Wytyczne postępowania w nabytej hemofilii A

(1)

Wytyczne postępowania w nabytej hemofilii A

Treatment guidelines for acquired hemophilia A

Jerzy Windyga

^1,2

, Beata Baran

²

, Edyta Odnoczko

²

, Anna Buczma

¹

, Krzysztof Drews

³

, Piotr Laudański

⁴

, Bronisława Pietrzak

⁴

, Piotr Sieroszewski

⁵

1Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

2Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

3Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

4I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

5Klinika Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Wstęp

Krwotoki położnicze i ginekologiczne są nadal częstym i ciężkim powikłaniem występującym u kobiet w wieku rozrodczym oraz okresie pełnej aktywności fizycznej i zawodowej. Problem ten dotyczy nie tylko kobiet w kra- jach rozwijających się, ale w dobie ciągle narastającego odsetka cięć cesarskich i związanego z tym kilkukrotnie wyższego ryzyka wystąpienia krwotoku okołoporodowe- go, także krajów wysokorozwiniętych, w tym Polski. Zało- żeniem ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) jest ograniczenie globalnego wskaźnika umieralności okołoporodowej z 216 w 2015 roku do 70 na 100 000 żywych urodzeń w 2030 roku (World Health Statistics 2018. Indicator 3.1.1) Ograni- czenie występowania ciężkich krwotoków i ich powikłań można zrealizować poprzez zapewnienie opieki me- dycznej personelu medycznego, posiadającego wiedzę odnośnie przyczyn, patomechanizmu i farmakoterapii tych powikłań. Wiadomo, że opracowanie, wprowadzenie i przestrzeganie schematów postępowania w przypadku wystąpienia ciężkich krwotoków przyczynia się w istotny sposób do zmniejszenia liczby powikłań narządowych i zgonów. Według wiedzy autorów niniejszego opraco- wania wśród przyczyn tego powikłania w położnictwie i ginekologii stosunkowo rzadko brana jest pod uwagę możliwość obecności nabytej hemofilii A.

Nabyta hemofilia A (acquired haemophilia A, AHA) jest chorobą autoimmunologiczną wywołaną przez przeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia

VIII (factor VIII, FVIII) i prowadzące do zmniejszenia ak- tywności FVIII w osoczu chorego. Przeciwciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu FVIII albo inhibitora FVIII. W przeciwieństwie do wrodzonej hemofilii A, u podłoża której leży mutacja w genie F8 znajdującym się na chromosomie płciowym X i na którą chorują męż- czyźni, nabyta hemofilia A występuje zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Wynikiem zmniejszenia aktywności FVIII w przebiegu AHA jest skłonność do nadmiernych krwawień.

Choć nabyta hemofilia A jest zaliczana do ciężkich skaz krwotocznych, to w około 20–30% przypadków objawia się początkowo jedynie niewielkimi krwawieniami, które nierzadko mogą nawet umknąć uwadze lekarza [1].

Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że dopóki wykrywa się inhibitor FVIII we krwi chorego, dopóty chory ten jest zagrożony wystąpieniem ciężkiego, nierzadko śmiertel- nego krwotoku.

Współczesna medycyna dysponuje skutecznymi sposobami walki z AHA, dzięki którym jest możliwe opanowanie krwawienia, wyeliminowanie inhibitora i zmniejszenie śmiertelności. Szacowana śmiertelność w przebiegu AHA w latach 80. XX wieku sięgała 42%, podczas gdy obecnie nie przekracza 12% [2].

W ninejszej pracy omówiono zasady rozpoznawania AHA, stosowania leków hemostatycznych w celu hamowania i profilaktyki krwawień oraz eliminacji inhibitora FVIII i obserwacji chorego po uzyskaniu remisji. Szczególną uwagę zwrócono na aspekty ginekologiczno-położnicze związane z rozpoznawaniem i leczeniem pacjentek z AHA.

Adres do korespondencji: Jerzy Windyga, Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych oraz Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, ul. Indiry Gandhi 14, 02–776 Warszawa, tel.: 22 3496158, e-mail: jwindyga@ihit.waw.pl

(2)

Patofizjologia nabytej hemofilii A

Istotą AHA są zaburzenia układu immunologicznego z wy- tworzeniem przeciwciał neutralizujących koagulacyjną ak- tywność czynnika VIII [3]. Mechanizmy odpowiedzialne za załamanie czynności układu immunologicznego w AHA nie zostały jak dotąd w pełni wyjaśnione. Wynikiem niedoboru lub całkowitego braku FVIII w osoczu jest zahamowanie generowania trombiny, czego następstwem jest brak tworzenia skrzepu fibrynowego w miejscach uszkodzenia ściany naczyniowej, co objawia się wynaczynieniem krwi.

Autoprzeciwciała występujące w nabytej hemofilii A należą najczęściej do immunoglobulin klasy IgG1 i IgG4, które z FVIII wiążą się poprzez epitopy zlokalizowane w jego domenach C2 i A2. Antykoagulacyjny mechanizm działania przeciwciał polega na upośledzeniu oddziaływań FVIII z fosfolipidami (przeciwciała anty-C2), zaburzeniach tworzenia kompleksu wewnątrzpochodnej tenazy (przeciw- ciała anty-A2), a najprawdopodobniej także na blokowaniu wiązania FVIII z czynnikiem von Willebranda [3, 4].

Kinetyka oddziaływań FVIII z autoprzeciwciałami w AHA jest odmienna od kinetyki oddziaływań FVIII z alloprzeciw- ciałami we wrodzonej hemofilii A powikłanej obecnością inhibitora czynnika VIII. O ile we wrodzonej hemofilii A allo- przeciwciała całkowicie znoszą aktywność FVIII w osoczu, o tyle w nabytej hemofilii A, nawet przy bardzo dużym mianie autoprzeciwciał w osoczu chorego wykrywa się resztkową aktywność FVIII, która jednak nie chroni pacjentów z AHA przed ciężkimi krwawieniami [5]. Podobnie do alloprzeciw- ciał przeciwko FVIII, także autoprzeciwciała wobec FVIII nie wiążą komplementu i nie wywołują reakcji alergicznych.

Epidemiologia

Roczną zapadalność na nabytą hemofilię A szacuje się na około 1,5 na milion [6, 7]. Zapadalność na AHA wzrasta wraz z wiekiem, wynosząc około 0,045/milion wśród dzie- ci poniżej 16 r.ż. i 14,7/milion u osób powyżej 85 r.ż. [6].

Opublikowane kilka lat temu wyniki wieloośrodkowe- go, międzynarodowego, internetowego rejestru EACH2 (European Acquired Hemophilia Registry) wykazały, że mediana wieku w chwili rozpoznania AHA wynosi 73,9 lat.

W przedziale wiekowym 20–40 lat nabyta hemofilia A jest częściej wykrywana u kobiet niż u mężczyzn [8]. Wzrost zapadalności na AHA wśród młodych kobiet jest ściśle związany z okresem ciąży, a zwłaszcza pierwszymi 6–12 miesiącami po porodzie (patrz niżej — Nabyta hemofilia A związana z ciążą i porodem). W starszych grupach wieko- wych, AHA jest nieco częściej wykrywana u mężczyzn [1].

U około połowy pacjentów z obecnymi autoprzeciw- ciałami przeciwko FVIII nie wykrywa się żadnej choroby współistniejącej. Taką postać AHA nazywa się idiopa- tyczną. W około 35–40% przypadków AHA współistnieje z chorobami autoimmunologicznymi, litymi złośliwymi gu-

zami nowotworowymi, nowotworami hematologicznymi, chorobami alergicznymi i w odpowiedzi na stosowane leki (tab. 1). Pozostałe 10–15% przypadków nabytej hemofilii A wykrywa się, jak już wcześniej wspomniano, m.in.

u młodych kobiet w okresie do 12 miesięcy po porodzie.

Obraz kliniczny

W większości przypadków AHA objawia się nagle ciężką skazą krwotoczną, która w ciągu kilku tygodni może prowadzić do zgonu [1, 9]. W odróżnieniu od wrodzonej hemofilii A, w AHA bardzo rzadko obserwuje się samoistne wylewy krwi do stawów. Typowe dla nabytej hemofilii A są za to rozległe wylewy krwi pod skórą (ryc. 1), a także

Rycina 1. Rozległe, samoistne, podskórne wynaczynienia krwi u dwóch kobiet z nabytą hemofilią A (zbiory J. Windygi)

(3)

krwawienia śluzówkowe (z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i rodnych), z ran po operacjach chirurgicznych i po zabiegach ekstrakcji zębów (tab. 2). Warto pod-

kreślić, że u chorych na AHA leczeniu najtrudniej poddają się krwotoki z ran po operacjach chirurgicznych, dlatego u pacjentów z AHA należy unikać inwazyjnych procedur diagnostyczno-terapeutycznych [10]. Dramatyczny przebieg mają krwawienia śródczaszkowe, których zazwyczaj nie udaje się w porę zahamować; na szczęście występują one dość rzadko u chorych na AHA. Bardzo niebezpiecz- ne są krwawienia do mięśni kończyn, których wynikiem może być ucisk krwiaka, zlokalizowanego w przestrzeni anatomicznej ograniczonej powięzią na nerwy i naczynia krwionośne z ich nieodwracalnym uszkodzeniem.

Nabyta hemofilia A związana z ciążą i porodem

Nabyta hemofilia A jest rzadkim powikłaniem ciąży i połogu, gdyż ocenia się, że występuje nie częściej niż w jednym na 350 000 porodów [7]. Choroba może wy- stąpić natychmiast po porodzie, objawiając się ciężkim krwotokiem z dróg rodnych lub w okresie do 12 miesięcy po urodzeniu dziecka i wówczas dominującym objawem są rozległe podskórne wynaczynienia krwi, którym mogą towarzyszyć mniej lub bardziej nasilone krwotoki śluzówkowe. Opublikowane w 2003 roku dane rejestru włoskiego wskazują, że nabyta hemofilia rozwija się najczęściej po upływie (mediana) 60 dni od porodu [11].

Z kolei w rejestrze EACH2, nabytą hemofilię wykrywano w okresie 7–355 dni (przedział międzykwartylowy, [in- terquartile range, IQR] 21–120 dni) (mediana 89 dni) po porodzie, a skaza krwotoczna objawiała się najczęściej rozległym podskórnym wynaczynieniem krwi (45%), krwawieniem śluzówkowym (43%), krwiakiem śród- mięśniowym lub krwawieniem zaotrzewnowym (33%), a jedynie 2 kobiety doznały krwawień do stawów [12].

U 45% kobiet wystąpiły krwawienia samoistne, zaś Tabela 1. Stany kliniczne, w przebiegu których może rozwinąć

się nabyta hemofilia A [1]

Stan kliniczny lub choroba Szacowana częstość występowania [%]

Bez związku z innymi stanami klinicznymi i chorobami — postać idiopatyczna

Nowotwór złośliwy

• lite guzy

• nowotwory hematologiczne

51.9

11,8 8 3,8 Choroby autoimmunologiczne

• reumatoidalne zapalenie stawów

• inne choroby tkanki łącznej

• toczeń rumieniowaty układowy

• autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

• zespół Sjögrena

• zespół antyfosfolipidowy

• inne choroby autoimmunologiczne

11,6 4 1,6

1 0,8

0,6 0,4 3,8 Ciąża i okres 12. miesięcy po po-

rodzie Zakażenia Związek z lekami

• antybiotyki beta-laktamowe

• klopidogrel

• antybiotyki nie beta-laktamowe

• interferon

• niesterydowe leki przeciwzapalne

• amiodaron

• rywastygmina

• sunitynib

• heparyna

8,4

3,8 3,4 0,8 0,6 0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 MGUS

Polimialgia reumatyczna Choroby dermatologiczne

• łuszczyca

• pęcherzyca

• inne

2,6 2,2 1,4 0,6 0,6 0,2 Związek z transfuzją składników

krwi Inne choroby

0,8 8,2

Tabela 2. Częstość występowania różnych rodzajów krwawień w AHA [7]

Rodzaj krwawienia Szacowana

częstość wystę- powania [%]

Krwiaki podskórne (często rozległe) 61

Do mięśni 26

Wyłącznie podskórne 13

Do przewodu pokarmowego i wewnątrz-

brzuszne 13

W układzie moczowo-płciowym 5

Do przestrzeni zaotrzewnowej 5

Do stawów 4

Wewnątrzczaszkowe < 2

Nie wymagające stosowania leków he-

mostatycznych 20

(4)

u 55% — pourazowe [12]. Pośród krwawień pourazowych dominowały krwawienia okołoporodowe (34% wszystkich krwawień) i związane z zabiegiem chirurgicznym (9%

wszystkich krwawień) [12]. Co ważne, spośród 42 kobiet włączonych do rejestru EACH2, u 8 (19%) objawy AHA ujawniły się jeszcze przed porodem [12]. Dane z rejestru EACH2 wskazują na istotne opóźnienie w postawianiu ostatecznego rozpoznania AHA związanej z ciążą i poło- giem; mediana czasu między pierwszymi objawami skazy krwotocznej a potwierdzeniem rozpoznania AHA wyniosła 6 dni (u co 4 kobiety było to 21 dni) [12].

Bazując na danych z piśmiennictwa sprzed około 20 lat można założyć, że u około 70% pacjentek z AHA związaną z ciążą/połogiem można spodziewać się samo- istnej remisji choroby [13, 14]. Jeśli jednak do remisji nie dochodzi, a skaza krwotoczna ma ciężki przebieg, należy włączyć odpowiednie leczenie hemostatyczne i immunosupresyjne. W rejestrze EACH2, 39 spośród 42 kobiet z AHA związaną z ciążą i porodem wymagało leczenia immunosupresyjnego [12]. W opinii części klinicystów eradykacja inhibitora FVIII za pomocą leków immunosupresyjnych u kobiety z nabytą hemofilią A po porodzie jest często trudniejsza niż w idiopatycznej postaci choroby, bądź w AHA na podłożu innych chorób i stanów klinicznych [7]. Opinia ta stoi w sprzeczności z wynikami rejestru EACH2, z których wynika, że zastosowanie kortykosteroidów w monoterapii doprowadziło do wyeliminowania inhibitora FVIII u 74% kobiet z AHA związanym z ciążą, czyli w nie mniejszym odsetku niż w innych grupach pacjentów z AHA [12].

W rejestrze EACH2 pierwiastki stanowiły 74% wszystkich kobiet, u których rozwinęła się AHA związana z ciążą i porodem [12]. Ponadto, wszystkie kobiety w rejestrze EACH2, u których wystąpiła AHA związana z ciążą i porodem nie były obciążone innymi poważnymi chorobami lub stanami klinicznymi, które mogłyby tłumaczyć wystą- pienie AHA [12]. Dane te pozostają w zgodzie z wynikami innych badań. Końcowa ocena stanu zdrowia kobiet z AHA związaną z ciążą i porodem, objętych obserwa- cją w ramach rejestru EACH2 została przeprowadzona (mediana) 406 dni (IQR 221–817 dni) od wystąpienia pierwszych objawów AHA [12]. W tym czasie wszystkie kobiety żyły i 36 spośród 42 (86%) osiągnęło całkowitą remisję. Wyniki te świadczą o lepszym rokowaniu u kobiet z AHA związaną z ciążą i porodem w porównaniu do kobiet z AHA na innym tle niż ciąża i poród [12]. Rejestr EACH2 nie dostarcza informacji na temat kolejnych ciąż w omawianej grupie 42 kobiet.

W jednej pracy opisano zmniejszenie aktywności FVIII we krwi noworodka urodzonego przez kobietę z AHA w następstwie przezłożyskowego transferu przeciwciał przeciwko FVIII [15]. U noworodka wystąpiły objawy skazy krwotocznej wymagające zastosowania leczenia hemostatycznego [15].

Wyniki badań laboratoryjnych

U osoby z AHA stwierdza się zwykle 2 –3 krotne przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT), przy prawidłowych war- tościach czasów protrombinowego (prothrombin time, PT), trombinowego (thrombin time, TT), okluzji (closure time, CT) w PFA –100/–200® (platelet function analyzer, analizator funkcji płytek krwi) oraz przy prawidłowej liczbie płytek krwi i stężeniu fibrynogenu mieszczącym się w zakresie normy (tab. 3). Taka konstelacja wyników badań występuje jeszcze tylko we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia VIII, IX, XI i XII oraz w przypadku obecności w badanym osoczu antykoagulantu toczniowego (lupus anticoagu- lant, LA), który nie jest skierowany przeciwko czynnikowi krzepnięcia lecz przeciwko fosfolipidom i nie wywołuje skłonności do krwawień lecz predysponuje do zakrzepów.

Jeśli przyczyną przedłużonego APTT jest obecność w próbce krwi heparyny niefrakcjonowanej, czas trombinowy jest znacznie wydłużony lub nieoznaczalny. Potwierdzeniem obecności krążącego antykoagulantu jest przedłużony APTT mieszaniny równych objętości osocza badanego i osocza prawidłowego (brak korekcji APTT, czyli dodatni wynik testu na obecność krążącego antykoagulantu). Dodatni wynik testu na obecność krążącego antykoagulantu uzyskuje się zarówno w przypadku inhibitora FVIII, jak i LA, czy inhibitora skierowanego wobec innych czynników krzepnięcia niż FVIII.

Wobec tego w celu potwierdzenia, że krążący antykoagulant jest skierowany wobec FVIII należy oznaczyć aktywność czynnika VIII. Aktywność FVIII u zdrowych osób mieści się w przedziale 50–150 j.m./dl (50–150% normy), zaś u pacjentów z AHA zawiera się w przedziale 0–20 j.m./dl.

Ostatnim etapem laboratoryjnej diagnostyki inhibitora FVIII jest oznaczenie jego miana wyrażanego w jednostkach Bethesda (j.B./ml) [16–18].

Warto w tym miejscu podkreślić, że diagnostykę la- boratoryjną w kierunku inhibitora FVIII należy prowadzić w próbkach krwi pobranych przed włączeniem leków hemostatycznych (patrz niżej). W następstwie podania leków hemostatycznych, u niektórych pacjentów z AHA dochodzi do skrócenia lub nawet znormalizowania APTT, co zafałszowuje wyniki badań laboratoryjnych i może prowadzić do błędnego wykluczenia AHA jako przyczyny skazy krwotocznej (ryc. 2).

Ponieważ proces diagnostyczny AHA obejmuje analizę obrazu klinicznego i wyników specjalistycznych badań laboratoryjnych, autorzy niniejszej pracy wskazują na koniecz- ność ścisłej współpracy zespołu lekarskiego i zespołu diag- nostów laboratoryjnych w celu optymalizacji tego procesu.

Postępowanie lecznicze

Strategia postępowania z chorym na nabytą hemofilię A obejmuje dwa główne cele: doraźny, którym jest

(5)

hamowanie i profilaktyka krwawień, oraz ostateczny, polegający na eliminacji inhibitora, czyli uzyskaniu cał- kowitej remisji, często oznaczającej wyleczenie (ryc. 2).

W nielicznych przypadkach AHA bez towarzyszącej skazy

krwotocznej, postępowanie będzie się ograniczało do eliminacji inhibitora. Szybkie wykrycie i właściwe leczenie chorób współistniejących może zwiększyć szanse uzyskania remisji AHA.

Tabela 3. Diagnostyka różnicowa przyczyn wydłużenia APTT Przyczyna

Parametr

Czasy krzepnięcia Płyt- ki krwi

FIB. Aktywność czynników krzepnięcia Test korekcji APTT*

Inhibitor

> 0,5 j.B./

ml

Obraz kliniczny

APTT PT TT FVIII FIX FXI FXII VWF

Nabyta hemo-

filia A ↑ N N N N ↓ N N N N dodat-

ni obecny inhibitor

FVIII

nagłe wystąpie- nie skazy krwotocznej

Hemofilia A ↑ N N N N ↓ N N N N ujem-

ny nieobecny skaza krwotoczna Hemofilia A

powikłana inhibitorem

↑ N N N N ↓ N N N N dodat-

ni obecny inhibitor

FVIII

dotychczasowe leczenie nieskuteczne Choroba von

Willebranda typ 3

↑ N N N N ↓ N N N ↓ ujem-

ny nieobecny skaza krwotoczna

Hemofilia B ↑ N N N N N ↓ N N N ujem-

ny nieobecny skaza krwotoczna Hemofilia B

powikłana inhibitorem

↑ N N N N N ↓ N N N dodat-

ni obecny inhibitor-

FIX

dotychczasowe leczenie nieskuteczne

Niedobór FXI ↑ N N N N N N ↓ N N ujem-

ny nieobecny skaza krwotoczna

Niedobór FXII ↑ N N N N N N N ↓ N ujem-

ny nieobecny bez objawów skazy krwotocznej Antykoagulant

tocznia (LA) ↑ N N N N N lub

↓^# N lub

↓^# N dodat-

ni nieobec-

ny^¥ bez objawów skazy krwotocznej/

niekiedy zakrze- pica

Obecność he-

paryny ↑ N

lub↑ ↑ N N N

lub↓ N lub↓ N

lub↓ N

lub↓ N dodat-

ni nieobec-

ny^¥ możliwe objawy skazy krwotocznej

Niedobór czynników zależnych od witaminy K/

Przedawkowa- nie VKA

lub↑N ↑ N

lub↑ N N

lub

↓

lub↓N ↓ N lub↓ N

lub↓ N ujem-

ny nieobecny możliwe objawy skazy krwotocznej

Zaawansowa- ne choroby wątroby

↑ ↑ ↑ N ↓ N

lub↓ N lub↓ N

lub↓ N

lub↓ N ujem-

DIC N lub

↑ N lub

↑ ↓ N lub

↓ N

lub↓ N lub↓ N

lub↓ ujem-

*) dodatni test korekcji oznacza obecność inhibitora; APTT (activated partial thromboplastin time) — czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; PT (prothrombin time) — czas protrombinowy; TT (thrombin time) — czas trombinowy; FIB — fibrynogen; VWF (von Willebrand factor) — czynnik von Willebranda; F (factor) — czynnik; LA (lupus anticoagulant) — antykoagulant toczniowy; N — wynik w zakresie wartości referencyjnych; ↑ — wynik powyżej zakresu wartości referencyjnych; ↓ — wynik poniżej zakresu wartości referencyjnych; DIC (disseminated intravascular coagulation) — rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe; ^#) antykoagulant tocznia może interferować z oznaczeniami aktywności czynników krzepnięcia dając fałszywie obniżone lub podwyższone wyniki; wykonanie po- nownego pomiaru w próbkach rozcieńczonego osocza pacjenta pozwala na eliminację interferencji ze strony LA; VKA (vitamin K antagonist) — antagonista witaminy K; ^¥) antykoagulant tocznia oraz heparyny (w znacznie mniejszym stopniu) mogą interferować w oznaczenia inhibitora dając fałszywie dodatnie wyniki (miano inhibitora > 0,5 j.B./ml)

(6)

Leki hemostatyczne

Inaczej niż we wrodzonej hemofilii A, w AHA nie ma ścisłej zależności między aktywnością FVIII w osoczu a nasi- leniem skazy krwotocznej. Dlatego nawet przy bardzo małym mianie inhibitora i kilku-, kilkunastoprocentowej resztkowej aktywności FVIII w osoczu, najlepszym spo- sobem hamowania krwawień w przebiegu AHA nie jest przetaczanie koncentratu ludzkiego czynnika VIII (human

FVIII, hFVIII) lecz stosowanie tak zwanych czynników omi- jających (by-passing agents, BPA), to jest rekombinowa- nego aktywowanego czynnika VII (recombinant activated factor VII, rFVIIa) lub aktywowanych czynników zespołu protrombiny (activated prothrombin complex concentra- te, aPCC) (tab. 4). Koncentraty te aktywują krzepnięcie krwi z pominięciem etapu zależnego od czynnika VIII, stąd ich nazwa — czynniki omijające. Skuteczność rFVIIa i aPCC w hamowaniu krwawień w przebiegu nabytej Rycina 2. Algorytm postępowania z chorym na nabytą hemofilię A [10]

Nagła skaza krwotoczna + izolowane wydłużenie APTT ﬁ podejrzenie nabytej hemofilii A

Krwawienie o niewielkim nasileniu Krwawienie ciężkie

Diagnostyka laboratoryjna:

• Test korekcji APTT

• Aktywność FVIII

• Miano inhibitora FVIII

Inhibitor FVIII nie

nie tak

Utrzymujące się lub nasilające

krwawienie

Dalsza diagnostyka

Leczenie eliminujące inhibitor Przy braku przeciwwskazań jak najszybciej po potwierdzeniu obecności inhibitora FVIII

FVIII (factor VIII) – czynnik VIII; rFVIIa (recombinant activated factor VII) – rekombinowany aktywny czynnik VII; aPCC (activated prothrombin complex concentrate) – koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny; rpFVIII (recombinant porcine factor VIII) – rekombinowany wieprzowy czynnik VIII; APTT (activated partial thromboplastin time) – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; hFVIII (human FVIII) – ludzki czynnik VIII;

*) koncentrat y rFVIIa, aPCC, hFVIII oraz DDAVP są dostępne nieodpłatnie dla pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem AH1 A w Regionalnych Centrach Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa (RCKiK);

lista RCKiK w Polsce w suplemencie 2 do niniejszego artykułu

tak

Leczenie krwawienia:

• rFVIIa 90 µg/kg dożylnie co 2–3 h (leczenie pierwszego wyboru w wielu sytuacjach klinicznych)

• aPCC 50–100 j./kg dożylnie co 8–12 h (maksymalna dawka lub dobowa 200 j/kg)

• rpFVIII początkowo w zależności od nasilenia krwawienia lub 50–200 j./kg dożylnie, następnie w oparciu o wyniki pomiarów aktywności czynnika VIII w osoczu biorcy (lek w Polsce nieobjęty refundacją)

aż do zatrzymania krwawienia Leki o niepewnej skuteczności:

Desmopresyna (DDAVP) i/lub duże dawki koncentratu hFVIII pod warunkiem uzyskania hemostatycznej aktywności FVIII w osoczu Lek o działaniu wspomagającym:

Kwas traneksamowy 3x1,0 g doustnie lub dożylnie Rozpocząć leczenie krwawienia, nie

czekając na wyniki badań

Pobrać próbkę krwi do dalszej diagnostyki (UWAGA: po podaniu rFVIIa, aPCC, rpFVIII, hFVIII i DDAVP może

skrócić się APTT, co zafałszuje wyniki badań laboratoryjnych i uniemożliwi potwierdzenie rozpoznania AHA)*

• Odstąpić od wykonywania zabiegów inwazyjnych i operacji, które często są powikłane śmiertelnymi krwawieniami

• Unikać aspiryny, niesterydowych leków przeciwzapalnych, wstrzyknięć domięśniowych

(7)

hemofilii A potwierdzono wynikami badań klinicznych [1, 19–24]. Największą wadą obu leków jest brak możliwości laboratoryjnej kontroli ich skuteczności. Nie można także zapomnieć o ryzyku powikłań zakrzepowych na jakie narażają oba leki, zwłaszcza u osób starszych ze współistniejącymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism, VTE) i/lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (arterial thromboembolism, ATE). Z chwilą uzyskania remisji, czyli wyeliminowania inhibitora powinno się natychmiast odstąpić od stosowania BPA. Leki przeciwzakrzepowe są przeciwwskazane u pacjentów z AHA, ale po wyeliminowaniu inhibitora można je bezpiecznie stosować, jeżeli zachodzi taka konieczność.

W przypadku braku skuteczności klinicznej rFVIIa i aPCC stosowanych w monoterapii, można zastosować naprzemiennie rFVIIa i aPCC (tak zwana terapia sekwencyjna). Terapia sekwencyjna naraża na wystąpienie powikłań zakrzepowo-zatorowych dlatego powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza hematologa doświad- czonego w leczeniu pacjentów ze skazami krwotocznymi [25, 26].

W ostatnim czasie wprowadzono do lecznictwa kolejny lek do hamowania krwawień w AHA — rekom- binowany wieprzowy czynnik VIII (recombinant porcine VIII — rpFVIII) [27, 28]. Lek ten wykazuje aktywność ko- agulacyjną zbliżoną do ludzkiego FVIII, a równocześnie

— w większości przypadków — nie jest neutralizowany przez przeciwciała przeciwko ludzkiemu FVIII. Najwięk- szą zaletą rpFVIII w porównaniu do rFVIIa i aPCC jest możliwość laboratoryjnego monitorowania aktywności czynnika VIII w osoczu chorego na AHA i dobieranie dawki

rpFVIII w oparciu o wyniki tych oznaczeń. Przed włącze- niem rpFVIII należy upewnić się, że w osoczu pacjenta z AHA nie występują tak zwane przeciwciała krzyżowe, które neutralizują zarówno hFVIII, jaki rpFVIII. Jeśli takie przeciwciała są obecne, wówczas trzeba zastosować bardzo duże dawki rpFVIII i upewnić się, że uzyskano odpowiednią (hemostatyczną) aktywność FVIII w osoczu.

Przy dużym mianie przeciwciał przeciwko wieprzowemu FVIII, stosowanie rpFVIII może okazać się nieskuteczne.

Wieprzowy rekombinowany FVIII jest w Polsce zarejestro- wany, ale jak dotąd jego stosowanie nie zostało objęte refundacją Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ).

W wyjątkowych przypadkach AHA o małym mianie inhibitora wobec FVIII i krwawieniu o niewielkim nasileniu skuteczne może okazać się zastosowanie koncentratu ludzkiego FVIII lub desmopresyny pod kontrolą aktywno- ści czynnika VIII w osoczu (zwykle zaleca się utrzymywa- nie aktywności FVIII powyżej 50 j.m./dl). Dane rejestru EACH2 wskazują, że hamowanie krwawień z zastosowaniem BPA jest znacznie skuteczniejsze w porównaniu do stosowania koncentratu hFVIII i desmopresyny [2, 27, 29, 30].

Lekiem skutecznie hamującym krwawienia śluzówko- we jest kwas traneksamowy (tranexamic acid, TxA). U do- rosłych podaje się go w dawce 1,0 g co 8 h doustnie lub dożylnie, rzadziej miejscowo. Lek jest przeciwwskazany u osób z aktywnym krwawieniem z dróg moczowych z powodu zagrożenia pojawienia się skrzepów blokujących odpływ moczu. Kwas traneksamowy ma w AHA status leku wspomagającego. Można stosować go równocześnie z rFVIIa, aPCC, hFVIII i rpFVIII. Wyrażane wcześniej obawy o istotny wzrost ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo- Tabela 4. Leki stosowane w hamowaniu krwawień w przebiegu nabytej hemofilii A

Lek Dawkowanie

rFVIIa ≥ 90 µg/kg i.v. co 2-3 h w przypadku ciężkiego krwawienia z możliwością wy- dłużenia odstępów między wstrzyknięciami do 4-6-12-24 h

aPCC 50–100 j./kg i.v. co 8–12 h (maksymalnie 200 j./kg/dobę)

rpFVIII Jeśli nieobecne przeciwciała przeciwko rpFVIII: początkowo 50–100 j./kg, na- stępnie pod kontrolą aktywności czynnika VIII w osoczu*;

Jeśli obecne przeciwciała przeciwko rpFVIII: początkowo 200 j./kg, jeśli krwawienie jest ciężkie lub 50–100 j./kg, jeśli krwawienie ma łagodniejszy przebieg; następnie pod kontrolą aktywności czynnika VIII w osoczu*;

Koncentrat ludzkiego czynnika VIII⁺ 50–100 j./kg i.v. co 8–12 h lub w ciągłym wlewie dożylnym pod kontrolą ak- tywności czynnika VIII w osoczu

Desmopresyna⁺ 0,3–0,4 µg/kg (w 100 ml 0,9% NaCl) we wlewie dożylnym trwającym min. 30 min, powtarzanym w razie potrzeby co 24 h pod kontrolą aktywności czynnika VIII w osoczu

Kwas traneksamowy (leczenie wspomagające) 1,0 g co 8 h doustnie lub dożylnie

+) leki o niepewnej skuteczności i ograniczonym zastosowaniu w nabytej hemofilii A;

*) oznaczanie aktywności wieprzowego FVIII w osoczu biorcy powinno się wykonywać często, tj. co 2–3 h zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i gdy krwawienie jest ciężkie

rFVIIa (recombinant activated factor VII) — rekombinowany aktywowany czynnik VII; aPCC (activated prothrombin complex concentrate) — koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny;

rpFVIII (recombinant porcine factor VIII) — rekombinowany wieprzowy czynnik VIII; i.v. (intravenously) — dożylnie

(8)

-zatorowych u pacjentów otrzymujących równocześnie aPCC i TxA zostały rozwiane po opublikowaniu pozytyw- nych doświadczeń kilku zespołów badawczych [31, 32].

Inną opcją terapeutyczną wykorzystywaną u pacjen- tów z AHA jest immunoadsorpcja połączona z dożylnym przetaczaniem dużych dawek koncentratu hFVIII pod kontrolą aktywności FVIII w osoczu [2]. Wedle wiedzy autorów niniejszej pracy, w Polsce nie wykonuje się zabiegów immunoadsorpcji, zaś dane piśmiennictwa wskazują, że ta opcja terapeutyczna jest dostępna w nielicznych ośrodkach w Europie [2].

Postępowanie zmierzające do zatrzymania krwawienia u kobiety z AHA w okresie okołoporodowym jest takie samo jak w pozostałych grupach pacjentów z AHA.

Dane z rejestru EACH2 wykazały dużą skuteczność BPA w hamowaniu krwawień w przebiegu AHA związanej z ciążą i porodem [12].

Choć zgodnie z danymi rejestru EACH2, BPA pozwa- lają skutecznie zahamować krwawienie u ponad 93%

pacjentów z AHA, to jednak zaleca się unikanie prze- prowadzania planowych zabiegów inwazyjnych i operacji chirurgicznych w tej grupie chorych [2]. Zalecenie to wynika z obserwacji, że pomimo zastosowania optymal- nego leczenia przeciwkrwotocznego, zabiegi inwazyjne (w tym wprowadzanie cewników do dużych naczyń krwio- nośnych) u chorych na AHA może być powikłane dużym, trudnym do opanowania krwawieniem, które może doprowadzić nawet do zgonu chorego. Jeżeli jednak odroczenie zabiegu inwazyjnego lub operacji chirurgicznej jest niedopuszczalne ze względów medycznych, sposób postępowania w okresie okołozabiegowym należy ustalić z hematologiem — ekspertem w leczeniu pacjentów ze skazami krwotocznymi. Dawkowanie BPA w takiej sytuacji nie różni się od dawkowania BPA w osłonie zabiegów inwazyjnych przeprowadzanych u chorych na wrodzoną hemofilię A powikłaną inhibitorem FVIII [25].

Zgodnie z zapisami Narodowego Programu Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2019–2023, koncentraty rFVIIa, aPCC, hFVIII, jak również DDAVP są dostępne nieodpłatnie dla pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem AHA w Regionalnych Centrach Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa (RCKiK) [33].

Listę RCKiK zawiera załącznik 1 do niniejszego artykułu.

Eliminacja inhibitora

W celu wyeliminowania autoprzeciwciał przeciwko FVIII stosuje się leki immunosupresyjne [2, 9, 11, 27, 29, 30, 34]. Leczenie immunosupresyjne włącza się jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania nabytej hemofilii A, choć nigdy nie można bagatelizować ewentualnych przeciwwskazań do tej formy terapii. Nie można także zapominać, że z leczeniem immunosupresyjnym wiąże się niemałe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych,

między innymi mielosupresji i ciężkich zakażeń, które są szczególnie groźne u osób w podeszłym wieku, sta- nowiących większość pacjentów z nabytą hemofilią A.

Tym niemniej, w rejestrze EACH2 trzy młode kobiety z AHA związaną z ciążą i porodem rozwinęły powikłania po zastosowaniu immunosupresji — u dwóch pacjentek wystąpiła cukrzyca posterydowa, zaś u jednej — zaka- żenie [12].

Większość autorów zaleca w pierwszej linii leczenia immunosupresyjnego kortykosteroidy lub kortykosteroidy z cyklofosfamidem (tab. 5) [1, 2, 9, 11, 27, 29, 30, 34–39]. Zwykle podaje się doustnie prednizo(lo)n w dawce 1 mg/kg/dobę przez 4–6 tygodni, ewentualnie z cyklofosfamidem w dawce 1–2 mg/kg/dobę także doustnie, maksymalnie przez 6 tygodni. Przy takim leczeniu remisję, definiowaną jako zwiększenie aktywności FVIII powyżej 50 j.m./dl i obniżenie miana inhibitora poniżej progu detekcji, to jest 0,6 j.B./ml uzyskuje się u około 70% pacjentów. W rejestrze EACH2, w chwili zakończe- nia obserwacji, której mediana wyniosła 258 dni (IQR 74–685 dni) 72,6% pacjentów z AHA uzyskało całkowi- tą remisję choroby, 11,8% pacjentów znormalizowało aktywność FVIII, ale wciąż przyjmowało leki immunosupresyjne, u 10% nie udało się wyeliminować inhibitora FVIII, zaś status inhibitora FVIII u 6,6% pacjentów był nieznany [1].

U chorych, u których po 4–6 tygodniach stosowania takiego leczenia nie uzyskano remisji zaleca się podjęcie drugiej próby wyeliminowania inhibitora. Obecnie przewa- ża pogląd, że w leczeniu drugo-liniowym warto sięgnąć po rytuksymab w standardowej dawce 375 mg/m²/tydzień przez kolejne 4 tygodnie (z powodzeniem stosowano także mniejsze dawki) [40, 41]. Niestety, stosowanie rytuksymabu u pacjentów z AHA nie jest w Polsce obję- te refundacją NFZ. Inne opcje terapeutyczne obejmują stosowanie cyklosporyny, takrolimusu, azatiopryny, win- krystyny i mykofenolanu mofetylu oraz terapię skojarzoną obejmującą kilka leków immunosupresyjnych podawa- nych równocześnie, na przykład cyklofosfamid + winkrystyna + prednizon [42–46]. W opinii niektórych badaczy, równoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych i dożylnych wstrzyknięć koncentratu hFVIII przyczynia się do skrócenia czasu potrzebnego do wyeliminowania inhibitora. Taki schemat leczenia, opracowany przez autorów węgierskich, a opierający się na programach immunotolerancji stosowanych we wrodzonej hemofilii A powikłanej alloprzeciwciałami wobec FVIII, określa się mianem Programu Budapeszt (tab. 5) [47].

Postępowanie zmierzające do wyeliminowania inhibitora FVIII u kobiety z AHA w okresie okołoporodowym opiera się na takich samych zasadach, jakie obowią- zują w pozostałych grupach pacjentów z AHA z jednym wyjątkiem; mianowicie u młodych pacjentek w wieku rozrodczym unika się stosowania leków cytotoksycznych

(9)

(na przykład cyklofosfamidu) [2, 12]. Dane z rejestru EACH2 wykazały dużą skuteczność leków immusupre- syjnych (w tym monoterapii kortykosteroidami) w eli- minowaniu inhibitora FVIII w przebiegu AHA związanej z ciążą i porodem [12].

Obserwacja po uzyskaniu remisji

Po uzyskaniu remisji pacjent powinien być obserwowany przez 2 lata pod kątem ewentualnego nawrotu choroby [2, 27, 29, 30]. Aktywność FVIII powinno się oznaczać raz na miesiąc przez pierwsze pół roku od uzyskania remisji, potem co 2–3 miesiące przez kolejne pół roku i następnie co 6 miesięcy przez kolejny rok. Szacuje się, że do nawrotu AHA dochodzi u około 20% pacjentów, którzy osiągnęli remisję po pierwszym kursie leczenia immunosupresyjnego [5]. W takich przypadkach należy podjąć kolejną próbę eliminacji inhibitora, przy czym można wykorzystać te same leki immunosupresyjne, które zapewniły pierwszą remisję. Jeżeli leczenie immunosupresyjne jest całkowicie nieskuteczne, pozostaje obserwacja i leczenie krwawień.

Przy bardzo nasilonej skazie krwotocznej można rozważyć przedłużoną profilaktykę z zastosowaniem koncentratów omijających inhibitor [23, 48].

W starszych pracach wskazywano na niewystępowa- nie nawrotów AHA w kolejnych ciążach, jednak ostatnio

opisano takie przypadki [14, 49–51]. Wobec powyższe- go, jeśli kobieta z pozytywnym wywiadem AHA związanej z ciążą i porodem planuje kolejną ciążę, należy objąć ją specjalistyczną (ginekologiczno-hematologiczną) opieką, w ramach której będzie możliwe monitorowanie układu hemostazy pod kątem wykrycia inhibitora FVIII.

Rokowanie co do przeżycia w nabytej hemofilii A

Rokowanie w AHA zależy od rodzaju i przebiegu chorób współistniejących, od nasilenia krwawień oraz szybkości postawienia rozpoznania i włączenia właściwego leczenia przeciwkrwotocznego i immunosupresyjnego [30].

W rejestrze EACH2 analiza przeżywalności objęła grupę 331 pacjentów z AHA; mediana czasu obserwacji wyniosła 258 dni (IQR 74 –685). Ocena końcowa wykazała, że przeżyło 61,2% pacjentów, zmarło 27,9% chorych, przy czym mediana czasu między rozpoznaniem AHA a zgonem wyniosła 75 dni (IQR 25–240 dni), zaś los 10,9% pacjen- tów pozostał nieznany [1]. Dane tego rejestru wykazały, że niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu chorych na AHA są:

starszy wiek, mniejsze stężenie hemoglobiny w chwili rozpoznania AHA, współistnienie choroby nowotworowej oraz niepowodzenie w wyeliminowaniu inhibitora FVIII [1]. Z kolei płeć, aktywność FVIII w chwili rozpoznania AHA oraz miano Tabela 5. Leki stosowane w celu eliminacji autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi VIII

Lek Sugerowane dawkowanie

Prednizo(lo)n* 1 mg/kg/d doustnie przez maks. 4–6 tyg.

Cyklofosfamid* 1,5–2,0 mg/kg/d doustnie przez maks. 4–6 tyg.

Rituximab 375 mg/m² dożylnie 1x w tyg. (przez 4 kolejne tygodnie) (mniejsze dawki mogą okazać się skuteczne)

Azatiopryna 2 mg/kg/d doustnie (maksymalna dawka dobowa 150 mg)

Cyklosporyna 5 mg/kg/d doustnie przez 6 dni, następnie 2,5–3 mg/kg/d doustnie pod kontrolą stężenia w surowicy, które powinno wynosić 100–200 ng/ml

IVIg⁺ 0,3–0,4 g/kg/d dożylnie przez 5 dni lub 1g/kg/d dożylnie przez 2 dni

Winkrystyna^# 1 mg/m² dożylnie (maksymalna jednorazowa dawka — 2 mg), 4–6 podań w odstępach 7-dnio- wych (maksymalna dawka sumaryczna 6 mg)

2-CDA 0,1 mg/kg w 24-godzinnym wlewie dożylnym trwającym 7 dni lub 0,14 mg/kg w 2-godzinnym wlewie dożylnym przez 5 dni

Mykofenolan mofetylu 1000 mg co 12h doustnie przez co najmniej 3–4 tygodnie Immunotolerancja

(Program „Budapeszt”) FVIII (dożylnie) 30 j.m./kg co 24 h przez pierwszy tydzień, 20 j.m./kg co 24 h przez drugi i 15 j.m./kg co 24 h przez trzeci tydzień

+ cyklofosfamid (dożylnie) 200 mg/d do łącznej dawki 2–3 g

+ metylprednizolon (dożylnie) 100 mg/d przez pierwszy tydzień i w stopniowo zmniejszających się dawkach przez kolejne dwa tygodnie

*) w leczeniu pierwszej linii zaleca się stosowanie prednizonu lub równoczesne stosowanie prednizonu i cyklofosfamidu w dawkach wskazanych w tabeli

#) najczęściej z cyklofosfamidem i/lub prednisonem

+) nie zalecane w monoterapii

d — doba; IVIg — intravenous immunoglobulins, dożylne immunoglobuliny; 2-CDA — 2-chlorodeoxyadenosine, FVIII (factor VIII) — czynnik VIII

(10)

inhibitora FVIII w chwili rozpoznania AHA nie miały istotnego statystycznie wpływu na przeżywalność chorych [1].

Zgon z powodu krwawienia wystąpił u 3% pacjentów objętych obserwacją w ramach rejestru EACH2 [1]. Co ciekawe, nadmierne krwawienie stanowiło (tylko) 16%

wszystkich zgonów w analizowanej grupie. Najczęstszą przyczyną zgonu w omawianej grupie była choroba pod- stawowa, odpowiedzialna za 45% wszystkich zgonów (9% pacjentów objętych obserwacją) w rejestrze EACH2.

Powikłania immunosupresji odpowiadały, podobnie jak krwotoki, za zgony 3% wszystkich pacjentów obserwo- wanych w rejestrze EACH2.

Podsumowanie

Poniżej przedstawiono główne zasady postępowania diagnostycznego i leczniczego w AHA:

1. Nagłe wystąpienie skazy krwotocznej z towarzyszą- cym izolowanym wydłużeniem APTT u osoby, która uprzednio nie wykazywała nadmiernej skłonności do krwawień, powinno nasunąć podejrzenie nabytej hemofilii A.

2. Na nabytą hemofilię A chorują przede wszystkim osoby starsze oraz pacjenci obciążeni chorobami autoimmunologicznymi lub nowotworem złośliwym, ale w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia AHA znajdują się też młode kobiety w okresie do 12 mie- sięcy po porodzie.

3. U młodych kobiet z rozpoznanymi chorobami autoimmunologicznymi należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia AHA w okresie okołoporodowym i propo- nować im opiekę podczas ciąży oraz porodu i połogu w ośrodku dysponującym możliwością monitorowania układu hemostazy.

4. Niezależnie od wieku, u kobiet z obecnością chorób autoimmunologicznych i złośliwych nowotworów, u których występują przedłużające się krwawienia z dróg rodnych należy brać pod uwagę możliwość AHA i wykonać podstawowe badania układu krzepnięcia.

W przypadku stwierdzenia wydłużonego APTT należy wykonać diagnostykę w kierunku AHA.

5. Choć AHA jest zaliczana do ciężkich skaz krwotocznych, w około 30% przypadków objawy choroby są utajone lub skąpe, co może utrudnić szybkie posta- wienie właściwej diagnozy.

6. Laboratoria hemostazy powinny opracować i stoso- wać w codziennej praktyce algorytm postępowania w przypadku wykrycia izolowanego wydłużenia APTT.

W algorytmie tym powinno się uwzględnić obraz kliniczny (występowanie bądź niewystępowanie objawów skazy krwotocznej) oraz wykonanie testu korekcji APTT w mieszaninie osocza badanego i prawidłowego, którego wynik wskazuje na obecność bądź nieobecność krążącego antykoagulantu.

7. Zabiegi inwazyjne i operacje chirurgiczne narażają chorych na AHA na wystąpienie niekontrolowanego krwotoku, nawet pomimo stosowania właściwych leków hemostatycznych w odpowiednich dawkach.

Dlatego zaleca się unikanie wszelkich planowych zabiegów inwazyjnych w tej grupie chorych do czasu wyeliminowania inhibitora FVIII. Jeżeli odroczenie zabiegu inwazyjnego nie jest możliwe, to o sposo- bie postępowania przeciwkrwotocznego powinien decydować hematolog doświadczony w leczeniu pacjentów ze skazami krwotocznymi.

8. Strategia postępowania z chorym na AHA obejmuje opanowanie krwawienia, wyeliminowanie inhibitora FVIII oraz zwalczanie chorób współistniejących, w tym przede wszystkim tych, które mogły sprzyjać powstaniu inhibitora FVIII.

9. Lekami hemostatycznymi pierwszego wyboru są tak zwane czynniki omijające inhibitor, to jest rFVIIa i aPCC. Desmopresyna i koncentrat ludzkiego czynnika VIII są mniej skuteczne niż leki omijające. Rekombino- wany wieprzowy czynnik VIII nie jest objęty refundacją NFZ. Lekiem wspomagającym jest kwas traneksamowy. Dawkowanie tych leków przedstawiono w tabeli 4.

10. W przypadku braku skuteczności klinicznej rFVIIa i aPCC stosowanych w monoterapii, można zastoso- wać naprzemiennie rFVIIa i aPCC (tak zwana terapia sekwencyjna). Terapia sekwencyjna naraża na wy- stąpienie powikłań zakrzepowo-zatorowych dlatego powinna być stosowana jako leczenie ratunkowe wyłącznie pod nadzorem hematologa doświadczone- go w leczeniu pacjentów ze skazami krwotocznymi.

11. U każdego pacjenta z AHA należy dążyć do eliminacji inhibitora FVIII poprzez zastosowanie leków immunosupresyjnych. Leczenie immunosupresyjne rozpoczyna się jak najszybciej po wykryciu AHA, pod warunkiem braku przeciwwskazań do tej formy terapii.

12. W pierwszej linii leczenia immunosupresyjnego stosuje się kortykosteroidy, najczęściej prednizo(lo)n w dawce 1 mg/kg/dobę. Niekiedy do prednizo(lo) nu dołącza się od samego początku cyklofosfamid, choć ten ostatni lek nie powinien być stosowany u pacjentów w wieku rozrodczym. Rytuksymab jest najczęściej zalecanym lekiem drugoliniowym w eliminacji inhibitora FVIII w AHA; niestety rytuksymab nie jest objęty refundacją NFZ w omawianym wskazaniu.

Dawkowanie leków immunosupresyjnych stosowanych w leczeniu chorych na AHA przedstawiono w tabeli 5.

13. Opiekę nad kobietą z AHA w przebiegu ciąży i porodu sprawuje zespół złożony z ginekologa-położnika i hematologa doświadczonego w leczeniu pacjentów ze skazami krwotocznymi.

14. Zasady leczenia kobiety z AHA związaną z ciążą i porodem nie odbiegają od zasad leczenia innych grup pacjentów z AHA. Dotyczy to zarówno stosowania

(11)

leków hemostatycznych, jak i immunosupresyjnych.

Wyjątkiem jest unikanie u kobiet w wieku rozrodczym cyklofosfamidu i innych leków alkilujących.

15. Ponieważ AHA może nawracać, po wyeliminowaniu inhibitora FVIII należy sprawdzać APTT i aktywność FVIII w osoczu chorego co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy, co 2–3 miesiące przez kolejne pół roku, a następnie co 6 miesięcy w drugim roku obserwacji.

16. Leki przeciwzakrzepowe są przeciwwskazane u pacjenta z AHA. Po wyeliminowaniu inhibitora FVIII i uzyskaniu remisji AHA, leki przeciwzakrzepowe powinny być stosowane zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami terapii stanów zakrzepowo-zatorowych.

17. Jeśli kobieta z pozytywnym wywiadem AHA związanej z ciążą i porodem planuje kolejną ciążę, należy objąć ją specjalistyczną (ginekologiczno-hematologiczną) opieką, w ramach której będzie możliwe monitorowanie układu hemostazy pod kątem wykrycia inhibitora FVIII, czyli nawrotu AHA. Postępowanie w nawrocie AHA jest takie same jak w pierwszym epizodzie AHA.

Ujawnienie potencjalnego konfliktu interesów

JW — uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady od firm Baxalta, Baxter, Bayer, CSL Behring, Biogen Idec, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, Sanofi, Shire, SOBI, Werfen.

BB — uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady od firm Baxalta, Baxter, Biogen Idec, Bioksel, Biomedica, CSL Behring, Grifols, Kselmed, Novo Nordisk, Octapharma, Roche, Shire, Siemens, Werfen.

EO — uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywa- ła wynagrodzenie za wygłoszone wykłady od firm Baxalta, Baxter, Bayer, Sobi, Bioksel, Biomedica, CSL Behring, Grifols, Kselmed, Novo Nordisk, Octapharma, Roche, Shire, Siemens, Werfen.

AB — uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywa- ła wynagrodzenie za wygłoszone wykłady od firm Baxalta, Baxter, Bayer, Novo Nordisk, Octapharma, Shire KD, PL, BP, PS: brak konfliktu interesów.

Załącznik 1

Lista Regionalnych Centrów Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa

Nazwa Adres Dane kontaktowe

Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwioleczni-

ctwa w Białymstoku ul. Marii Skłodowskiej-Curie 23, 15–950

Białystok tel.: 85 744 70 02

ctwa w Bydgoszczy ul. Ks. Markwarta 8, 85–015 Bydgoszcz tel.: 52 322 18 71

ctwa w Gdańsku ul. J. Hoene-Wrońskiego 4, 80–210 Gdańsk tel.: 58 520 40 20

ctwa w Słupsku ul. Szarych Szeregów 21, 76–200 Słupsk tel.: 59 842 20 21

ctwa w Katowicach ul. Raciborska 15, 40–074 Katowice tel.: 32 208 73 00

ctwa w Raciborzu ul. Sienkiewicza 3 A, 47–400 Racibórz tel.: 32 418 15 92

ctwa w Kielcach ul. Jagiellońska 66, 25–734 Kielce tel.: 41 335 94 00

ctwa w Krakowie ul. Rzeźnicza 11, 31–540 Kraków tel.: 12 261 88 20

ctwa w Lublinie ul. Żołnierzy Niepodległej 8, 20–078 Lublin tel.: 81 532 62 75 Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwioleczni-

ctwa w Łodzi ul. Franciszkańska 17/25, 91–433 Łódź tel.: 42 616 14 00

ctwa w Olsztynie ul. Malborska 2, 10–255 Olsztyn tel.: 89 526 01 56

ctwa w Opolu ul. Kośnego 55, 45–372 Opole tel.: 77 441 06 00

(12)

Piśmiennictwo

1. Knoebl P, Marco P, Baudo F, et al. EACH2 Registry Contributors.

Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012; 10(4): 622–631, doi: 10.1111/j.1538- 7836.2012.04654.x, indexed in Pubmed: 22321904.

2. W Collins P, Chalmers E, Hart D, et al. United Kingdom Haemo- philia Centre Doctors’ Organization. Diagnosis and management of acquired coagulation inhibitors: a guideline from UKHCDO. Br J Haematol. 2013; 162(6): 758–773, doi: 10.1111/bjh.12463, indexed in Pubmed: 23889317.

3. Collins PW, Percy CL. Advances in the understanding of acquired haemophilia A: implications for clinical practice. Br J Haematol. 2010; 148(2): 183–194, doi:10.1111/j.1365- 2141.2009.07915.x, indexed in Pubmed: 19814739.

4. Scandella D, Mattingly M, de Graaf S, et al. Localization of epitopes for human factor VIII inhibitor antibodies by immunoblotting and antibody neutralization. Blood. 1989; 74(5): 1618–1626, indexed in Pubmed: 2477082.

5. Buczma A, Windyga J. Nabyta hemofilia. Pol. Arch. Med. Wew.

2007; 5(6): 241–245.

6. Collins P, Macartney N, Davies R, et al. A population based, un- selected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2004; 124(1): 86–90, indexed in Pu- bmed: 14675412.

7. Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al. UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Acquired hemophilia A in the United King- dom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood. 2007; 109(5):

1870–1877, doi: 10.1182/blood-2006-06-029850, indexed in Pubmed: 17047148.

8. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45(3): 200–203, indexed in Pubmed: 6792737.

9. Kessler C, Nemes L. Acquired inhibitors to factor VIII. W: Inhibitors in patients with haemophilia (red. Rodriguez-Merchan E.C. I Lee C.A. Blackwell Science Oxford. ; 2002: 98–114.

10. Windyga J. Acquired haemophilia. Transf. Med. 2010; 4: 131–132.

11. Acquired factor VIII inhibitors in pregnancy: data from the Italian Haemophilia Register relevant to clinical practice. BJOG: An In- ternational Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2003; 110(3):

311–314, doi: 10.1046/j.1471-0528.2003.01535.x.

12. Tengborn L, Baudo F, Huth-Kühne A, et al. EACH2 registry contributors. Pregnancy-associated acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) registry. BJOG. 2012;

119(12): 1529–1537, doi: 10.1111/j.1471-0528.2012.03469.x, indexed in Pubmed: 22901076.

13. Hauser I, Schneider B, Lechner K. Post-partum factor VIII inhibitors. A review of the literature with special reference to the value of steroid and immunosuppressive treatment. Thromb Haemost.

1995; 73(1): 1–5, indexed in Pubmed: 7740477.

14. Michiels JJ. Acquired hemophilia A in women postpartum: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin Appl Thromb He- most. 2000; 6(2): 82–86, indexed in Pubmed: 10775027.

15. DEDEKEN L, ST-LOUIS J, DEMERS C, et al. Postpartum acquired haemophilia: a single centre experience with rituximab.

Haemophilia. 2009; 15(5): 1166–1168, doi:10.1111/j.1365- 2516.2009.02008.x.

Nazwa Adres Dane kontaktowe

ctwa w Poznaniu ul. Marcelińska 44, 60–354 Poznań tel.: 61 886 33 00

ctwa w Kaliszu ul. Kaszubska 9, 62–800 Kalisz tel.: 62 767 66 63

ctwa w Rzeszowie ul. Wierzbowa 14, 35–310 Rzeszów tel.: 17 867 20 30

ctwa w Szczecinie Al. Wojska Polskiego 80/82, 70–482 Szcze-

cin tel.: 91 424 36 00

ctwa w Warszawie ul. Saska 63/75, 03–948 Warszawa tel.: 22 514 60 00

Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa Minister-

stwa Spraw Wewnętrznych i Administracji ul. Wołoska 137, 02–507 Warszawa tel.: 22 508 13 12 Wojskowe Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa ul. Koszykowa 78, 00–671 Warszawa tel.: 26 184 50 66 Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwioleczni-

ctwa w Radomiu ul. Limanowskiego 42, 26–600 Radom tel.: 48 340 05 20

ctwa we Wrocławiu ul. Czerwonego Krzyża 5–9, 50–345 Wroc-

ław tel.: 71 371 58 10

ctwa w Wałbrzychu ul. Chrobrego 31, 58–303 Wałbrzych tel.: 74 664 63 10

ctwa w Zielonej Górze ul. Zyty 21, 65–046 Zielona Góra tel.: 68 329 83 60

(13)

16. Kasper CK, Pool JG. Letter: Measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda units. Thromb Diath Haemorrh. 1975; 34(3):

875–876, indexed in Pubmed: 1209554.

17. Odnoczko E, Baran B, Windyga J. Z hemostazą na Ty. BioKsel.

2016.

18. Windyga J. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń hemostazy. W:

Badania laboratoryjne w hematologii. Podręcznik dla słuchaczy studiów medycznych (red. Mariańska B, Fabijańska-Mitek J). Wyd.

Lek. PZWL Warszawa. 2003: 192–225.

19. Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004; 10(2): 169–173, indexed in Pubmed: 14962206.

20. Ehrlich HJ, Henzl MJ, Gomperts ED. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002; 8(2): 83–90, indexed in Pu- bmed: 11952842.

21. Von Depka M. NovoSeven: mode of action and use in acquired haemophilia. Intensive Care Med. 2002; 28 Suppl 2:

S222–S227, doi: 10.1007/s00134-002-1469-1, indexed in Pubmed: 12404090.

22. Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A, et al. Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood. 2012; 120(1): 39–46, doi: 10.1182/blood-2012-02-408930.

23. Zanon E, Pasca S, Santoro C, et al. Activated prothrombin complex concentrate (FEIBA ) in acquired haemophilia A: a large multicentre Italian study - the FAIR Registry. Br J Haematol. 2018 [Epub ahead of print], doi: 10.1111/bjh.15175, indexed in Pubmed: 29528100.

24. Borg JY, Négrier C, Durieu I, et al. FEIBHAC Study Group. FEIBA in the treatment of acquired haemophilia A: results from the prospective multicentre French ‘FEIBA dans l’hémophilie A acquise’ (FEIB- HAC) registry. Haemophilia. 2015; 21(3): 330–337, doi: 10.1111/

hae.12574, indexed in Pubmed: 25359571.

25. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, et al. Część II: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem czynnika VIII i IX (2 wydanie). Acta Haematologica Polonica. 2017; 48(3):

137–159, doi: 10.1016/j.achaem.2017.08.001.

26. Gringeri A, Fischer K, Karafoulidou A, et al. European Haemophilia Treatment Standardisation Board (EHTSB). Sequential combined bypassing therapy is safe and effective in the treatment of unre- sponsive bleeding in adults and children with haemophilia and inhibitors. Haemophilia. 2011; 17(4): 630–635, doi: 10.1111/j.1365- 2516.2010.02467.x, indexed in Pubmed: 21323801.

27. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J He- matol. 2017; 92(7): 695–705, doi:10.1002/ajh.24777, indexed in Pubmed: 28470674.

28. Tarantino MD, Cuker A, Hardesty B, et al. Recombinant porcine sequence factor VIII (rpFVIII) for acquired haemophilia A: practi- cal clinical experience of its use in seven patients. Haemophilia.

2017; 23(1): 25–32, doi: 10.1111/hae.13040, indexed in Pu- bmed: 27511890.

29. Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, et al. International recommenda- tions on the diagnosis and treatment of patients with acquired he-

mophilia A. Haematologica. 2009; 94(4): 566–575, doi: 10.3324/

haematol.2008.001743, indexed in Pubmed: 19336751.

30. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, et al. W imieniu Grupy Rob- oczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Trans- fuzjologów. Polskie zalecenia postępowania w nabytej hemofilii A.

Medycyna Praktyczna. 2011; 10: 1–8.

31. Windyga J, Stefanska-Windyga E, Odnoczko E, et al. Activated prothrombin complex concentrate in combination with tranexamic acid: a single centre experience for the treatment of mucosal bleeding and dental extraction in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2016; 22(5): e465–e468, doi: 10.1111/

hae.13035, indexed in Pubmed: 27457184.

32. Valentino LA, Holme PA. Should anti-inhibitor coagulant complex and tranexamic acid be used concomitantly? Haemophilia.

2015; 21(6): 709–714, doi:10.1111/hae.12723, indexed in Pu- bmed: 26036756.

33. Narodowy Program Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne. https://www.gov.pl/documents.

34. Collins P, Baudo F, Knoebl P, et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012; 120(1): 47–55, doi: 10.1182/

blood-2012-02-409185.

35. Green D, Rademaker AW, Briët E. A prospective, randomized trial of prednisone and cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies. Thromb Haemost. 1993; 70(5):

753–757, indexed in Pubmed: 8128430.

36. Kessler CM, Acs P, Mariani G. Acquired disorders of coagulation:

the immune coagulopthies. W: Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Fifth edition (red. R. W. Colman, V.

J. Marder, A. W. Clowes, J. N. George, S. Z. Goldhaber). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. ; 2006: 1061–1084.

37. GREEN D. The management of acquired haemophilia. Haemophilia.

2006; 12(s5): 32–36, doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01383.x.

38. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): 21–35, indexed in Pubmed: 12670328.

39. Aggarwal A, Grewal R, Green RJ, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia: a proposed treatment algorithm. Haemophilia. 2005;

11(1): 13–19, doi: 10.1111/j.1365-2516.2005.01060.x, indexed in Pubmed: 15660983.

40. D’arena G, Grandone E, Di Minno MND, et al. The anti-CD20 mono- clonal antibody rituximab to treat acquired haemophilia A. Blood Transfus. 2016; 14(2): 255–261, doi:10.2450/2015.0090-15, indexed in Pubmed: 26509821.

41. Bonfanti C, Crestani S, Frattini F, et al. Role of rituximab in the treatment of postpartum acquired haemophilia A: a systematic review of the literature. Blood Transfus. 2015; 13(3): 396–400, doi: 10.2450/2014.0242-14, indexed in Pubmed: 25545867.

42. Sborov DW, Rodgers GM. How I manage patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2013; 161(2): 157–165, doi: 10.1111/

bjh.12228, indexed in Pubmed:23373521.

43. Schulman S, Langevitz P, Livneh A, et al. Cyclosporine therapy for acquired factor VIII inhibitor in a patient with systemic lupus ery-