Plejotropowe działanie witaminy D w mukowiscydozie

Teresa Grzelak¹,Klaudia Mikołajczyk²

1Katedra i Zakład Fizjologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2Koło Naukowe Nutrigenomiki, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Plejotropowe działanie witaminy d w mukowiscydozie

Praca nie była finansowana

Tłumaczenie, należy cytować wersję oryginalną: GrzelakT,MikołajczykK. Pleiotropic effect of vitamin D in cystic fibrosis. Adv Respir Med. 2018; 86: 192–196. DOI: 10.5603/ARM.a2018.0029

Streszczenie

Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą wśród osób rasy kaukaskiej autosomalną, recesywną chorobą dziedziczną. Stanowi nieuleczalne zaburzenie, które obejmuje wiele układów i przebiega w sposób progresywny. Jest spowodowana mutacją genu CFTR, którego produkt to mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa (CFTR). Chorzy na mukowiscydozę są narażeni na niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy D. Wiąże się to ze złym wchłanianiem tłuszczów (spowodowanym znacznym zaburzeniem funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki), niedostateczną ekspozycją na słońce (z powodu fotowrażliwości stosowanych antybiotyków), zmniejszoną tkanką tłuszczową oraz niedożywieniem. Odkrycie obecności receptora witaminy D (VDR) poza układem kostnym uświadomiło naukowcom, że witamina ta jest odpowiedzialna nie tylko za gospodarkę mineralną, lecz także procesy immunologiczne, kondycję układu oddechowego, mikroflorę jelit oraz przebieg cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD).

Na podstawie danych z piśmiennictwa sugeruje się, że witamina D odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom współistnie- jącym z CF. Jej właściwa dawka pozwala zachować w lepszej kondycji płuca oraz ogranicza częstość infekcji w obrębie układu oddechowego. Ponadto wykazano, że prawidłowe stężenie witaminy D w organizmie chorych na CF może się przyczyniać do większej skuteczności zabiegu przeszczepienia płuc. Biorąc pod uwagę szerokie spektrum działania witaminy D, u pacjentów z mu- kowiscydozą zaleca się utrzymywanie stężenia tej witaminy w surowicy powyżej poziomu minimalnego. Można to uzyskać poprzez regularne monitorowanie stężenia witaminy D oraz suplementację dostosowaną indywidualnie do poszczególnych pacjentów.

Słowa kluczowe: mukowiscydoza, witamina D, suplementacja

Adres do korespondencji: Teresa Grzelak, Katedra i Zakład Fizjologii, UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, e-mail: tgrzelak@ump.edu.pl Wpłynęło do Redakcji: 18.07.2018

Copyright © 2018 PTChP

Wstęp

Mukowiscydoza (CF, cystic fibrosis) to naj- powszechniejsza choroba monogenomowa wśród osób rasy kaukaskiej, dziedziczona w  sposób autosomalny recesywny [1–3]. To postępujące za- burzenie może dotyczyć wielu narządów, ponadto charakteryzuje się wysoką śmiertelnością we względnie młodym wieku. Mukowiscydoza jest spowodowana mutacją genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, błonowy regulator przewodnictwa), którego produkt stano- wi białko CFTR, zlokalizowane na szczytowych powierzchniach komórek nabłonkowych narzą-

dów [2]. Jest to białko pełniące funkcję kanału jonowego, regulującego przepływ jonów chlor- kowych i wody przez błony komórkowe [2, 3].

Każda z ponad 2000 znanych mutacji genu CFTR upośledza funkcje białka CFTR, powodując nad- produkcję lepkiego, gęstego śluzu, który gromadzi się w narządach układu oddechowego i pokar- mowego [2].

Osoby cierpiące na mukowiscydozę, oprócz innych nieprawidłowości związanych z odżywia- niem, są narażone na niedobory witamin rozpusz- czalnych w tłuszczach, w tym witaminy D. Jej niedobór (25(OH)D3 poniżej 20 ng/ml) obserwuje się u 22% niemowląt, zaś stężenie suboptymalne

— 25(OH)D3 20–30 ng/ml) — nawet u 90% star- szych dzieci i młodych osób pełnoletnich [4, 5].

Ponieważ niedostateczny poziom witaminy D w  surowicy jest zjawiskiem częstym, Cystic Fibrosis Foundation zaleca badanie jej zasobów ustrojowych co rok, najlepiej w okresie zimowym.

Jeśli w czasie obniżonej syntezy endogennej wy- sycenie organizmu witaminą D jest odpowiednie, można wnioskować, że przy zachowaniu indywi- dualnego schematu suplementacyjnego, stan ten utrzyma się przez cały rok [4].

Przyczyny niedoboru witaminy D u  osób chorych na mukowiscydozę mogą być spowodo- wane zaburzeniami wchłaniania tłuszczu (spo- wodowanych współwystępującą niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki), małym stęże- niem specyficznego białka wiążącego witaminę D (DBP, vitamin D binding protein), jej ograniczoną hydrolizą do związków bioaktywnych w wątro- bie, zbyt małą ekspozycją na słońce (wynikającą z fotowrażliwości stosowanych antybiotyków), redukcją tkanki tłuszczowej, a także niedosta- teczną zawartością witaminy D w dostarczanym pożywieniu [4, 6–9].

Wraz z wydłużeniem życia pacjentów cho- rych na mukowiscydozę, coraz częściej obserwuje się u tych osób współwystępowanie chorób ty- powych dla populacji osób dorosłych. Dostępne w piśmiennictwie dane wskazują na pozytywną korelację między wiekiem i ciężkością zaburzeń w obrębie płuc oraz poziomem zaawansowania zmian w układzie kostnym a niedoborem wita- miny D [9]. Około 40% dzieci chorych na mu- kowiscydozę cierpi także na osteopenię, a 25%

dorosłych na osteoporozę [10].

Ta rozpuszczalna w  tłuszczach witamina jest niezbędna do utrzymania układu kostnego we właściwej kondycji, ponieważ przyśpiesza wchłanianie wapnia i fosforu z przewodu pokar- mowego i kanalików nerkowych, a dodatkowo przyczynia się do mineralizacji macierzy kostnej [7, 11, 12]. Ponadto udowodniono, że aktywna postać witaminy D wpływa na aktywność genu receptora wapniowego (zmieniając jego ekspre- sję), reguluje wydzielanie parathormonu (PTH, parathyroid hormone) (poprzez hamowanie pro- cesu proliferacji komórek przytarczyc), oraz — co się z tym wiąże — zmniejsza resorpcję kostną [11].

Jest to szczególnie ważne ze względu na to, że suboptymalne stężenie we krwi tej witaminy u  chorych na CF może prowadzić do wtórnej nadczynności przytarczyc [7]. Utrzymanie układu kostnego u tych pacjentów w dobrym stanie jest szczególnie ważne. Każde jego uszkodzenie, unie- ruchomienie i utrzymujący się ból mogą wpłynąć

negatywnie na funkcjonowanie płuc, efektywne odkrztuszanie i oczyszczanie dróg oddechowych, co ostatecznie może prowadzić do progresji nie- wydolności płuc. Należy pamiętać, że redukcja masy kostnej wiąże się z osłabieniem siły mięśni, złamaniami żeber i kręgów, a także deformacją klatki piersiowej, co dodatkowo przyczynia się do rozwoju wymienionych zaburzeń [9, 11].

Odkrycie obecności receptora witaminy D (VDR, vitamin D receptor) poza komórkami ukła- du kostnego doprowadziło do wniosku, że witami- na ta jest odpowiedzialna nie tylko za gospodarkę mineralną, lecz również może wpływać na inne narządy i funkcje, w tym stan układu oddechowe- go, procesów immunologicznych, mikroflorę jelit i przebieg cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD, cystic fibrosis-related diabetes) [6, 11, 13, 14]. Ponadto stężenie witaminy D odgrywa istotną rolę w zapobieganiu schorzeniom współ- występującym z chorobą zasadniczą. Dostarcza- nie dawki suplementacyjnej (najlepiej w postaci leku) umożliwia ochronę struktur i funkcji układu oddechowego, szczególnie poprzez ograniczenie infekcji w obrębie zatok, oskrzeli i płuc. Tym sa- mym warto pamiętać, że najczęstszą przyczyną śmierci chorych na mukowiscydozę są powikłania ze strony układu oddechowego [15].

Wyniki badania Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) ujawniły u chorych na CF pozytywną korelację między niskim stężeniem pochodnej witaminy D (25-hydroksywitaminy D) w surowicy a zaostrze- niem choroby płucnej. Zaobserwowano, że w po- równaniu z grupą osób z niedoborem witaminy D, pacjenci z najwyższym stężeniem tej witaminy w surowicy wykazywali wyższą o 126 ml nasiloną pierwszosekundową objętość wydechową (FEV1, forced expiratory volume) i  wyższą o  173 ml nasiloną pojemność życiową (FVC, forced vital capacity).

Ochronne działanie witaminy D w  prze- biegu przewlekłych chorób płuc w CF upatruje się głównie w  jej właściwościach przeciwza- palnych i  immunomodulujących. Wpływ go- spodarki witaminy D na utrzymywanie właści- wego poziomu cytokin prozapalnych, hamo- wanie stresu oksydacyjnego oraz homeostazę układu proteazy/antyproteazy może skutko- wać inhibicją degradacji kolagenu i  procesów odpowiedzialnych za remodeling płuc [16].

Wyniki badań wskazują, że w  porównaniu z osobami, które otrzymały placebo, jednorazo- wa dawka 250 000 jm. cholekalcyferolu przyjęta przez dorosłych chorych na CF, którzy zostali przyjęci do szpitala z  powodu zaostrzeń cho-

roby ze strony układu oddechowego, znacznie zmniejszyła konieczność powtórnej hospitalizacji w ciągu kolejnych 6 miesięcy [8, 17]. Taka dawka witaminy D szybko podniosła jej stężenie w su- rowicy krwi, wpływając na przedłużenie życia chorych o co najmniej rok, ponadto zmniejszyła poziom czynnika martwicy nowotworów (TNF-a, tumor necrosis factor) w osoczu oraz istotnie po- prawiła czynność płuc [17].

Obecność gęstej, zalegającej wydzieliny, zwiększone przyleganie bakterii do komórek nabłonkowych i  upośledzony klirens śluzowo -rzęskowy sprawiają, że oskrzela chorych na CF stanowią doskonałe miejsce do rozwoju zaka- żeń bakteryjnych [18]. Potwierdziły to wyniki badaniań epidemiologicznych, według których 40–50% niemowląt chorych na CF przechodzi infekcję bakteryjną przed 6. miesiącem życia [19].

W odpowiedzi na patogen w organizmie pacjenta powstaje reakcja zapalna, która znacznie bardziej szkodliwie wpływa na strukturę płuc niż samo zakażenie [18]. Ta odpowiedź immunologiczna przyczynia się do wzmożonego wytwarzania cyto- kin prozapalnych (np. IL-1b, IL-6, IL-8) i redukcji stężenia przeciwzapalnej interleukiny (IL-10), co prowadzi do nasilonego napływu neutrofili do miejsca infekcji i uszkodzenia komórek układu oddechowego [19]. Witamina D, która hamuje wydzielanie czynnika TNF-a (uwalnianego pod wpływem lipopolisacharydów bakteryjnych) oraz ekspresję genów cytokin prozapalnych, odgrywa w tym procesie istotną rolę. Biorąc pod uwagę pro- cesy immunologiczne, wydaje się, że istnieje waż- ny mechanizm, w którym 1,25(OH)2D3 pobudza ekspresję genu VDR, aktywując wydzielanie kate- licydyn — peptydów oddziałujących bakteriobój- czo w stosunku do wielu mikroorganizmów [6].

Ta postać witaminy D zapobiega między innymi kolonizacji bakterii Pseudomonas aeruginosa, która często prowadzi do upośledzenia czynności płuc i wysokiej śmiertelności chorych na muko- wiscydozę [8].

Kolejnym potencjalnym punktem uchwytu działania witaminy D na chorych na CF jest wpływ na zaburzenia metabolizmu węglowo- danów. Cukrzyca związana z  mukowiscydozą (CFRD) to jedna z częstych chorób współwystę- pujących, które wcześnie rozpoznane i właściwie leczone wydłużają życie pacjentów. Częstość jej rozpoznania zwiększa się wraz z wiekiem — od 5–8% wśród dzieci w wieku 5–10 lat, do 50%

wśród pacjentów dorosłych [20]. Przyczyną CFRD są zarówno niedobory insuliny spowodowane dysfunkcją komórek b trzustki, jak i oporność tkanek obwodowych na jej działanie, której na-

silenie wiąże się z leczeniem glukokortykoidami [13, 20, 21]. Szczególnym zjawiskiem w cukrzycy tego typu jest dynamiczna zmienność metaboli- zmu glukozy, w zależności od obecności infekcji, funkcjonowania układu oddechowego i pokarmo- wego oraz stopnia odżywienia organizmu [22].

Chociaż wpływ witaminy D na CFRD jest trudny do dokładnego określenia, warto wziąć pod uwagę doniesienia dotyczące innych rodzajów cukrzy- cy. Wyniki badań przeprowadzonych wśród populacji chorych na cukrzycę typu 1 wykazały, że działanie immunomodulacyjne tej witaminy pomaga zmniejszyć nadmierną aktywność syste- mu immunologicznego wobec własnych komórek b trzustki [23]. Ponadto, w badaniu na modelach mysich NOD (non-obese diabetic) wykazano, że długotrwałe podawanie kalcytriolu powoduje obniżenie stanu zapalnego komórek wyspowych trzustki i zmniejsza częstość występowania cu- krzycy typu 1 [13]. Nie bez znaczenia pozostaje odpowiednia podaż witaminy D w cukrzycy typu 2. Spadek stężenia 1,25(OH)2D3 we krwi wiąże się ze zmniejszeniem wrażliwości komórek b na zmiany glikemii oraz narastaniem insulinoopor- ności tkanek obwodowych, co zwiększa ryzyko zachorowania na tę chorobę i w konsekwencji utrudnia leczenie [12].

W  przypadku przeszczepienia płuc, które dla niektórych chorych na mukowiscydozę jest jedyną szansą na poprawę jakości i długości ży- cia, odpowiednie stężenie witaminy D odgrywa także kluczową rolę [2]. Działanie kalcyferolu jest istotne nawet przed kwalifikacją chorego do przeszczepienia, ponieważ przeciwwskaza- nia do jego przeprowadzenia obejmują znaczne zniekształcenia klatki piersiowej lub zakażenia Pseudomonas aeruginosa (nosicielstwo tej bakte- rii brane jest pod uwagę w niektórych ośrodkach transplantacyjnych). Poza tym niedobór witami- ny D może być kryterium dyskwalifikującym, ponieważ u  20% chorych na mukowiscydozę po przeszczepie rozwija się CFRD, osteopenia i osteoporoza [15].

Co istotne, ryzyko to utrzymywało się, jeśli stężenie hydroksywitaminy D nie uległo poprawie w ciągu roku od operacji i wiązało się ze stosun- kowo niską przeżywalnością pacjentów [26].

Podobne wyniki dotyczące rokowań pacjentów z hipowitaminozą D stwierdzano po przeszcze- pieniach wątroby [25].

Z drugiej strony jej właściwe stężenie w su- rowicy może się przyczyniać do udanego przesz- czepienia, gdyż ta rozpuszczalna w tłuszczach witamina oddziałuje na dojrzewanie komórek prezentujących antygen (w tym komórek dendry-

tycznych), co osłabia działanie limfocytów T [25].

Jednocześnie wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wykazały, że kalcytriol hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu silniej niż cyklosporyna, nie podnosząc równocześnie podatności chorego na infekcje wirusowe i  grzybicze [26]. Lowry i  wsp. [25] przeprowadzili analizy oceniające wpływ niedoboru 25(OH)D w surowicy krwi na wskaźniki kliniczne biorców przeszczepu płuc.

Wynik ich badania wykazał, że stan niedoboru hydroksywitaminy D w okresie przed przeszcze- pieniem wiązał się z wysokim ryzykiem odrzucenia narządu i rozwoju infekcji. Co ważne, ryzyko to utrzymywało się, gdy stężenie hydroksywitaminy D nie ulegało poprawie w ciągu roku po operacji i skutkowało niskim wskaźnikiem przeżycia [25].

Ponadto podobne wyniki odnośnie do rokowa- nia pacjentów z  hipowitaminozą D uzyskano u osób, u których przeprowadzono przeszczepie- nie wątroby [27].

Zastój dużej ilości lepkiej wydzieliny wpły- wa negatywnie nie tylko na płuca, lecz także na funkcjonowanie jelit, umożliwiając nadmierną kolonizację bakterii, a w konsekwencji — zabu- rzenia mikrobiomu jelitowego i zespół jelitowego przerostu bakteryjnego [28]. Właściwe funkcjono- wanie mikroflory u chorych na mukowiscydozę jest dodatkowo zaburzone z powodu ciągłego na- rażenia na antybiotyki stosowane w zakażeniach dróg oddechowych [14]. Taki rodzaj schorzenia upośledza metabolizm złożonych związków od- żywczych, zakłóca bilans energetyczny i homeos- tazę immunologiczną, co prowadzi do narastania niedożywienia i zwiększa podatność na działanie patogenów i powstawanie reakcji zapalnych [29].

Badania porównujące skład mikrobiomu jelitowe- go u dzieci chorych na mukowiscydozę i dzieci zdrowych wykazały, że w pierwszej grupie od wczesnego wieku występowała dysbioza jelitowa, która pogłębiała się wraz z wiekiem. Oprócz tego, niedobór „korzystnych” gatunków drobnoustro- jów był związany z  pierwszym zaostrzeniem choroby płuc i kolonizacją Pseudomonas aeru- ginosa [14]. Wpływ witaminy D na mikroflorę jelit jest możliwy dzięki receptorowi VDR, który odgrywa ważną rolę w zachowaniu integralności błony śluzowej [13]. Przypuszcza się, że rola kalcytriolu w tym przypadku polega na zwięk- szeniu międzykomórkowych połączeń w błonie śluzowej, które kontrolują jej przepuszczalność i zmniejszają liczbę cytokin prozapalnych. Jego niedobór może zwiększać ryzyko uszkodzenia jelit i wystąpienia stanu zapalnego [14]. Znacze- nie utrzymania prawidłowego stanu mikrobiomu jelitowego podkreślają badania wskazujące na

związek pomiędzy rodzajem bakterii kolonizują- cej jelita i płucami. Okazało się bowiem, że duża liczba patogenów, zanim dotrze do płuc, najpierw pojawia się w jelitach [30].

Nie można także nie wspomnieć o fakcie, że hipowitaminoza D sprzyja depresji. Wyniki badań wykazały negatywną korelację między objawami depresji a  stężeniem 25-hydroksywitaminy D w  surowicy. Jej niedobór może prowadzić do wzrostu o 8–14% wystąpienia depresji i o 50%

większego ryzyka popełnienia samobójstwa [31].

Pacjenci cierpiący na choroby nieuleczalne (jak np.

mukowiscydoza) i wymagający stałego leczenia, są wyjątkowo podatni na zmiany nastrojów [32].

Nawracające stany zaostrzenia objawów, oba- wy w związku z niepewną przyszłością, częste hospitalizacje oraz rozłąka z  rodziną, a  także niechęć do kolejnych dawek leków i związanych z nimi skutkami ubocznymi, znacznie utrudniają terapię antydepresyjną. Profilaktyka pierwotna w postaci suplementacji witaminą D oraz pomoc psychologiczna mogą być istotnym elementem multidyscyplinarnego wsparcia pacjentów cho- rych na CF [31, 32], zwłaszcza że wyniki ostatnio przeprowadzonej metaanalizy pokazały, że u osób z poważną depresją kliniczną po odpowiedniej suplementacji witaminą D objawy depresji uległy zmniejszeniu [33].

Biorąc po uwagę szerokie spektrum działania witaminy D, u osób chorych na mukowiscydozę zale- ca się utrzymywanie stężenia hydroksywitaminy D w surowicy na poziomie wyższym niż minimal- ny. Według wytycznych ESPEN-ESPGHAN-ECFS powinno ono przekraczać 20 ng/ml (50 nmol/l) [5], natomiast Cystic Fibrosis Foundation za minimalny poziom uważa 30 ng/ml (75 nmol/l) [4]. Organi- zacje europejskie zalecają ostatnio indywidualny plan suplementacji witaminą D3, z początkową i maksymalną dawką ustalonymi w zależności od wieku i zdrowia pacjenta (tab. 1) [4, 5]. Dawka początkowa powinna być modyfikowana zgod- nie z aktualnym stężeniem hydroksywitaminy D w surowicy, jej poborem z pożywienia i stopniem endogennej syntezy, związanej z ekspozycją na promieniowanie słoneczne [5].

Podsumowując, z  całą pewnością można stwierdzić, że witamina D odgrywa ważną rolę w przebiegu mukowiscydozy. Wywiera pozytyw- ny wpływ terapeutyczny nie tylko na powikłania wynikające z choroby zasadniczej, ale także na schorzenia współwystępujące. Utrzymanie jej właściwego stężenia w surowicy można uzyskać poprzez regularny monitoring, wdrożenie planu indywidualnej suplementacji, oraz — w przypad- ku braku przeciwskazań — kąpiele słoneczne.

Tabela 1. Standardowa i maksymalna dawka witaminy D3 w zależności od wieku i stanu zdrowia pacjenta chorego na mukowiscydozę (opracowanie własne na podstawie: [4, 5])

Grupy pacjentów z mukowiscydozą (CF) Standardowa dawka suplementacyjna

witaminy D Maksymalna dawka suplementacyjna witaminy D

Noworodki i niemowlęta 400–500 jm./dziennie 2000 jm./dziennie

Dzieci 1–10 lat 800–1000 jm./dziennie 4000 jm./dziennie

Dzieci > 10 lat i dorośli 800–2000 jm./dziennie 10 000 jm./dziennie

Kobiety w ciąży dodatkowe 600 jm./dziennie 10 000 jm./dziennie

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Castellani C, Picci L, Tridello G, et al. Veneto CF Lab Network.

Cystic fibrosis carrier screening effects on birth prevalence and newborn screening. Genet Med. 2016; 18(2): 145–151, doi:

10.1038/gim.2015.68, indexed in Pubmed: 26087173.

2. Gliniecka M, Maksymowicz L, Zalewska-Meler A. Tajemniczy Świat Muko — o problemach codziennego życia z mukowiscy- dozą. Teatr STOP & Autorzy, Słupsk 2007.

3. Ivanov M, Matsvay A, Glazova O, et al. Targeted sequencing re- veals complex, phenotype-correlated genotypes in cystic fibro- sis. BMC Med Genomics. 2018; 11(Suppl 1): 13, doi: 10.1186/

s12920-018-0328-z, indexed in Pubmed: 29504914.

4. Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, et al. Cystic Fibrosis Foundation Vitamin D Evidence-Based Review Committee. An update on the screening, diagnosis, management, and treat- ment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibro- sis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(4): 1082–1093, doi: 10.1210/jc.2011-3050, indexed in Pubmed: 22399505.

5. Turck D, Braegger CP, Colombo C, et al. ESPEN-ESPGHAN -ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr. 2016; 35(3): 557–577, doi:

10.1016/j.clnu.2016.03.004, indexed in Pubmed: 27068495.

6. Myszka M, Klinger M. The immunomodulatory role of Vita- min D. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014; 68: 865–878, indexed in Pubmed: 24988607.

7. Chesdachai S, Tangpricha V. Treatment of vitamin D deficien- cy in cystic fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016; 164:

36–39, doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.09.013, indexed in Pubmed:

26365559.

8. McCauley LA, Thomas W, Laguna TA, et al. Vitamin D defi- ciency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11(2): 198–204, doi: 10.1513/AnnalsATS.201208-068OC, indexed in Pubmed:

24083951.

9. Hall WB, Sparks AA, Aris RM. Vitamin d deficiency in cy- stic fibrosis. Int J Endocrinol. 2010; 2010: 218691, doi:

10.1155/2010/218691, indexed in Pubmed: 20148079.

10. Boyle MP, Noschese ML, Watts SL, et al. Failure of high-dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency in adults with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(2): 212–

217, doi: 10.1164/rccm.200403-387OC, indexed in Pubmed:

15860755.

11. Vojinovic J, Cimaz R. Vitamin D — update for the pediatric rheumatologists. Pediatr Rheumatol Online J. 2015; 13: 18, doi:

10.1186/s12969-015-0017-9, indexed in Pubmed: 26022196.

12. Stephenson A, Brotherwood M, Robert R, et al. Cholecalciferol significantly increases 25-hydroxyvitamin D concentrations in adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr. 2007; 85(5):

1307–1311, doi: 10.1093/ajcn/85.5.1307, indexed in Pubmed:

17490967.

13. CF Foundation. CF-related diabetes. www.cff.org.pl (20.04.2018).

14. Kanhere M, Chassaing B, Gewirtz AT, et al. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 82–87, doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.11.001, in- dexed in Pubmed: 27818276.

15. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, et al. European Cystic Fibro- sis Society. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014; 13 Suppl 1:

S23–S42, doi: 10.1016/j.jcf.2014.03.010, indexed in Pubmed:

24856775.

16. Gilbert CR, Arum SM, Smith CM. Vitamin D deficiency and chronic lung disease. Can Respir J. 2009; 16(3): 75–80, doi:

10.1155/2009/829130, indexed in Pubmed: 19557213.

17. Tangpricha V, Smith EM, Binongo J, et al. The Vitamin D for Enhancing the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC) trial: Rationale and design of a multi-center, double-blind, placebo-controlled trial of high dose bolus administration of vitamin D3 during acute pulmonary exacerbation of cy- stic fibrosis. Contemp Clin Trials Commun. 2017; 6: 39–45, doi: 10.1016/j.conctc.2017.02.010, indexed in Pubmed:

28508087.

18. Korzeniewska A, Stelmach I. Rola leukotrienów w procesie zapa- lenia w mukowiscydozie. Pneumol Alergol Pol. 2004; 72: 52–55.

19. Buchanan JP. Microbial infection in cystic fibrosis. British Society for Immunology. 2018; 17/07.

20. Rasouli N, Seggelke S, Gibbs J, et al. Cystic fibrosis-related diabetes in adults: inpatient management of 121 patients during 410 admissions. J Diabetes Sci Technol. 2012; 6(5):

1038–1044, doi: 10.1177/193229681200600507, indexed in Pubmed: 23063029.

21. Gibson-Corley KN, Meyerholz DK, Engelhardt JF. Pancreatic pathophysiology in cystic fibrosis. J Pathol. 2016; 238(2): 311–

320, doi: 10.1002/path.4634, indexed in Pubmed: 26365583.

22. Courtney JM, Ennis M, Elborn JS. Cytokines and inflammatory mediators in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2004; 3(4): 223–231, doi: 10.1016/j.jcf.2004.06.006, indexed in Pubmed: 15698939.

23. Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, et al. Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium (SCFSC). Vitamin D deficiency as a risk factor for cystic fibrosis-related diabetes in the Scandi- navian Cystic Fibrosis Nutritional Study. Diabetologia. 2011;

54(12): 3007–3015, doi: 10.1007/s00125-011-2287-1, indexed in Pubmed: 21901282.

24. Takiishi T, Ding L, Baeke F, et al. Dietary supplementation with high doses of regular vitamin D3 safely reduces diabetes in- cidence in NOD mice when given early and long term. Diabe- tes. 2014; 63(6): 2026–2036, doi: 10.2337/db13-1559, indexed in Pubmed: 24550187.

25. Lowery EM, Bemiss B, Cascino T, et al. Low vitamin D levels are associated with increased rejection and infections after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012; 31(7):

700–707, doi: 10.1016/j.healun.2012.02.012, indexed in Pub- med: 22386448.

26. Zhang Ab, Zheng Ss. Strong additive effect of calcitriol and cyclosporine A  on lymphocyte proliferation in vitro and rat liver allotransplantations in vivo. Chin Med J (Engl). 2006;

119(24): 2090–2095, indexed in Pubmed: 17199961.

27. Grant C. A vitamin D protocol post-liver transplantation. J Am Assoc Nurse Pract. 2017; 29(11): 658–666, doi: 10.1002/2327- 6924.12503, indexed in Pubmed: 28840965.

28. Gerson L JL, Castillo RO, Cox K. Risk factors for small bowel bacterial overgrowth in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007; 44(2): 212–218, doi: 10.1097/MPG.0b013e31802c- 0ceb, indexed in Pubmed: 17255834.

29. Olszewska J, Jagusztyn-Krynicka KE. Human microbiome pro- ject — mikroflora jelit oraz jej wpływ na fizjologię i zdrowie człowieka. Post Mikrobiol. 2012; 51(4): 243–256.

30. Madan JC, Koestler DC, Stanton BA, et al. Serial analysis of the gut and respiratory microbiome in cystic fibrosis in infancy:

interaction between intestinal and respiratory tracts and im- pact of nutritional exposures. MBio. 2012; 3(4), doi: 10.1128/

mBio.00251-12, indexed in Pubmed: 22911969.

31. Sepehrmanesh Z, Kolahdooz F, Abedi F, et al. Vitamin D su- plementation affects the beck depression inventory, insulin

resistance, and biomarkers of oxidative stress in patients with major depressive disorders: A randamized, controlled clinical trial. J Nutr. 2016; 146(2): 243–248, doi: 10.3945/

jn.115.218883, indexed in Pubmed: 26609167.

32. Ghaderi A, Banafshe HR, Motmaen M, et al. Clinical trial of the effects of vitamin D supplementation on psychological symptoms and metabolic profiles in maintenance methadone treatment patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia- try. 2017; 79(Pt B): 84–89, doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.06.016, indexed in Pubmed: 28642082.

33. Spedding S. Vitamin D and depression: a  systematic review and meta-analysis comparing studies with and without bio- logical flaws. Nutrients. 2014; 6(4): 1501–1518, doi: 10.3390/

nu6041501, indexed in Pubmed: 24732019.