Ovarian Cancer – Diagnostical and Therapeutical Dilema in Oncological Gynecology

(1)

Rak jajnika pozostaje nadal naj- czêstsz¹ przyczyn¹ zgonu wœród nowotworów ¿eñskich narz¹dów p³ciowych. Statystyki œwiatowe wskazuj¹ na sta³y wzrost zachoro- walnoœci na raka jajnika, choæ wa- ha siê on w zale¿noœci od regionu geograficznego œwiata: najni¿- sz¹ zachorowalnoœæ odnotowuje siê w Chile i Japonii, du¿o wy¿sza jest w krajach Europy Zachodniej i USA (1/70 kobiet). W Polsce czêstoœæ wystêpowania raka jajnika (wg danych z 2001 r.) wynosi-

³a 3/100 tys. kobiet poni¿ej 30. roku ¿ycia i 37/100 tys. kobiet powy¿ej 50. roku ¿ycia. Szczyt zachorowañ przypada na okres pomiêdzy 40. a 70. rokiem ¿ycia i wynosi wówczas 57 zachoro- wañ/100 tys. kobiet.

Nadal 70 proc. raków jajnika jest rozpoznawane w stadium roz- siewu choroby, a jednoczeœnie tylko 80 proc. przypadków zaawansowanych jest stopniowanych w³a- œciwie.

ETIOLOGIA

Wœród czynników epidemiolo- gicznych, o których od dawna siê dyskutuje, a maj¹cych wp³yw na czêstoœæ wystêpowania raka jajnika, wymienia siê: ma³¹ p³odnoœæ, liczbê ci¹¿ i porodów, okres wyst¹-

pienia menopauzy, wiek chorych, doustn¹ antykoncepcjê hormonal- n¹, choroby endokrynne, czynniki genetyczne, grupê krwi, stan cy- wilny, nara¿enie na promieniowanie jonizuj¹ce.

Jednoznacznie dowiedziono, ¿e ma³a p³odnoœæ i wielokrotne poro- nienia zwiêkszaj¹ ryzyko wyst¹pienia raka jajnika, co ma zwi¹zek z domnieman¹ wad¹ komórek roz- rodczych jajnika. Wielokrotne ci¹-

¿e donoszone maj¹ dzia³anie pro- tekcyjne.

PóŸny wiek menopauzy jest rów- nie¿ czynnikiem zwiêkszaj¹cym ryzyko wyst¹pienia raka jajnika. Jak- kolwiek nie dowiedziono znamien- noœci statystycznej, to jednak istnieje wyraŸna tendencja do wzrostu czêstoœci zachorowañ w zale¿noœci od wieku wyst¹pienia menopauzy. I wynosi ona odpowiednio 1,4; 1,6 i 1,9 dla kobiet, u których menopauza wystêpuje odpowiednio przed 44. rokiem ¿y- cia, miêdzy 44. a 52. rokiem ¿ycia oraz powy¿ej 52. roku ¿ycia. Ten fakt wskazuje na hormonalne uwa- runkowanie tego nowotworu.

W okresie menopauzy dochodzi do wzrostu poziomu gonadotropin z jednoczesnym spadkiem estro- genów. Byæ mo¿e istnieje zale¿- noœæ miêdzy pomenopauzaln¹ substytucj¹ hormonaln¹ a redukcj¹ Rak jajnika pozostaje do dzisiaj jed-

n¹ z najtrudniejszych do diagnozo- wania i leczenia chorób wspó³cze- snej onkologii ginekologicznej, zaj- muj¹c jedn¹ z pierwszych pozycji, które dostarczaj¹ wiele kontrower- sji co do w³aœciwego standardu po- stêpowania. Jednoczeœnie badania nad rakiem jajnika przynosz¹ najwiêcej doniesieñ tycz¹cych diagnostyki i leczenia, ukazuj¹cych siê w œwiatowym piœmiennictwie.

Doniesienia te opisuj¹ ró¿ne próby postêpowania w tej jednostce cho- robowej, co œwiadczy o braku mo¿- liwoœci ustalenia jednolitej terapii.

W ostatnim 10-leciu dokona³a siê znacz¹ca zmiana podejœcia do diagnostyki i terapii raka jajnika. Stan- daryzacja postêpowania diagno- stycznego opartego na ultrasono- grafii i badaniu biochemicznych markerów nowotworowych (CA- 125, CEA, AFP) pozwoli³a na wykry- cie wczesnej postaci tej choroby.

Postêp zwi¹zany z wprowadzon¹ chemioterapi¹ opart¹ na pochodnych platyny i taxanach, prze³o¿y³ siê w sposób jednoznaczny na po- stêp terapeutyczny. Nie rozwi¹za³ jednak wszystkich problemów, a uzyskane efekty leczenia okaza-

³y siê byæ krótkotrwa³e, powoduj¹c znaczn¹ liczbê nawrotów choroby.

Zaczyna siê obserwowaæ powrót do metod leczenia raka jajnika teleradioterapi¹, które przez d³ugi czas zajmowa³y marginaln¹ rolê w leczeniu, a które okazuj¹ siê byæ, przy odpowiednim postêpo- waniu równie, o ile nie bardziej skuteczne.

Autorzy dokonuj¹ przegl¹du aktu- alnego stanu wiedzy dotycz¹cego etiologii, profilaktyki i diagnostyki ginekologicznej, opisuj¹ równie¿

opublikowane badania i stan wiedzy dotycz¹cy skojarzonego, systemowego leczenia chemioterapi¹ i radioterapi¹.

S³owa kluczowe: rak jajnika, chemioterapia, radioterapia.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 44 ((229944––330000))

Rak jajnika – diagnostyczny i terapeutyczny problem

ginekologii onkologicznej

Ovarian Cancer – Diagnostical and Therapeutical Dilema in Oncological Gynecology

Andrzej Urban, Leszek Miszczyk

Zak³ad Radioterapii, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Sk³odowskiej- -Curie, Oddzia³ w Gliwicach

(2)

ryzyka zachorowalnoœci na raka jajnika, ze wzglêdu na obni¿aj¹ce gonadotropiny dzia³anie hormonalnej terapii zastêpczej [1–3].

Stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej redukuje ryzyko zachorowania na raka jajnika i wystê- puje ju¿ po 6 mies. od rozpoczê- cia stosowania. Dowiedziono, ¿e u¿ywanie doustnych œrodków antykoncepcyjnych przez 5 lat i wiêcej redukuje ryzyko wyst¹pienia raka jajnika o 50 proc. i utrzymuje siê przez 10 lat po zaprzestaniu u¿y- wania tabletek antykoncepcyjnych.

Ochronne dzia³anie antykoncepcji hormonalnej t³umaczy siê zahamo- waniem uszkadzaj¹cego wp³ywu pêkania pêcherzyka dominuj¹cego wraz z komórk¹ jajow¹ podczas ja- jeczkowania [4, 5].

Najwiêksze ryzyko zachorowania na raka jajnika przypada pomiêdzy 40. a 70. rokiem ¿ycia. Œredni wiek zachorowalnoœci dla kobiet w Pol- sce wynosi 53±3,12.

Stwierdzono, ¿e u kobiet z rakiem jajnika 3-krotnie czêœciej ni¿ w grupie kontrolnej wystêpowa³y schorze- nia tarczycy.

Kobiety z grup¹ krwi A choruj¹ czêœciej na z³oœliwe nowotwory jajnika ni¿ kobiety z grup¹ krwi 0 ni¿

wynika³oby to z czêstoœci wystêpo- wania populacyjnego tych grup krwi.

Jako ciekawostkê mo¿na przyto- czyæ fakt, i¿ w badaniach przepro- wadzonych na prze³omie lat 70.

i 80. stwierdzono, ¿e kobiety nieza- mê¿ne, pozostaj¹ce w separacji i rozwiedzione maj¹ wspó³czynnik zachorowalnoœci 1,5 wy¿szy ni¿ kobiety zamê¿ne i pozostaj¹ce w sta-

³ych zwi¹zkach partnerskich.

Nara¿enie na promieniowanie jonizuj¹ce jest potwierdzonym czynnikiem zwiêkszonego ryzyka wyst¹pienia raka jajnika. W przypadkach objêcia obszarem napromieniania jajników wynosi ono œrednio 1,8 [3, 6].

CZYNNIKI GENETYCZNE Czynniki genetyczne obejmuj¹ dziedziczne uszkodzenia w obrêbie

genów supresorowych. U kobiet, u których stwierdzono tego rodza- ju uszkodzenie dochodzi do muta- cji w obrêbie genu supresorowego BRCA1 powoduj¹c zmiany w sekwencji nukleotydów koduj¹cych gen bia³ka supresorowego p53.

Obecnoœæ bia³ka p53 o nawet nie- znacznie zmienionej sekwencji strukturalnej decyduje o utracie przez to bia³ko w³asnoœci supresorowych, a nawet do bezwzglêdne- go braku tej proteiny w komórce.

Komórka nie jest w stanie korygo- waæ wtedy drobnych uszkodzeñ materia³u genetycznego, które to uszkodzenie nie jest jednoczeœnie w takiej sytuacji impulsem do elimi- nacji uszkodzonej komórki z popu- lacji. Powielanie komórek potom- nych z uszkodzonym materia³em genetycznym prowadzi do inicjacji kancerogenezy. Dziedziczenie mu- tacji w obrêbie genu BRCA1 i BRCA2 prowadzi do trzech ze- spo³ów rodzinnego wystêpowania nowotworów: pierwszy z nich to ze- spó³ dziedzicznego wystêpowania raka jajnika, drugi to zespó³ dziedzicznego wystêpowania raka jajnika i raka sutka oraz trzeci (zespó³ Lynch II) to zespó³ dziedzicznego wystêpowania raka jajnika, raka nie- polipowatego jelita grubego i raka endometrium [7–9].

DIAGNOSTYKA

Badania przesiewowe w kierun- ku raka jajnika obejmuj¹:

– badanie fizykalne, za którego pomoc¹ mo¿na stwierdziæ obec- noœæ du¿ych zmian patologicz- nych w obrêbie miednicy ma³ej i przeprowadziæ ich diagnosty- kê ró¿nicow¹,

– ocenê ultrasonograficzn¹, w szczególnoœci badanie g³owic¹ przezpochwow¹ pozwala do- k³adnie okreœliæ umiejscowienie, rozmiar i po³o¿enie wzglêdem otaczaj¹cych struktur anatomicz- nych, a tak¿e przy u¿yciu badania dopplerowskiego, okreœliæ przep³ywy w obrêbie podejrza- nych struktur miednicy ma³ej, – markery biochemiczne (CA-125, Ovarian cancer is still one of the

most difficult diseases for diagno- sing and treatment in modern oncological gynecology, becoming first one in discussion about controver- sies in medical treatment and diagnostical standards. In the same time ovarian cancer trials and medical researches brings us a large number of information about diagnostics and treatment, printing in medical international literature, trying to put some methods in the specified brackets of treatment which shows lack of possibility of creating monolithical therapy standards.

In the last ten years some changes in diagnostics and therapy of ovarian cancer occured. Diagnostics standards based on ultrasonogra- phy and bichemical neoplasmati- cal markers (such as: CA-125, CEA, AFP) increased number of detected early stadiums of disease.

Developement created by modern chemotherapy based on platin and taxoids, caused obvious therapeutical benefit. It did not revealed all problems and therapeutical effects occured to be short-term, with a large number of reccurence of the disease.

We now observe return to ovarian cancer treatment with teleradiothe- rapy as it was before, marginal for a long time, wich occured to be, using specified methodology, as good or maybe even beter than chemotherapy.

Authors try to review actual know- ledge about etiology, prophilactical standards, common ovarian cancer trials and modern systemic medical treatment such as chemotherapy and radiotherapy.

Key words: ovarian cancer, chemotherapy, radiotherapy.

(3)

Rak jajnika – diagnostyczny i terapeutyczny problem ginekologii onkologicznej

297

CEA, AFP), z których najczêœciej u¿ywanym jest CA-125 jako ³a- two dostêpny i najwszechstron- niej przebadany.

Badaniem fizykalnym badaj¹cy jest w stanie potwierdziæ istnienie guzów wychodz¹cych z ¿eñskich narz¹dów p³ciowych, ró¿nicuj¹c ewentualny punkt wyjœcia w przypadku du¿ej masy guza. W ka¿- dym przypadku stwierdzenia guza wychodz¹cego z jajnika nale¿y rozszerzyæ diagnostykê, jak postu- luje American Oncological Gyneco- logy Society, o badanie ultrasonograficzne g³owic¹ przezpochwow¹ i markery biochemiczne w szcze- gólnoœci CA-125. W piœmiennictwie istniej¹ liczne doniesienia potwierdzaj¹ce swoistoœæ, jak i czu³oœæ tego badania.

Malkasian i wsp. badaj¹c poziom Ca-125 u 158 chorych z ba- dalnymi palpacyjnie masami, u których miano przeprowadziæ la- parotomiê potwierdzili znamiennie wy¿szy poziom CA-125 u chorych na raka jajnika, stwierdzonego w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym, ni¿ u chorych ze zmianami ³agodnymi. Stwierdzono,

¿e tylko w 8 proc. przypadków zmian ³agodnych CA-125 by³o podwy¿szone >65 U/ml, podczas gdy w przypadku raków nieœluzo- wych rozpoznanych pierwotnie czu³oœæ tego badania wynios³a 91 proc. Jednoczeœnie wiêksz¹ czu³oœæ i specyficznoœæ wykazuje to badanie wg autorów dla chorych w wieku pomenopauzalnym ni¿ premenopauzalnym (czu³oœæ i specyficznoœæ w obu grupach wynosi³a odpowiednio 97/89 proc.

i 78/60 proc.) [10].

Jacobs i wsp. okreœlali w sposób przesiewowy, wœród losowo wybra- nych 22 tys. kobiet, poziom CA-125 i w przypadku wyniku ≥30 U/ml wzywano wolontariuszki na badanie ultrasonograficzne. U osób, u któ- rych wykryto ultrasonograficznie nie- prawid³owoœci w obrêbie miednicy ma³ej wraz z poziomem CA-125

≥30 U/ml wykonano laparotomiê

zwiadowcz¹. Przeprowadzone badanie wykaza³o 99-procentow¹ spe- cyficznoœæ badania CA-125 oraz 78,6-procentow¹ czu³oœæ w 1. roku i 57,9-procentow¹ czu³oœæ w 2. roku follow-up u chorych z rozpozna- nym rakiem jajnika, potwierdzonym w pooperacyjnym materiale histopatologicznym [11].

Rubin i wsp. oceniali wartoœæ CA-125 jako markera biochemicz- nego u chorych poddanych operacji typu second-look. W trakcie leczenia przetrwa³e ogniska raka jajnika rozpoznano u 84 spoœród 96 chorych poddanych laparotomii typu second-look, stwierdzono ko- relacjê pomiêdzy wielkoœci¹ guza a czu³oœci¹ wyniku CA-125.

W przypadku guzów do 1 cm – 55 proc. czu³oœci, w przypadku gu- zów do 5 cm – 80 proc. czu³oœci, a w przypadku guzów wiêkszych ni¿ 5 cm – 92 proc. czu³oœci, co dawa³o znamiennoœæ statystyczn¹ wyników. Nie stwierdzano korelacji pomiêdzy wiekiem pacjenta, stop- niem zaawansowania procesu nowotworowego, gradingiem, typem histopatologicznym nowotworu [12].

Wartoœci CA-125 mog¹ byæ podwy¿szone równie¿ w niektórych

³agodnych chorobach narz¹du p³ciowego kobiet, tj. endometrio- zie, torbieli endometrialnej, innych torbielach ³agodnych, gruczolisto- œci macicy, ale poziom CA-125 nie przekracza z regu³y poziomu 65–70 U/ml z regu³y poddaj¹c siê

³atwej weryfikacji ultrasonograficznej w wiêkszoœci wypadków.

American Gynecological Oncolo- gy Society proponuje, aby w przypadku stwierdzenia guza przydat- ków do 6 cm poddaæ go weryfikacji ultrasonograficznej i oznaczyæ marker CA-125. Przy prawid³owej wartoœci markera powtórnej weryfikacji poddaæ zmianê po 3 mies.

wraz z powtórn¹ ocen¹ CA-125.

Wskazaniem do wykonania laparotomii jest wzrost guza powy¿ej 6 cm w ci¹gu 3 mies. lub podwy¿szony poziom CA-125 w któ- rymkolwiek oznaczeniu [13, 14].

LECZENIE

Podstawow¹ metod¹ leczenia we wszystkich stopniach zaawansowania pozostaje zabieg operacyjny, który powinien byæ domen¹ gineko- loga-onkologa, choæ jak wskazuj¹ dotychczasowe doniesienia nadal zbyt ma³o chorych z podejrzeniem raka jajnika trafia do jednostek re- ferencyjnych, posiadaj¹cych do- œwiadczenie w wykonywaniu laparotomii wg protoko³u raka jajnika.

Opisy operacji i ustalony tryb po- stêpowania podczas laparotomii zwiadowczej wykonywanej przy po- dejrzeniu raka jajnika znajduj¹ siê w piœmiennictwie i nie stanowi¹ te- matu niniejszej pracy.

Ogólnie nale¿y tylko przypo- mnieæ, ¿e laparoskopia zwiadow- cza wykonywana w przypadku raka jajnika powinna potwierdziæ b¹dŸ wykluczyæ jednoznacznie, postawione rozpoznanie. Jej celem jest usuniêcie guza jajnika z mar- ginesem zdrowych tkanek, usuniê- cie wewnêtrznych narz¹dów p³ciowych oraz kontrola i w razie po- trzeby usuniêcie wêz³ów ch³onnych sp³ywu ch³onki z regionu zajêtego przez proces nowotworowy. Istot- ne jest równie¿ pobranie wymazów cytologicznych i wycinków z oko- lic typowych.

CHEMIOTERAPIA

Chemioterapia jest schematem postêpowania stosowanym w leczeniu zaawansowanego raka jajnika w stopniu III i IV wg FIGO. Che- mioterapia, w zale¿noœci od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego, mo¿e byæ leczeniem konsoliduj¹cym lub przedoperacyj- nym, której podanie ma za zadanie umo¿liwiæ wykonanie laparotomii. W wypadkach nieoperacyjnych stanowi metodê leczenia z wyboru lub leczenia paliatywnego, w zale¿- noœci od stopnia zaawansowania choroby i stanu chorej.

Do dnia dzisiejszego nie ustalo- no jednoznacznie znaczenia cytoredukcji masy guza w przypadku zaawansowanej postaci raka jajni-

(4)

ka w stopniu IIIb i IV wg FIGO oraz nastêpowego leczenia che- mioterapeutycznego. Liczne badania kliniczne nie potwierdzaj¹ ani nie zaprzeczaj¹ jednoznacznie istotnego znaczenia cytoredukcji guza i jej wp³ywu na wyniki chemioterapii [15–17]. Advanced Ova- rian Cancer Trialist Group dokona-

³a oceny chemioterapii stosowanej w zaawansowanych rakach jajnika w stopniu III i IV. Poddano ocenie ró¿ne schematy chemioterapii w 5 grupach badawczych:

1) monochemioterapia bez u¿ycia pochodnych platyny (DDP) vs polichemioterapiia bez u¿ycia pochodnych platyny,

2) monochemioterapia bez u¿ycia pochodnych platyny vs polichemioterapiia z u¿yciem pochodnych platyny,

3) dodatek pochodnych platyny do innego preparatu alkiluj¹cego, 4) monochemioterapia z u¿yciem pochodnych platyny vs polichemioterapia z u¿yciem pochodnych platyny,

5) cisplatyna vs karboplatyna.

Uzyskane rezultaty przez grupê AOCTG wykaza³y znamienny statystycznie fakt, ¿e zastosowanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny, bezpoœrednio po leczeniu operacyjnym lub w przypadku nie- mo¿noœci zastosowania leczenia operacyjnego ze wzglêdu na sto- pieñ zaawansowania klinicznego w krótkim czasie po rozpoznaniu, dawa³o wy¿szy wskaŸnik prze¿ycia ni¿ chemioterapia w schemacie, który nie zawiera³ pochodnych platyny. Równie¿ polichemioterapia oparta na pochodnych platyny dawa³a znamiennie lepsze rezultaty ni¿ monochemioterapia bez u¿ycia pochodnych platyny.

Karboplatyna i cisplatyna by³y jednakowo skuteczne w leczeniu raka jajnika [18].

Amerykañska grupa badawcza GOG [19], niemiecka [20] oraz skandynawska [21] porównywa³y z kolei u¿ycie taksanów i pochodnych platyny. Podsumowaniem wy- ników ich badañ by³o stwierdze-

nie, ¿e pomiêdzy chemioterapi¹ z u¿yciem taksanów (PCL – Pac- litaxel) w skojarzeniu z pochodnymi platyny (DDP – Cis-platyna lub CBDCA – Carboplatyna) nie ma istotnych ró¿nic w zakresie sku- tecznoœci. Jedynie badanie GOG wykazywa³o nieco wy¿sz¹ skutecz- noœæ karboplatyny w leczeniu raka jajnika.

Powy¿sze badania pozwoli³y okreœliæ dwie grupy chorych usta- lone wg wra¿liwoœci na pochodne platyny i ustalenie wskazañ do chemioterapii 2. rzutu: chore z no- wotworem wra¿liwym (platinum sen- sitive) oraz niewra¿liwym na pochodne platyny (platinum resi- stant/refractory). Wybór leczenia drugiej linii zale¿y od jakoœci pierw- szej odpowiedzi i czasu jej trwania (nawrót w ci¹gu 6 mies. – mo¿liwe uzyskanie odpowiedzi u 10 proc.

chorych, 7–12 mies. – 29 proc., po ok. 13 mies. – 63 proc., powy¿ej 18 mies. – 94 proc.).

Ostatnio zauwa¿a siê ponowne zainteresowanie pochodnymi platyny w leczeniu raka jajnika w po- równaniu z taksanami. Metaanaliza Westa i Zweiga, podsumowuj¹ca wyniki 23 badañ, wykaza³a statystycznie znamienn¹ poprawê wskaŸnika prze¿ycia 3-letniego i mediany ca³kowitego prze¿ycia u chorych leczonych chemioterapi¹ wg schematu PAC (z dodatkiem doxorubicyny) w stosunku do chorych leczonych wg schematu PC.

Oba powy¿sze schematy wykazywa³y znacznie wiêksz¹ skutecz- noœæ, daj¹c w efekcie wiêksz¹ prze¿ywalnoœæ chorych ni¿ schematy z zastosowaniem taksanów (schematy PCL i CBDCA oraz DCL – Docetaxel i CBDCA) [20–22].

Lekiem 2. linii jest etopozyd – inhibitor topoizomerazy II (VP16) lub hormonoterapia. Obecnie pre- parat ten jest badany pod k¹tem terapii 1. rzutu, znajduj¹c siê w fa- zie badañ klinicznych [23].

Podsumowuj¹c miejsce chemioterapii w leczeniu skojarzonym ra-

ka jajnika mo¿na wyró¿niæ jej na- stêpuj¹c¹ rolê:

– leczenie uzupe³niaj¹ce po do- szczêtnym leczeniu chirurgicz- nym (IA, IB, IC i II wg FIGO;

G2 i G3),

– leczenie uzupe³niaj¹ce po cyto- redukcyjnym leczeniu chirurgicz- nym (III i IV wed³ug FIGO, nie- zale¿nie od innych czynników), – leczenie wstêpne przedoperacyj-

ne (zaawansowanie miejscowe).

HORMONOTERAPIA

Hormonoterapia wykorzystuje obecnoœæ receptorów androgeno- wych i progesteronowych w gu- zach nowotworowych jajnika oraz zdolnoœæ do ich zablokowania w inhibicji promocji komórek guza i jego progresji. Do tej pory nie uzyskano w prowadzonych badaniach znamiennego statystycznie potwierdzenia wp³ywu hormonote- rapii w raku jajnika, a dotychczasowe doniesienia opieraj¹ siê na zastosowaniu paliatywnym hormo- noterapii i nie daj¹ siê do tej pory weryfikowaæ na podstawie ba- dañ klinicznych [2, 24].

RADIOTERAPIA

Radioterapia w raku jajnika, sto- sowana przed rozpowszechnie- niem zastosowania chemioterapii, zosta³a w ostatnich latach zarzu- cona na rzecz powy¿szej.

W ostatnich latach obserwuje siê jednak powrót do radioterapii, szczególnie ze wzglêdu na obser- wowane wyniki stosowanej chemioterapii, uwzglêdniaj¹ce ca³kowit¹ kliniczn¹ remisjê oraz czas jej trwania, jak równie¿ okres bezob- jawowego prze¿ycia, ni¿sze ni¿ siê pierwotnie spodziewano.

Teleradioterapia przez d³ugi czas pozostawa³a, ze wzglêdu na brak odpowiednich chemioterapeutyków, metod¹ z wyboru w postêpowaniu pooperacyjnym w leczeniu chorych na raka jajnika w stopniu II, III i IV.

Stworzona w latach 70. metoda ruchomych pasków (moving strips) przez d³ugi czas pozostawa³a z³o-

(5)

299

Rak jajnika – diagnostyczny i terapeutyczny problem ginekologii onkologicznej

tym standardem w radioterapii raka jajnika [26].

Postêpuj¹ca ekspansja chemioterapii spowodowa³a spadek zain- teresowania radioterapi¹ jako metod¹ leczenia pooperacyjnego.

Spadek ten by³ spowodowany du-

¿¹ toksycznoœci¹ leczenia zwi¹za- n¹ z trudnoœciami odtwarzalnoœci techniki ruchomych pasków i wiel- koœci¹ pola napromieniania, które musia³o, w pierwszym etapie, obejmowaæ miednicê ma³¹ i jamê brzuszn¹.

Samodzielna chemioterapia nie okaza³a siê jednak idealn¹ meto- d¹ lecznicz¹, g³ównie ze wzglêdu na fakt, ¿e uzyskanie remisji klinicznej i histopatologicznej jest co prawda szybkie i dotyczy znacz- nego odsetka chorych, to jednak u po³owy z nich czas trwania nie jest d³ugi. Chemioterapia skojarzo- na z radioterapi¹ zaczyna powtór- nie odgrywaæ istotn¹ rolê w leczeniu raka jajnika w II, III i IV stopniu wg FIGO. Wprowadzane nowe techniki 6-polowe (uwzglêdniaj¹ce nadbrzusze napromieniane z pól bocznych, celem ograniczenia tok- sycznego efektu dawki podawanej w obrêbie narz¹dów jamy brzusznej), których zadaniem jest napro- mienienie jak najwiêkszej objêto- œci jamy otrzewnej przy jak naj- mniejszym zagro¿eniu wyst¹pienia wczesnego lub póŸnego odczynu popromiennego s¹ obiecuj¹ce, w szczególnoœci w wypadku zastosowania skojarzonego leczenia systemowego.

Flyes i wsp. opublikowali wyniki badañ retrospektywnych, w któ- rych okreœlili toksycznoœæ leczenia teleradioterapi¹ ca³ej jamy brzusznej u 598 chorych na raka jajnika.

U 23 proc. wszystkich badanych dosz³o do przerw w leczeniu ze wzglêdu na ostry odczyn popro- mienny pod postaci¹ wymiotów, nudnoœci, leukopenii, trombocyto- penii, a 10 proc. chorych badanych nie ukoñczy³o z powy¿szych powodów leczenia. Odczyny póŸ- ne dotyczy³y przejœciowego podwy¿szenia poziomu enzymów w¹-

trobowych (44 proc.), pora¿ennej niedro¿noœci jelit (4,2 proc.), prze- wlek³ej biegunki (14 proc.). Tech- nika ruchomych pasków stwarza³a statystycznie znamiennie wy¿sze prawdopodobieñstwo wyst¹pienia póŸnego odczynu popromiennego ni¿ techniki otwartego pola. Jed- nak¿e prawdopodobieñstwo wyst¹- pienia ostrego odczynu popromiennego w przypadku zastosowania tej techniki by³o niedu¿e, a wystêpuj¹ce póŸne odczyny nie- liczne [27].

Buser i wsp. opublikowali wyniki badañ, w których za zadanie postawili sobie wyindukowanie jak najwy¿szego odsetka klinicznej ca³kowitej remisji (cCR – clinical Complete Remmision) w 2 grupach chorych: we wczesnych sta- diach raka jajnika (IC, IIB i IIC) oraz zaawansowanych (III i IV).

I grupa liczy³a 146 chorych, II grupa liczy³a 218 chorych. Chorzy w obu grupach mieli okreœlony stopieñ zaawansowania procesu nowotworowego podczas laparotomii zwiadowczej, chemioterapiê w oparciu o DDP i melfalan oraz laparotomiê second-look. Drugim etapem by³o zabezpieczenie cho- rego przed remisj¹ za pomoc¹ radioterapii (technik¹ otwartego pola). Chemioterapia wg schematu PAMP (DDP i MLP) okaza³a siê byæ efektywn¹ metod¹ leczenia raka jajnika w obu przypadkach, uzyskuj¹c odpowiednio 95 i 67 proc. cCR. Zastosowanie radioterapii nie wp³ynê³o w tym badaniu znacz¹co na poprawê prze¿ywal- noœci chorych [15].

Fyles powo³uje siê na badania przeprowadzone w Vancouver, któ- re nie potwierdzaj¹ opisanych powy¿ej wyników opieraj¹c siê na podobnych za³o¿eniach badawczych. Wykaza³y one przewagê skojarzonego leczenia chemioterapi¹ wraz z napromienianiem ca³ej jamy brzusznej w pooperacyjnym leczeniu chorych na niskozró¿nico- wanego (G3) raka jajnika w stopniu I i II oraz III bez ognisk makrosko- powych. Leczenie skojarzone by³o

bardziej toksyczne, ale odsetek wy- leczeñ wyniós³ 85 proc. w grupie chorych leczonych w sposób sko- jarzony w porównaniu z grup¹ chorych leczonych wy³¹cznie chemioterapi¹ (48 proc.). £¹cznie poddano badaniu 131 chorych.

Wiele prac donosi jednak jednoznacznie i bezspornie o niezmier- nie wa¿nej roli, jak¹ odgrywa teleradioterapia w leczeniu paliatywnym raka jajnika lub w tzw. salvage therapy – leczeniu ratunkowym.

Hacker i wsp. opisali wyniki leczenia chorych z przetrwa³¹ choro- b¹ mikroskopow¹ stwierdzon¹ podczas laparotomii second-look. Cho- re te by³y napromieniane na ca³¹ jamê brzuszn¹. 30 proc. chorych nie ukoñczy³o leczenia ze wzglêdu na toksycznoœæ, 25 proc. leczonych z mikroskopow¹ przetrwa³¹ choro- b¹ prze¿y³o 22 do 41 mies. bez ob- jawów choroby, a 33 proc. z mini- maln¹ przetrwa³¹ chorob¹ (ogniska

≤5 mm) prze¿y³o 19 do 40 mies.

Chore, które zareagowa³y wy³¹cznie na leczenie chemiczne mia³y œredni¹ prze¿ycia 38 mies. [28].

Tinger i wsp. opisali retrospektyw- ne badania przy napromienianiu 80 chorych z remisj¹ raka jajnika i przebyt¹ przynajmniej 1 laparotomi¹ oraz chemioterapi¹ (0 do 20 cy- kli, pochodne platyny). Powodem napromieniania by³y objawy choroby, pozytywny wynik laparotomii second-look, przerzuty do mózgu.

Technika napromieniania by³a dobie- rana indywidualnie do stanu klinicznego chorej. U 28 proc. uzyskano ca³kowit¹ kliniczn¹ odpowiedŸ.

U 45 proc. uzyskano odpowiedŸ czêœciow¹. U 16 proc. zatrzymano rozwój procesu chorobowego. Od- powiedŸ utrzymywa³a siê œrednio 9 mies. (od 1 do 21 mies.) [29].

Z powy¿szych prac nale¿y wnioskowaæ, ¿e teleradioterapia nie przesta³a odgrywaæ wa¿nej roli w leczeniu raka jajnika i choæ zepchniêta przez pewien czas przez chemioterapiê na tor bocz- ny, po wprowadzeniu nowych rozwi¹zañ technologicznych, medycz-

(6)

nych i nowych technik planowania mo¿e w nied³ugim czasie zacz¹æ odgrywaæ niebagateln¹ rolê w leczeniu raka jajnika. Chemioterapia natomiast, pomimo pok³adanych w niej nadziei, nie stanowi jedynej metody leczenia w przypadkach raka jajnika [30].

Publikowane badania kliniczne wskazuj¹, ¿e drog¹, któr¹ pod¹-

¿aæ bêdzie medycyna w walce z t¹ chorob¹ bêdzie wspó³dzia³a- nie radio- i chemioterapeuty.

PIŒMIENNICTWO

1. Kêdzia W, Spaczyñski M. Etiopatoge- neza raka jajnika. S³u¿ba Zdrowia 2001; 38-41: 26-9.

2. Chadha S, Rao BR, Slotman BJ, et al. An Immunohistochemical Evalu- ation of Androgen and Progesterone Receptors in Ovarian Tumors. Human Pathology 1993; 24: 90-5.

3. Spaczyñski M, Michalak M. Epidemio- logia i wczesne wykrywanie nowotwo- rów narz¹dów p³ciowych. S³u¿ba Zdrowia 2001; 38-41: 23-5.

4. Gross TP, Schlesseman JJ. The Esti- mated Effect of Oral Contraceptive Use on the Cumulative Risk of Epithelial Ovarian Cancer. Obstetrics and Gy- necology 1994; 83 (3): 419-24.

5. Rosenblatt KA, Thomas DB, Noonan EA and the WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contracepti- ves: High-dose and Low-dose Combi- ned Oral Contracepitives: Protecion Against Epithelial Ovarian Cancer and the Length of the Protective Effect.

Eur J Cancer 1992; 28a (11): 1872-6.

6. Chi DS, Liao JB, Leon LF, et al.

Identification of Prognostic Factors in Advanced Epithelial Ovarian Carcino- ma. Gynecologic Oncology 2001; 82:

532-7.

7. Chiaffarino F, Parazzini F, Negri E, et al. Time since Last Birth and the Risk of Ovarian Cancer. Gynecol Oncol 2001; 81: 233-6.

8. Onkologia kliniczna, red. Krzakowski M., wyd. Borgis Wydawnictwa Me- dyczne, wyd. I, 2001; 142-61.

9. Smith SA, Richards WE, Caito K, et al. BRCA1 Germline Mutation and Poly- morphisms in a Clinic-Based Series of Ovarian Cancer Cases: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic Oncology 2001; 83: 586-92.

10. Malkasian GD, Knapp RC, Lavin PT, et al. Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: Discrimination of benign and malignant disease. Am J Obstet Gy- necol 1988; 159: 341-6.

11. Jacobs I, Davies AP, Bridges J, et al.

Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonogra- phy. Brit Med Journal 1993; 306:

1030-4.

12. Rubin SC, Hoskins WJ, Hakes TB, et al. Serum CA 125 levels and surgical findings in patients undergoing secondary operations for epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1989;

160: 667-71.

13. Griffiths TC, Silverstone A, Tobias JS, Benjamin E. Gynecologic Oncology.

Wyd. Mosby-Wolf 1997; wyd. 151-93.

14. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk Factors for Epithelial Borderli- ne Ovarian Tumors: Results of a Swe- dish Case-Control Study. Gynecologic Oncology 2001; 83: 575-85.

15. Buser K, Bacchi M, Goldhirsch A, et al. Treatment of ovarian cancer with surgery, short-course chemotherapy and whole abdominal radiation. Ann Oncol 1996; 7: 65-70.

16. Munkarah A, Levenback C, Wolf JK, et al. Secondary Cytoreductive Surge- ry for Localized Intra-abdominal recur- rences in Epithelial Ovarian Cancer.

Gynecol Oncol 2001; 81: 237-41 17. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, et

al. Prognostic Factors in Patients with Stage I Epithelial Ovarian Cancer. Ob- stetrics and Gynecology 1990; 70 (5): 263-73.

18. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group: Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of ran- domised Clinical trials. Brit Med J 1991; 303: 884-93.

19. Ozols RF. Management of advanced ovarian cancer consensus summary. Se- min Oncol 2000; 27 (supl. 7): 47-53.

20. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and Cispla- tin Versus Paclitaxel and Cisplatin:

A Phase III Randomized Trial in Pa- tients With Suboptimal Stage III/IV Ova- rian Cancer (From the GOG). Seminars in Oncology 1996; 23 (5): 40-7.

20a. Bridgewater JA, et al. Comparison of standard and CA-125 response criteria in patients with epithelial ovarian cancer treated with platinum or paclitaxel.

J Clin Oncol 1999; 17: 501-507.

21. Nejit JP, et al. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin vs.

paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;

18: 3084-97.

22. Aabo K, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer. Br J Cancer 1998; 78: 1479-95.

23. Gronlund B, Hogdall D, Hansen HH, Engelholm SA. Results of Reinduc- tion Therapy with Paclitaxel and Car- boplatin in Recurrent Epithelial Ova- rian Cancer. Gynecol Oncol 2001;

83: 128-34.

24. Ozols RF. Optimum chemotherapy for ovarian cancer. Int J Gynecol Oncol 2000; 10 (supl. 1): 33-39.

25. Ahlgren JD, Ellison NM, Gottlieb RJ.

Hormonal Palliation of Chemoresistant Ovarian Cancer: Three Consecutive Phase II Trials of the Mid-Atlantic On- cology Program. J Clin Oncol 1993;

11: 1957-68.

26. Fazekas JT, Maier JG. Irradiation of Ovarian Carcinomas: A Prospective Comparison of the Open-Field and Mo- ving-Strips Techniques. Am J Roe- ntgenol Rad Therapy Nuclear Med 1974; 120: 118-23.

27. Fyles AW, Dembo AJ, Bush RS, et al.

Analysis of complications in patients treated with abdomino-pelvic radiation therapy for ovarian carcinoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys 1992; 22 (5): 847-51.

28. Hacker NF, Berek JS, Burinson M, et al. Whole Abdominal Radiation as Salva- ge Therapy for Epithelial Ovarian Cancer.

Obstet Gynecol 1985; 65 (1): 60-6.

29. Tinger A, Waldron T, Peluso N, et al.

Effective Palliative Radiation Therapy in Advanced and Reccurent Ovarian Car- cinoma. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001; 51 (5): 1256-63.

30. Dañska A, Olejnik M, Spaczyñski M.

Leczenie raka jajnika. S³u¿ba zdrowia 2001; 38-41: 30-5.

ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. AAnnddrrzzeejj UUrrbbaann

Zak³ad Radioterapii Centrum Onkologii Oddzia³ w Gliwicach

ul. Wybrze¿e Armii Krajowej 15 44-100 Gliwice

PS Po zakoñczeniu przygotowy- wania pracy i odes³aniu do publikacji, ukaza³y siê wyniki badania The International Collaborative Ovarian Neoplasm Group „Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, do- xorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 ran- domised trial” [Lancet 2002 Aug, 17;

360 (9332): 550-1], których ze wzglêdu na powy¿sze nie byliœmy w stanie umieœciæ w publikacji.

Zainteresowanych odsy³amy do opublikowanych w piœmie Lancet wy- ników badania, które wzbudzi³o ¿ywe komentarze i polemikê.