculier JP, Ravez P, et al. A ran- domized study comparing a high and a standard dose of cisplatin in combination with etoposide in the treatment of advanced non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1986; 4: 1780-6.
284
Wspó³czesna Onkologia10. Gandara DR, Crowley J, Livingston RP, et al. Eva- luation of cisplatin intensity in metastatic non-small cell lung cancer: a phase III study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1993; 11: 873-8.
11. Cullen MA, Billingham LJ, Woodroffe CM, et al.
Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer; effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999; 17: 3188-94.
12. Hardy JR, Noble T, Smith IE, et al. Symptom re- lief with moderate dose chemotherapy in advan- ced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1989; 60: 764-6.
13. Foucher P, Coudert B, Arveux P, et al. Age and prognosis of NSCLC: usefulness of a relative su- rvival model. Eur J Cancer 1993; 29: 1809-13.
14. Hickish TE, Smith IE, O'Brien MER, et al. Clini- cal benefit from palliative chemotherapy in non- -small cell lung cancer extends to the elderly and those with poor performance features. Br J Can- cer 1998; 78: 28-33.
15. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced NSCLC. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66-72.
16. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Gro- up. Chemotherapy in non-small cell lung cancer:
a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899-909.
17. American Society of Clinical Oncology NSCLC Expert Panel. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2996-3018.
18. European Society of Clinical Oncology. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of non-small cell lung cancer. 2000 (http://www.esmo.org/preference/
LungNSCLC.htm).
19. National Institue for Clinical Exellence. Guidan- ce on the use of docetaxel, paclitaxel, gemcitabi- ne and vinorelbine for the treatment of non-small cell lung cancer. 2001 (http://www.nice.org.uk).
20. Langer CJ. The role of new agents in advanced non-small cell lung carcinoma. Curr Opin Rep 2000; 1: 76-89.
21. Khuri FR, Herbst RS, Fosella FV. Emerging thera- pies in non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2001;
12: 739-44.
22. O'Rourke M, Crawford J, Schiller J, et al. Survival advantage for patients with stage IV NSCLC treated with single agent navelbine in a randomized control- led trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: 343a.
23. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY, et al.
Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: re- sults of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: 360-7.
24. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, et al. Ran- domized phase III trial comparing cisplatin with ci- splatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998; 16: 2459-65.
25. Sandler A, Nemunaitis J, Dehnam C, et al.
Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin vs. ci- splatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 122-30.
26. Cardenal F, Lopez-Cabrerizo M, Anton A, et al.
Randomized phase III study of gemcitabine-ci- splatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 12-8.
27. Bonomi P, Kim K, Chang A, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin vs. etoposide with cisplatin: results of Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000; 18: 623-31.
28. Giaccone G, Postmus P, Debruyne C, et al. Ran- domized study of paclitaxel-cisplatin versus cispla- tin-teniposide in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2133-41.
29. Shepherd F, Ramlau R, Mattson K, et al. Pro- spective randomized trial of docetaxel vs. best sup-
portive care in patients with non-small-cell lung can- cer previously treated with platinum-based chemo- therapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095-2103.
30. Fossella FV, DeVore R, Kerr R, et al. Randomized phase III trial of docetaxel vs. vinorelbine or ifosfa- mide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based che- motherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2354-62.
31. Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) vs. vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated ad- vanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 461a.
32. Schiller JH, Harrington D, Sandler A, et al.
A randomized phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung can- cer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 1a.
33. Shepherd FA, Abratt RP, Anderson H, et al.
Gemcitabine in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997; 24: 50-5.
34. Hainsworth JD, Thompson DA, Greco FA. Pac- litaxel by 1-hour infusion: an active drug in meta- static non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1609-14.
35. Crino L, Mosconi AM, Scagliotti F, et al. Gem- citabine as second-line treatment for relapsing or refractory advanced non-small cell lung cancer:
a phase II trial. Semin Oncol 1998; 25: 23-6.
36. Rosvold E, Langer CJ, Schidler R, et al. Salvage therapy with gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer progressing after prior carboplatin-pac- litaxel. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 467a.
37. Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC.
Long-term survivors in metastatic non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1986; 4: 702-9.
38. Johnson DH, Zhu J, Schiller J, et al. A rando- mized phase III trial in metastatic non-small cell lung canceroutcome of PS 2 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 461a.
ADRES DO KORESPONDENCJI doc. dr hab. med. MMaacciieejj KKrrzzaakkoowwsskkii Klinika Nowotworów P³uca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut
ul. W.K. Roentgena 5 02-781 Warszawa
e-mail: maciekk@coi.waw.pl
