10
Farmakoterapia zaburzeñ ruchowych i objawów
neuropsychiatrycznych w chorobie Huntingtona:
systematyczny przegl¹d piœmiennictwa
Drug treatment of moving disorders and neuropsychiatric symptoms
accompanying Huntington’s disease: a systematic review
1Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi
2Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii Akademii Medycznej
w Gdañsku
Adres do korespondencji: Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, tel.: 042 675 73 72, faks: 042 675 77 29
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
T
To
om
maasszz S
So
ob
bó
ów
w
11,, JJaarro
oss³³aaw
w S
S³³aaw
weekk
22S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Choroba Huntingtona (HD) nale¿y do du¿ej grupy chorób neurozwyrodnieniowych, u których pod³o¿a le¿y defekt genetyczny polegaj¹cy na zwiêkszeniu liczby powtarzalnych sekwencji DNA w obrêbie uszkodzonego genu na chromosomie 4., koduj¹cego huntingtynê. Nastêpstwem mutacji jest selektywne uszkodzenie neuro-nów dotycz¹ce zw³aszcza j¹dra ogoniastego, skorupy i ga³ki bladej, a tak¿e innych struktur, w tym wzgórza i istoty bia³ej. Objawy choroby obejmuj¹ poza ruchami mimowolnymi tak¿e inne objawy neurologiczne (np. parkinsonizm), zaburzenia funkcji poznawczych (otêpienie) oraz ró¿norodne zaburzenia psychiczne. Pomi-mo postêpów w rozumieniu etiopatogenezy choroby nie prze³o¿y³o siê to, jak dot¹d, na skuteczne, przyczy-nowe leczenie. Postêpowanie obejmuje zatem próby korygowania poszczególnych objawów, co podobnie jak w chorobie Parkinsona utrudniaj¹ wzajemne zale¿noœci miêdzy stanem neurologicznym i psychicznym, oraz wp³yw leków, zarówno psychotropowych, jak i celowanych na objawy neurologiczne. W artykule przedstawia-my umocowany w zasadach medycyny opartej na faktach przegl¹d dostêpnych metod leczenia objawowego zaburzeñ ruchowych (ruchy mimowolne, parkinsonizm, dystonie), innych objawów neurologicznych, zaburzeñ psychicznych (depresji, psychoz) oraz zaburzeñ funkcji poznawczych w przebiegu HD. Oddzielnie omawiamy próby stosowania leków o dzia³aniu neuroprotekcyjnym (w tym kreatyny, nienasyconych kwasów t³uszczo-wych i minocykliny), które proponuje siê w nadziei, ¿e wp³yn¹ koryguj¹co na naturalny przebieg choroby. S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: cchhoorroobbaa HHuunnttiinnggttoonnaa,, lleecczzeenniiee,, rruucchhyy ppll¹¹ssaawwiicczzee,, ppaarrkkiinnssoonniizzmm,, zzaabbuurrzzeenniiaa p pssyy--cchhiicczznnee,, oottêêppiieenniiee
S
Su
um
mm
maarryy
Huntington’s disease (HD) belongs to a large group of neurodegenerative diseases caused by a genetic defect consisting in an increased number of repetitive sequences of DNA within the altered gene in the chromosome 4 encoding huntingtin. The consequence of this mutation is selective destruction of neurons mainly within the caudate nucleus, putamen, globus pallidus and also other structures, including thalamus and white mat-ter. Apart of involuntary movements, symptoms include other neurological signs (e.g. parkinsonism),
dis-R Reecceeiivveedd:: 19.05.2006 A Acccceepptteedd:: 05.06.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2007
ARTYKU£ REDAKCYJNY
11
C
horoba Huntingtona (ang. Huntington’s disease, HD) jest dziedzicz¹c¹ siê w sposób autosomal-nie dominuj¹cy chorob¹ spowodowan¹ muta-cj¹ genow¹ w chromosomie 4. (4p. 16.3). Defekt pole-ga na patologicznym zwiêkszeniu iloœci trójek CAG. Prawid³owy gen koduje bia³ko huntingtynê. Zwiêkszenie liczby powtórzeñ trójek CAG, zlokalizowanych w ekso-nie 1. zmienia konformacjê huntingtyny poprzez wyd³u-¿enie jej poliglutaminowego segmentu blisko zakoñczenia NH2. W wyniku mutacji genowej dochodzi donadmier-nego zwiêkszenia iloœci nieprawid³owego bia³ka w komór-ce, co doprowadza do jej œmierci(1). Czêstoœæ
wystêpowa-nia HD w populacji ogólnej szacuje siê 2-10/100.000(2).
Z uwagi na lokalizacjê procesu do najczêstszych obja-wów HD nale¿¹: ruchy pl¹sawicze, postêpuj¹ce otêpie-nie i depresja. W m³odzieñczej postaci Westphala mo-¿e dochodziæ do powstania obrazu przypominaj¹cego chorobê Parkinsona ze sztywnoœci¹ i spowolnieniem. Obraz kliniczny choroby wydaje siê dzisiaj jednak znacz-nie bardziej z³o¿ony. W badaniu analizuj¹cym objawy kliniczne u 1901 chorych do najczêstszych objawów (w kolejnoœci) nale¿a³y: pl¹sawica, zaburzenia chodu, niestabilnoœæ postawy, dra¿liwoœæ, depresja, niezgrab-noœæ ruchów, zaburzenia mowy, utrata pamiêci, wypa-danie przedmiotów z r¹k, utrata motywacji i napêdu, zespó³ urojeniowy, regresja intelektualna, zaburzenia snu, halucynacje, utrata wagi i zaburzenia seksualne(3).
Za-tem obraz kliniczny jest mieszanin¹ ró¿nych objawów ruchowych, psychiatrycznych i zaburzeñ zachowania, co mo¿e sprawiaæ trudnoœci w doborze odpowiednich le-ków. Istotny wp³yw na skutecznoœæ leczenia mo¿e mieæ tak¿e brak krytycznego wgl¹du chorego, szczególnie w za-kresie zaburzeñ zachowania. Ma to zwi¹zek z uszkodze-niem p³atów czo³owych zwi¹zanych z ich deaferentacj¹ na skutek uszkodzeñ j¹der podkorowych i rozwojem za-burzeñ wykonawczych (tzw. dysexecutive syndrome) oraz cech zespo³u czo³owego(4). Wed³ug innych autorów
nie-œwiadomoœæ deficytów dotyczy tak¿e reakcji emocjonal-nych, zachowañ spo³ecznych oraz ruchów mimowol-nych(5). Leczenie HD wymaga zatem szczególnie dobrej
relacji chory – lekarz, aby odpowiednio zmotywowaæ pacjenta do terapii, a reakcja na leki powinna byæ
oce-niana na podstawie relacji nie tylko pacjenta, ale tak¿e rodziny lub opiekuna. Szczególne znaczenie ma owa do-bra wspó³praca miêdzy lekarzem a pacjentem i jego bli-skimi w sytuacji wystêpowania zaburzeñ ruchowych (któ-re s¹ zwykle ³atwo rozpoznawalne przez cho(któ-rego), ale tak¿e – przede wszystkim – w przypadku zaburzeñ emo-cjonalnych, psychotycznych czy te¿ funkcji poznawczych. Postêp w diagnostyce tego schorzenia opiera siê na doœæ dawno ju¿ wprowadzonej diagnostyce molekularnej (ba-dania DNA), co w rodzinach chorych stwarza szansê na wczesne zbadanie nosicielstwa i ewentualn¹ wczesn¹ in-terwencjê terapeutyczn¹. Pomimo licznych wysi³ków ba-daczy nie zanotowano jednak takich postêpów w tej dzie-dzinie, które mo¿na by prze³o¿yæ na rutynow¹ praktykê kliniczn¹. Z drugiej strony istnieje sporo danych (cho-cia¿ te¿ czêsto niekompletnych i badanych niesystema-tycznie) na temat objawowego leczenia zaburzeñ wy-stêpuj¹cych w przebiegu HD. W pracy przedstawiamy systematyczny, krytyczny przegl¹d piœmiennictwa doty-cz¹cego farmakoterapii HD, z uwzglêdnieniem leczenia ruchów mimowolnych, innych objawów neurologicznych (m.in. dystonii i parkinsonizmu), zaburzeñ psychicznych (depresji, objawów psychotycznych) oraz dysfunkcji po-znawczych, w tym otêpienia.
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA RRUUCCHHÓÓWW M
MIIMMOOWWOOLLNNYYCCHH ((PPLL¥¥SSAAWWIICCYY)) B
BLLOOKKEERRYY RREECCEEPPTTOORRÓÓWW D
DOOPPAAMMIINNOOWWYYCCHH
Najpowszechniej stosowane s¹ klasyczne neuroleptyki. Dzieje siê tak pomimo czêsto wystêpuj¹cych powik³añ takiego leczenia pod postaci¹ parkinsonizmu (i innych objawów pozapiramidowych), zaburzeñ po³ykania, za-burzeñ chodu i upadków, dysforii oraz apatii. Dowody z poprawnych metodologicznie badañ na skutecznoœæ klasycznych neuroleptyków s¹ sk¹pe. W randomizowa-nych, kontrolowanych placebo badaniach na satysfakcjo-nuj¹co licznych grupach chorych (powy¿ej 10) zosta³y przebadane jedynie sulpiryd(6)i bardzo rzadko
stosowa-ny w praktyce klinicznej tiapryd(7,8). Badania te obejmuj¹
turbed cognitive functions (dementia) and various psychiatric disorders. In spite of a significant progress in understanding HD pathogenesis, no effective cause-oriented treatment has been developed to date. Current-ly available therapies include attempts at correction of individual symptoms, which, as in the case of Parkin-son’s disease, is handicapped by mutual interdependence of neurological and mental state, as well as by effects of administered drugs, both psychotropic and those targeted on particular neurological signs. In the paper we present an evidence based review of available modalities for symptomatic treatment of motor dis-orders (involuntary movements, parkinsonism, dystonias), other neurological symptoms, mental disdis-orders (depression, psychoses) and disturbances of cognitive functions associated with HD. Separately discussed are attempts at administration of neuroprotective drugs (including creatine, unsaturated fatty acids and minocycline), which are recommended expecting to correct the natural course of the disease.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: HHuunnttiinnggttoonn’’ss ddiisseeaassee,, ttrreeaattmmeenntt,, cchhoorreeaattiicc mmoovveemmeennttss,, ppaarrkkiinnssoonniissmm,, mmeennttaall ddiissoorrddeerrss,, d
12
³¹cznie zaledwie 56 pacjentów, wszystkie przeprowadzo-no metod¹ krzy¿owej zamiany leczenia i tylko w przy-padku jednego z nich (badanie tiaprydu)(8)wykazano
korzystny efekt dzia³ania leku. Inne klasyczne neurolep-tyki (haloperidol, flufenazyna, perfenazyna) by³y bada-ne w warunkach kontrolowanych placebo (lub innymi substancjami: tetrabenazyn¹, litem) wy³¹cznie w bardzo nielicznych grupach (poni¿ej 10 pacjentów w badaniu). W jednym badaniu oceniano zale¿noœæ miêdzy stê¿e-niem haloperidolu w osoczu a efektem terapeutycznym; autorzy sugeruj¹, ¿e skuteczne (i zadowalaj¹co tolero-wane) stê¿enie leku powinno wahaæ siê w granicach 2-5 ng/ml, wskazuj¹c jednoczeœnie na brak zwi¹zku miê-dzy dawk¹ leku podawanego doustnie a osi¹ganym stê-¿eniem w osoczu(9). Niezwykle popularny do niedawna
w Polsce pimozyd by³ oceniany wy³¹cznie w otwartych, niekontrolowanych lub retrospektywnych badaniach na ³¹cznej populacji 28 (!) pacjentów. Spoœród atypowych neuroleptyków (leków przeciwpsychotycznych II gene-racji, LPIIG) w randomizowanych, kontrolowanych pla-cebo badaniach oceniano jedynie klozapinê, która oka-za³a siê lekiem niewystarczaj¹co dobrze tolerowanym u wiêkszoœci badanych, a dobry efekt objawowy obser-wowano jedynie u pojedynczych chorych(10,11).
Olanza-pina by³a oceniana w 3 otwartych badaniach. Pozytywny efekt terapii obserwowano w krótkoterminowej (2 tygo-dnie) próbie(12); w dwóch pozosta³ych badaniach(13,14)lek
okaza³ siê u¿yteczny w leczeniu objawów psychotycznych, natomiast jego dzia³anie na ruchy mimowolne by³o w¹t-pliwe lub wymaga³o wysokich (powy¿ej 20 mg/dobê) dawek. Skutecznoœæ innych atypowych neuroleptyków (risperidonu, zotepiny, zyprazydonu, kwetiapiny) nie by-³a oceniana w badaniach klinicznych i istniej¹ jedynie opi-sy pojedynczych przypadków sugeruj¹ce efektywnoœæ tych leków. Z w³asnego doœwiadczenia autorów wynika, ¿e niskie dawki risperidonu (1-2 mg/dobê) mog¹ byæ efektywne u chorych nieodpowiadaj¹cych lub nietole-ruj¹cych klasycznych neuroleptyków, zaœ stosowanie olanzapiny jest czêsto ograniczone jej nadmiernym efek-tem sedatywnym. Podsumowuj¹c, leki neuroleptyczne, zarówno klasyczne, jak i atypowe, s¹ bardzo s³abo prze-badane i niewiele jest dowodów na ich skutecznoœæ w leczeniu ruchów pl¹sawiczych (tabela 1). Ich klinicz-na u¿ytecznoœæ jest poklinicz-nadto czêsto zklinicz-nacznie ograni-czona z³¹ tolerancj¹, zw³aszcza w zakresie mo¿liwoœci wywo³ywania objawów niepo¿¹danych ze strony uk³a-du pozapiramidowego.
L
LEEKKII WWYYPP££UUKKUUJJ¥¥CCEE N
NEEUURROOPPRRZZEEKKAAZZ´´NNIIKKII ZZ ZZAAKKOOÑÑCCZZEEÑÑ S
SYYNNAAPPTTYYCCZZNNYYCCHH
Jest to grupa leków, których mechanizm dzia³ania pole-ga na opró¿nianiu pêcherzyków presynaptycznych z
neu-Tabela 1. Leki przeciwpsychotyczne w leczeniu ruchów mimowolnych w chorobie Huntingtona
Lek badany Substancja porównawcza Typ badania Liczba badanych w grupie Ogólny wynik badania Referencje substancji aktywnej
Sulpiryd Placebo 1a 11 Negatywny Quinn i wsp., 1984(6)
Tiapryd Placebo 1a 22 Negatywny Roos i wsp., 1982(7)
Tiapryd Placebo 1a 23 Pozytywny Deroover i wsp., 1984(8)
Klozapina Placebo 1a 26 Negatywny van Vugt i wsp., 1997(11)
Haloperidol Lit, placebo 1a 6 Negatywny Leonard i wsp., 1975(36)
Klozapina Placebo 1a 3 Negatywny Caine i wsp., 1979(10)
Tiapryd Placebo 2a 2 Pozytywny Chouza i wsp., 1982(60)
Flufenazyna Placebo 2b 5 Pozytywny Terrence, 1976(61)
Perfenazyna Placebo 2a 8 Pozytywny Fahn, 1972(62)
Haloperidol Tetrabenazyna 3a 11 Pozytywny Gimenez-Roldan i wsp., 1989(63)
Haloperidol - 4 9 Pozytywny Girotti i wsp., 1984(64)
Haloperidol - 4 10 Pozytywny Barr i wsp., 1988(9)
Pimozyd - 4 1 Negatywny Bobon i wsp., 1968(65)
Pimozyd - 4 5 Pozytywny Arena i wsp., 1980(66)
Pimozyd - 4 11 Pozytywny Girotti i wsp., 1984(64)
Tiapryd - 4 12 Negatywny Quinn i wsp., 1985(67)
Tiapryd - 4 7 Negatywny Girotti i wsp., 1984(64)
Melperon - 4 7 Negatywny Mattsson i wsp., 1974(68)
Klozapina - 4 5 Pozytywny Bonuccelli i wsp., 1994(69)
Klozapina - 4 8 Negatywny Colosimo i wsp., 1995(70)
Olanzapina - 4 11 Negatywny Squitieri i wsp., 2001(14)
Olanzapina - 4 9 Pozytywny Bonelli i wsp., 2002(12)
Olanzapina - 4 9 Negatywny Paleacu i wsp., 2002(13)
Flufenazyna - 5 65 Pozytywny Whittier i wsp., 1968(71)
Pimozyd - 5 11 Pozytywny Siegmund i wsp., 1982(72)
1 – badanie randomizowane, podwójnie zaœlepione, kontrolowane; 2 – badanie nierandomizowane, podwójnie zaœlepione, kontrolowane; 3 – badanie nierandomizowane, pojedynczo zaœlepione, kontrolowane; 4 – badanie otwarte; 5 – badanie retrospektywne; a – próba krzy¿owa; b – badanie grup równoleg³ych.
13
roprzekaŸników, zw³aszcza amin katecholowych, copro-wadzi do braku ich biologicznego dzia³ania na receptory postsynaptyczne. Klasycznym przyk³adem leku o takim mechanizmie dzia³ania jest rreezzeerrppiinnaa, stosowana jako lek przeciwpsychotyczny w staro¿ytnych Indiach, która jednak nigdy nie by³a stosowana w leczeniu pl¹sawicy z powodu powa¿nych objawów niepo¿¹danych. Innym lekiem z tej grupy jest tteettrraabbeennaazzyynnaa, której skutecznoœæ potwierdzono w kilku randomizowanych badaniach kli-nicznych. Lek ten, niedostêpny w Polsce, zosta³ niedaw-no zaaprobowany przez FDA do leczenia ruchów pl¹-sawiczych w przebiegu choroby Huntingtona.
A
ANNTTAAGGOONNIIŒŒCCII R
REECCEEPPTTOORRÓÓWW G
GLLUUTTAAMMIINNIIAANNEERRGGIICCZZNNYYCCHH
Leki zwi¹zane z przekaŸnictwem glutaminianergicznym próbowane s¹ w wielu chorobach neurozwyrodnienio-wych w zwi¹zku z istniej¹c¹ hipotez¹ toksycznoœci z nadmiernego pobudzenia (ang. excitotoxicity). Ocze-kuje siê po nich nie tylko dzia³ania objawowego, ale równie¿ wp³ywu na naturalny przebieg choroby. Spo-œród leków z tej grupy przebadane zosta³y amantadyna, riluzol oraz remacemid. Wyniki badañ z zastosowaniem aammaannttaaddyynnyy s¹ sprzeczne. Verhagen Metman i wsp.(15),
stosuj¹c medianow¹ dawkê amantadyny 400 mg/dobê doustnie, oraz Lucetti i wsp.(16), którzy podawali lek we
wlewach (faza ostra leczenia), a nastêpnie kontynuowa-li podawanie doustnie przez 12 miesiêcy, wskazywakontynuowa-li na poprawê w zakresie ruchów mimowolnych oraz brak wp³ywu leku na wyniki w testach neuropsychologicz-nych. Te zachêcaj¹ce wyniki nie znajduj¹ jednak po-twierdzenia w co najmniej dwóch negatywnych ba-daniach(17,18). RRiilluuzzooll, lek zarejestrowany w Polsce
w leczeniu wspomagaj¹cym w stwardnieniu zanikowym bocznym, by³ oceniany w kilku badaniach u chorych z pl¹sawic¹ Huntingtona. Objawow¹ i funkcjonaln¹ po-prawê stwierdzono w dwóch badaniach otwartych(19,20),
jednak w jednym z nich poprawa ta nie utrzymywa³a siê w d³u¿szej ni¿ trzy miesi¹ce obserwacji(20). Co wiêcej,
w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu trwaj¹cym 8 tygodni obserwowano jedynie marginaln¹ poprawê w skalach do oceny zaburzeñ ruchowych, bez istotnego wp³ywu na funkcjonowanie chorych oraz nie-pokoj¹ce zmiany w poziomach w¹trobowych trans-aminaz, sugeruj¹ce mo¿liwy wp³yw hepatotoksyczny leku(21). Inny lek z tej grupy, remacemid okaza³ siê
wprawdzie bezpieczny(22), ale w randomizowanym,
kon-trolowanym placebo badaniu nie udowodniono ani je-go dzia³ania objawoweje-go, ani spowalniaj¹ceje-go tempo progresji choroby (neuroprotekcyjnego)(23).
W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych nie wykazano dzia³ania objawowego ketaminy i milace-midu, dwóch innych leków dzia³aj¹cych antagonistycz-nie na receptor NMDA.
L
LEEKKII GGAABBAA--EERRGGIICCZZNNEE
Leki podwy¿szaj¹ce przekaŸnictwo GABA-ergiczne pró-buje siê stosowaæ w chorobie Huntingtona w zwi¹zku z obserwacjami pochodz¹cymi jeszcze z lat siedemdzie-si¹tych ubieg³ego stulecia, zgodnie z którymi stê¿enia GABA s¹ w tej chorobie obni¿one zarówno w mózgu, jak i w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. Próbowano za-równo prekursorów GABA (jak L-glutaminian), kofak-torów jego syntezy (pirydoksyna), leków bezpoœrednio GABA-mimetycznych (miêdzy innymi baklofen), jak i inhibitorów katabolizmu GABA (np. inhibitory trans-aminazy GABA, tj. izoniazyd) czy te¿ leków w niespe-cyficzny sposób podwy¿szaj¹cych dostêpnoœæ GABA w mózgu, takich jak pochodne kwasu walproinowego czy lewetiracetam. Generalnie w przypadku leków z tej grupy nie uda³o siê potwierdziæ ich skutecznoœci w ¿ad-nym kontrolowa¿ad-nym badaniu, choæ wielokrotnie rapor-towano pojedyncze przypadki (b¹dŸ otwarte badania) wskazuj¹ce na mo¿liwe korzystne dzia³anie, miêdzy in-nymi baklofenu i lewetiracetamu, choæ w przypadku te-go ostatniete-go kosztem ryzyka nasilenia parkinsonizmu. Brak dowodów na skutecznoœæ kliniczn¹ dotyczy tak¿e benzodwuazepin, chocia¿ w literaturze mo¿na znaleŸæ opisy przypadków skutecznego dzia³ania klonazepamu, diazepamu i chlordiazepoksydu.
IINNNNEE LLEEKKII PPRRÓÓBBOOWWAANNEE WW LLEECCZZEENNIIUU R
RUUCCHHÓÓWW PPLL¥¥SSAAWWIICCZZYYCCHH
Pojedyncze raporty wskazuj¹ na interesuj¹c¹ mo¿liwoœæ stosowania niskich dawek agonistów receptorów dopa-minergicznych w nadziei na zablokowanie g³ównie re-ceptorów presynaptycznych (autorere-ceptorów) i w ten sposób na zahamowanie uwalniania dopaminy do szcze-liny synaptycznej. Prace takie dotycz¹ apomorfiny(24)oraz
bromokryptyny(25).
Inne leki, z ró¿nych klas farmakologicznych, miêdzy in-nymi inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny – fluo-ksetyna, somatostatynomimetyk – cysteamina, analog enkefalinowy – FK 33-824, lit, cholina oraz piracetam i prednizon, okaza³y siê nieskuteczne.
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA DDYYSSTTOONNIIII W
W PPRRZZEEBBIIEEGGUU HHDD
Pomimo znanego faktu, ¿e dystonie s¹ czêstym powi-k³aniem HD (zw³aszcza w zaawansowanych stadiach choroby), oraz ich niew¹tpliwego wp³ywu na funkcjo-nowanie chorych(26)nie przeprowadzono dot¹d ani
jed-nego kontrolowajed-nego badania, w którym dystonie by-³yby pierwotnym punktem koñcowym. W pojedynczych badaniach raportowano oddzielnie wyniki podskali dys-tonii UHDRS, wskazuj¹c na brak istotnego wp³ywu amantadyny(15), riluzolu(21)oraz olanzapiny(12). Toksyna
14
w HD – wyj¹tek stanowi opis pojedynczego przypadku leczenia bruksizmu(27).
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA ZZAABBUURRZZEEÑÑ C
CHHOODDUU WW HHDD
Zaburzenia chodu w HD wp³ywaj¹ istotnie na funkcjo-nowanie, poziom niezale¿noœci oraz jakoœæ ¿ycia cho-rych z HD. Podobnie jak w przypadku dystonii nie by-³y one jednak przedmiotem planowanych interwencji farmakologicznych. W badaniu klinicznym na grupie 13 chorych okaza³o siê, i¿ haloperidol nie wp³ywa na chód chorych(28), z kolei w otwartym badaniu z
relatyw-nie wysok¹ dawk¹ (30 mg/dobê) olanzapiny raportowa-no symptomatyczn¹ poprawê w zakresie chodu(12).
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA OOBBJJAAWWÓÓWW P
PAARRKKIINNSSOONNIIZZMMUU WW HHDD
Sztywnoœæ i bradykinezja s¹ najczêstszymi objawami par-kinsonizmu u chorych z HD, zw³aszcza z jej postaci¹ m³o-dzieñcz¹ (tzw. wariantem Westphala). Pojedyncze opisy przypadków i krótkie ich serie wskazuj¹ na mo¿liwy efekt objawowy lewodopy (w dawce do 1000 mg/dobê) oraz pramipeksolu w typowym dawkowaniu i amantadyny.
L
LEECCZZEENNIIEE FFAARRMMAAKKOOLLOOGGIICCZZNNEE IINNNNYYCCHH OOBBJJAAWWÓÓWW
N
NEEUURROOLLOOGGIICCZZNNYYCCHH WW HHDD
Pojedyncze opisy wskazuj¹ na skuteczne dzia³anie walproatów i klonazepamu w przypadku napadów drgawkowych oraz mioklonii w przebiegu HD. Opi-sano tak¿e przypadki skutecznego leczenia nietrzy-mania moczu za pomoc¹ niewielkich dawek karba-mazepiny (200 mg/dobê). F FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA Z ZAABBUURRZZEEÑÑ PPSSYYCCHHIICCZZNNYYCCHH T TOOWWAARRZZYYSSZZ¥¥CCYYCCHH HHDD
W chorobie Huntingtona powszechne s¹ ró¿norodne zaburzenia psychiczne, które czêsto poprzedzaj¹ wyst¹-pienie jawnych klinicznie zaburzeñ ruchowych.
Najbardziej typowe s¹ zaburzenia osobowoœci i zacho-wania, dotycz¹ one wiêkszoœci chorych. Obserwuje siê wzmo¿on¹ labilnoœæ emocjonaln¹, dra¿liwoœæ, apatiê, abuliê, czasem zachowania agresywne i autoagresyw-ne. U blisko 40% chorych wystêpuj¹ zaburzenia afektyw-ne, zwykle depresja, rzadziej stany maniakalne. Mniej powszechne s¹ psychozy, zwykle o obrazie paranoidal-nym, czasem (zw³aszcza u chorych z towarzysz¹c¹ apa-ti¹ i abuli¹) podobnym do schizofrenii. Objawy psy-chotyczne niekiedy poprzedzaj¹ wyst¹pienie zaburzeñ ruchowych i wówczas czêsto opóŸniaj¹ postawienie prawid³owej diagnozy neurologicznej, bowiem
pojawia-j¹ce siê ruchy mimowolne bywaj¹ traktowane jako ele-menty psychopatologii, takie jak manieryzmy, stereotypie czy dyskinezy polekowe. Ponadto opisywano u chorych z chorob¹ Huntingtona zespo³y obsesyjno-kompulsyjne oraz zaburzenia lêkowe.
Wielu chorych dokonuje prób samobójczych – co czwar-ty co najmniej raz i blisko 6% zgonów spowodowanych jest u tych pacjentów skuteczn¹ prób¹ samobójcz¹.
L
LEECCZZEENNIIEE DDEEPPRREESSJJII WW HHDD
Depresja jest niew¹tpliwie najczêstszym zaburzeniem psychicznym wystêpuj¹cym w przebiegu HD, a jej pod-³o¿em biologicznym jest prawdopodobnie hipometabo-lizm w korze obrêczy i niektórych j¹drach podstawy(29).
Stany depresyjne w HD nie tylko pogarszaj¹ jakoœæ ¿y-cia pacjentów, ale tak¿e nios¹, zw³aszcza u m³odych i relatywnie niedawno zdiagnozowanych chorych, po-wa¿ne ryzyko podjêcia próby samobójczej. Pomimo tego nie przeprowadzono dot¹d ani jednego randomizowa-nego, kontrolowanego badania w depresji w przebiegu HD. Opisy pojedynczych przypadków wskazuj¹ na mo¿-liw¹ skutecznoœæ amitryptyliny, imipraminy, fluoksetyny i mirtazapiny oraz niedostêpnych w Polsce inhibitorów monoaminooksydazy, fenelzyny i izokarboksazydu.
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA ZZAABBUURRZZEEÑÑ P
PSSYYCCHHOOTTYYCCZZNNYYCCHH WW HHDD
Na obecnoœæ objawów psychotycznych w HD zwróci³ uwagê ju¿ George Huntington w swoim oryginalnym doniesieniu z 1872 roku. Wspó³czesne badania szacuj¹ rozpowszechnienie objawów psychotycznych u chorych z HD na oko³o 30%, a u oko³o 3-6% pacjentów obserwu-je siê fenotyp podobny do schizofrenii. Wiêkszoœæ auto-rów podkreœla, ¿e objawy psychotyczne mog¹ (podobnie jak depresyjne) poprzedzaæ wyst¹pienie zaburzeñ rucho-wych(30). Niestety, badania nad skutecznoœci¹
poszczegól-nych leków przeciwpsychotyczposzczegól-nych w HD praktycznie nie istniej¹ i dysponujemy zaledwie dwoma raportami o skutecznym leczeniu risperidonem(31,32), trzema
opisa-mi skutecznego leczenia kwetiapin¹ (bez nasilania ob-jawów ruchowych, w tym parkinsonizmu)(33-35) oraz
wskazaniem mo¿liwoœci szybkiego wyst¹pienia póŸnych dyskinez i napadów drgawkowych (opisy pojedynczych przypadków) w trakcie leczenia olanzapin¹. W litera-turze przedmiotu nie ma badañ oceniaj¹cych skutecz-noœæ klasycznych neuroleptyków w leczeniu psycho-zy w przebiegu HD.
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA ZZAABBUURRZZEEÑÑ Z
ZAACCHHOOWWAANNIIAA WW HHDD
Typowe dla HD s¹ zaburzenia zachowania zwi¹zane z dysfunkcj¹ p³atów czo³owych mózgu; obserwuje siê zatem zw³aszcza zaburzenia kontroli emocji oraz
za-15
chowania agresywne. Spoœród lekówprzeciwpsychotycz-nych ze wskazania „zaburzenia zachowania” (dra¿liwoœæ, zachowania agresywne) stosowano z powodzeniem ha-loperidol(36), olanzapinê(13,14), a tak¿e olanzapinê w
kom-binacji z walproatem(37). Opisywano ponadto skuteczne
próby stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego se-rotoniny, sertraliny i fluoksetyny.
F
FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA IINNNNYYCCHH ZZAABBUURRZZEEÑÑ P
PSSYYCCHHIICCZZNNYYCCHH WW PPRRZZEEBBIIEEGGUU HHDD
Pojedyncze opisy przypadków wskazuj¹ na mo¿liw¹ skutecznoœæ inhibitorów wychwytu zwrotnego seroto-niny, sertraliny i paroksetyny w leczeniu objawów ob-sesyjno-kompulsyjnych. Objawy lêkowe próbowano ko-rygowaæ za pomoc¹ benzodwuazepin (diazepam) oraz amitryptyliny. F FAARRMMAAKKOOTTEERRAAPPIIAA ZZAABBUURRZZEEÑÑ F FUUNNKKCCJJII PPOOZZNNAAWWCCZZYYCCHH II OOTTÊÊPPIIEENNIIAA WW HHDD
Zaburzenia funkcji poznawczych u chorych z chorob¹ Huntingtona s¹ sta³ym elementem obrazu klinicznego. U wszystkich chorych rozwija siê powoli postêpuj¹cy zespó³ otêpienny.
Pocz¹tkowo stwierdza siê drobne deficyty, takie jak za-burzenia pamiêci (zwykle trudnoœci z przypominaniem, szczególnie „na ¿¹danie” i w sytuacji wymagaj¹cej szyb-kiego reagowania, zachowana zdolnoœæ do nabywania nowych informacji oraz „przypominania z podpowiada-niem”), dyskalkulia, obni¿ona fluencja s³owna, zaburze-nia wzrokowo-przestrzenne oraz trudnoœci w planowa-niu i wykonywaplanowa-niu skomplikowanych, wieloetapowych zadañ. Czêsto obserwuje siê te¿ zaburzenia podzielno-œci, trwa³oœci i przerzutnoœci uwagi. Bardzo typowe jest tak¿e znaczne spowolnienie wykonywania prób, czêsto wspó³istniej¹ce z apati¹ i odmow¹ wspó³pracy. Pocz¹t-kowo drobne deficyty poznawcze stopniowo ewoluuj¹ w pe³noobjawowy zespó³ otêpienny o charakterystyce otêpienia podkorowego. Otêpienie w chorobie Hun-tingtona ró¿ni siê istotnie od obserwowanego typowo w chorobie Alzheimera. Objawy korowe, takie jak afa-zja, agnozja czy apraksja, wystêpuj¹ rzadko i zwykle dopiero w zaawansowanych stadiach choroby. Rza-dziej te¿ wystêpuj¹ wczesne w chorobie Alzheimera zaburzenia orientacji. Wgl¹d jest zwykle przynajmniej czêœciowo zachowany. Poza zaburzeniami pamiêci cha-rakterystyczne s¹ spowolnienie myœlenia, apatia, brak napêdu oraz obni¿enie nastroju.
Znajomoœæ charakterystyki otêpienia pomaga w czê-œciowej rehabilitacji poznawczej chorych; podkreœla siê znaczenie stosowania „pomocy pamiêciowych” (ang. memory aids), takich jak kalendarz, zegar, oznakowanie pomieszczeñ i przedmiotów w domu oraz u¿ywanie podpowiedzi semantycznych (ang. semantic cueing)
czy te¿ wykorzystanie wzglêdnie zachowanej zdolno-œci uczenia siê.
Stosowanie inhibitorów cholinesterazy w zaburzeniach poznawczych i otêpieniu towarzysz¹cym HD przynosi rozczarowuj¹ce wyniki. W dwóch otwartych badaniach z donepezilem(38)i riwastygmin¹(39)wykazano
minimal-ny wp³yw obu leków na funkcje poznawcze. Z w³asnego doœwiadczenia autorów wynika ponadto, ¿e dawkowa-nie, ze wzglêdu na ryzyko nasilenia objawów parkinso-nowskich, powinno byæ ostro¿niejsze ni¿ w przypadku leczenia otêpienia w chorobie Alzheimera. Umiarkowa-ny wp³yw na funkcje poznawcze udokumentowano po-nadto w otwartych badaniach klinicznych z zastosowa-niem nienasyconych kwasów t³uszczowych(40), riluzolu(21)
oraz minocykliny(41). Co ciekawe, stosowanie
teoretycz-nie najbardziej naturalnego kandydata do wykorzystania w zaburzeniach funkcji poznawczych w HD, czêœcio-wego antagonisty NMDA – memantyny, nie zosta³o do-t¹d opisane w literaturze.
L
LEECCZZEENNIIEE NNEEUURROOPPRROOTTEEKKCCYYJJNNEE W
W CCHHOORROOBBIIEE HHUUNNTTIINNGGTTOONNAA
Termin „neuroprotekcja” jest ró¿nie rozumiany w lite-raturze. Dla potrzeb tego przegl¹du przyjêliœmy defini-cjê leczenia neuroprotekcyjnego jako takiego, które po-przez ró¿ne mechanizmy komórkowe i molekularne prowadzi do zmiany naturalnego przebiegu choroby. W przypadku HD stosowano w celu leczenia neuro-protekcyjnego modulatory przekaŸnictwa glutaminia-nergicznego, leki wp³ywaj¹ce na zu¿ycie energii przez komórki oraz leki o dzia³aniu antyoksydacyjnym.
K
KRREEAATTYYNNAA
Jest naturalnie wystêpuj¹c¹ substancj¹ poprawiaj¹c¹ funkcjonowanie mitochondriów, miêdzy innymi poprzez wp³yw na syntezê ATP, obecnie najczêœciej stosowan¹ w celu poprawy funkcjonowania komórek miêœniowych w sporcie wyczynowym, zw³aszcza w kulturystyce. Neu-roprotekcyjne efekty kreatyny potwierdzono w badaniach na modelach zwierzêcych HD, wskazuj¹c na d³u¿szy czas prze¿ycia, mniej nasilone zmiany neuropatologicz-ne, a tak¿e na póŸniejsze pojawianie siê typowych ob-jawów ruchowych(42,43); co wiêcej, efekt ten zosta³
po-twierdzony tak¿e u zwierz¹t, u których ju¿ wyst¹pi³y typowe objawy kliniczne(44). Powy¿sze obserwacje
wska-zywa³y zatem na mo¿liwoœæ stosowania kreatyny zarów-no w prewencji (opóŸnianiu wyst¹pienia pierwszych objawów u nosicieli mutacji w genie dla huntingtyny), jak i u chorych, u których ju¿ rozwinê³y siê objawy cho-roby. Otwarte, prospektywne badania u chorych z HD przynios³y zachêcaj¹ce wyniki. Obserwowano stabiliza-cjê wyników w skali UHDRS oraz poprawê metabolizmu mózgowego mierzonego metod¹ spektroskopii rezonan-su magnetycznego i spadek poziomu glutaminianu(45,46).
16
Niestety, wyniki jedynego jak dot¹d badania kontrolowa-nego placebo s¹ rozczarowuj¹ce i nie potwierdzaj¹ ob-serwacji z badañ otwartych(47).
N
NIIEENNAASSYYCCOONNEE K
KWWAASSYY TT££UUSSZZCCZZOOWWEE
Teoretyczn¹ przes³ank¹ dla stosowania nienasyconych kwasów t³uszczowych jako terapii neuroprotekcyjnej w HD jest ich znaczenie dla prawid³owego funkcjono-wania b³on komórkowych i poœredni wp³yw na procesy apoptotycznej œmierci komórkowej. W dwóch rando-mizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prze-prowadzonych na niewielkich grupach chorych (N=17 i N=7)(40,48)zaobserwowano istotn¹ przewagê nad
pla-cebo w wynikach skal klinicznych (UHDRS oraz skali Rocklanda-Simpsona do oceny nasilenia dyskinez) oraz mniejsze nasilenie zmian atroficznych mózgu w grupie leczonej substancj¹ aktywn¹. Niestety, wyniki du¿ego, wielooœrodkowego badania (N=135) s¹ ca³kowicie roz-czarowuj¹ce; nie tylko nie obserwowano ¿adnej prze-wagi leczenia aktywnego nad placebo, ale, co gorsza, u chorych leczonych substancj¹ aktywn¹ stwierdzano czêstsze pojawianie siê zaburzeñ behawioralnych(49).
M
MIINNOOCCYYKKLLIINNAA
Minocyklina jest inhibitorem enzymów z grupy kaspaz (zw³aszcza kaspazy-1 i kaspazy-3) i wp³ywa na procesy apoptozy. W badaniach na mysim modelu HD wyka-zano jej istotny wp³yw na behawioralne i neuropatolo-giczne spowolnienie progresji choroby oraz wyd³u¿enie prze¿ycia zwierz¹t doœwiadczalnych(50,51). W otwartym
prospektywnym badaniu zaobserwowano poprawê w nie-których funkcjach ruchowych oraz poznawczych po 6 miesi¹cach leczenia(41), a tak¿e stabilizacjê zarówno
ruchow¹, jak i poznawcz¹ po 2 latach(52). Tê ostatni¹
ob-serwacjê autorzy badania zinterpretowali jako dowód na neuroprotekcyjne dzia³anie leku. Konsorcjum badawcze Huntington Study Group jest w toku wielooœrodkowe-go badania klinicznewielooœrodkowe-go z zastosowaniem placebo. Do-tychczas przeprowadzono czêœæ badania oceniaj¹c¹ to-lerancjê i bezpieczeñstwo stosowania leku – jej wyniki wskazuj¹ na zadowalaj¹cy profil bezpieczeñstwa leku(53).
IINNNNEE SSTTRRAATTEEGGIIEE N
NEEUURROOPPRROOTTEEKKCCYYJJNNEE WW HHDD
Przeprowadzono dwa kontrolowane placebo i trwaj¹ce 12 miesiêcy badania z „wymiataczami” wolnych rodni-ków, α-tokoferolem (N=73) oraz idebenonem (N=91), w obu przypadkach nie obserwuj¹c ¿adnych korzyst-nych efektów terapii (Peyser i wsp., 1995; Ranen i wsp., 1996)(54,55). Równie¿ negatywne s¹ wyniki badañ
klinicz-nych z lekami o dzia³aniu antyglutaminianergicznym, baklofenem(56)oraz lamotrygin¹(57).
Wreszcie wspomnieæ warto o koenzymie Q, substancji stosowanej bardzo powszechnie i dostêpnej w wielu kra-jach bez recepty jako lek „wspomagaj¹cy”, opóŸniaj¹cy efekty starzenia siê i zalecany w profilaktyce niewydol-noœci serca (i innych narz¹dów o wysokim zu¿yciu ener-gii). W jedynym randomizowanym badaniu koenzymu Q w HD nie wykazano ¿adnego efektu dzia³ania leku (po-dobnie jak innej ocenianej w tym badaniu substancji, remacemidu), co wiêcej, liczba objawów niepo¿¹danych, zw³aszcza ze strony uk³adu pokarmowego, by³a istotnie wy¿sza w grupie przyjmuj¹cej koenzym Q(23).
S
STTRRAATTEEGGIIEE EEKKSSPPEERRYYMMEENNTTAALLNNEE
Inne koncepcje terapeutyczne (ci¹gle w sferze ekspery-mentów) opieraj¹ siê na proponowanym mechanizmie œmierci komórki w HD. Ostatnie badania sugeruj¹ udzia³ dysregulacji procesu transkrypcji w patogenezie choroby. Ekspresja genowa modyfikowana jest poprzez aktyw-noœæ bia³ek histonowych zwi¹zanych ze specyficznymi genami. Kluczowy moment to procesy ich acetylacji i de-acetylacji. Ekspresja zmutowanej huntingtyny powodu-je zmianê aktywnoœci acetylotransferazy histonowej, a to przyczynia siê do dysregulacji procesów transkryp-cji genu. Próby terapeutyczne polegaj¹ tu zatem na po-dawaniu inhibitorów deacetylazy histonowej, co przyno-si w modelach badawczych doœæ obiecuj¹ce wyniki(58).
Podobne dzia³ania na poziomie komórkowym, ale powoduj¹ce przerwanie lub zablokowanie agregacji zmutowanego bia³ka, polegaj¹ na podawaniu krót-kich G-oligonukleotydów(59).
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
Jakkolwiek wci¹¿ nie mamy sprawdzonych sposobów modyfikacji naturalnego przebiegu HD, to jednak po-znanie biologii molekularnej tego schorzenia niew¹tpli-wie przybli¿a nas do momentu znalezienia skutecznej neuroprotekcji, wprowadzanej do leczenia u nosicieli genu, jeszcze na bezobjawowym etapie choroby. Do-stêpne i sprawdzone strategie leczenia objawowego mo-g¹ wp³ywaæ w sposób istotny na jakoœæ ¿ycia chorych i ich rodzin. Jednak¿e jak zawsze w przypadku zaleceñ opartych na zasadach EBM nale¿y pamiêtaæ, ¿e inne, niewymienione w rekomendacjach leki po prostu nie zawsze przechodzi³y odpowiednie badania (absence of proof is not proof of absence). Dotyczy to szczególnie le-ków starszych, tradycyjnie stosowanych w leczeniu pl¹-sawicy, takich jak np. haloperidol, z którym nigdy nie przeprowadzono badania na poziomie I (Level-I trial wg EBM). Doœwiadczenia w³asne wskazuj¹ na skutecz-noœæ tiaprydu i pimozydu, które s¹ zwykle lepiej tolero-wane ni¿ haloperidol, szczególnie w okresie pocz¹tkowym choroby, przy stosunkowo ma³ym nasileniu objawów ruchowych. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e je¿eli podejmujemy decyzjê o leczeniu pl¹sawicy, to wprowadzenie
neuro-17
leptyków musi byæ usprawiedliwione znacznymnasile-niem ruchów mimowolnych. Leki te bowiem mog¹ wywo-³ywaæ przy d³ugim stosowaniu wtórne objawy ruchowe w postaci tzw. póŸnych dyskinez (ang. tardive dyskine-sias). Wyj¹tkowo trudne do leczenia s¹ w doœwiadczeniu autorów zaburzenia snu (bezsennoœæ) i agresja. Zabu-rzenia snu wi¹¿¹ siê czêsto z nasileniem zaburzeñ afek-tywnych i wymagaj¹ „wspólnego” z nimi leczenia. Na koniec chcielibyœmy podkreœliæ, ¿e artyku³ ten nieprzy-padkowo napisali wspólnie psychiatra (T.S.) i neurolog (J.S.), choroba Huntingtona jest bowiem klasycznym przypadkiem choroby neuropsychiatrycznej, wymagaj¹-cej zatem dobrej, konstruktywnej wspó³pracy lekarzy tych dwóch specjalnoœci. Podobnie jak w przypadku leczenia choroby Parkinsona (i innych zespo³ów parkinsonow-skich) czy padaczki wzajemne zale¿noœci miêdzy zabu-rzeniami neurologicznymi (zw³aszcza ruchowymi) a sta-nem psychicznym oraz profil objawów niepo¿¹danych stosowanych terapii objawowych powoduj¹, ¿e opieka zarówno neurologa, jak i psychiatry jest warunkiem po-prawy jakoœci ¿ycia pacjentów i ich opiekunów.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Huntington’s Disease Collaborative Research Group: A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromo-somes. Cell 1993; 72: 971-983.
2
2.. Kokmen E., Ozekmekci S., Beard C.M. i wsp.: Incidence and prevalence of Huntington’s disease in Olmsted Coun-ty, Minnesota (1950 through 1989). Arch. Neurol. 1994; 51: 696-698.
3
3.. Foroud T., Gray J., Ivashina J., Conneally P.M.: Differ-ences in duration of Huntington’s disease based on age at onset. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: 52-56. 4
4.. Ho A.K., Robbins A.O.G., Barker R.A.: Huntington’s dis-ease patients have selective problems with insight. Mov. Disord. 2006; 21: 385-389.
5
5.. Snowden J.S., Craufurd D., Griffiths H.L., Neary D.: Awareness of involuntary movements in Huntington’s dis-ease. Arch. Neurol. 1998; 55: 801-805.
6
6.. Quinn N., Marsden C.D.: A double blind trial of sulpiride in Huntington’s disease and tardive dyskinesia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1984; 47: 844-847.
7
7.. Roos R.A., Buruma O.J., Bruyn G.W. i wsp.: Tiapride in the treatment of Huntington’s chorea. Acta Neurol. Scand. 1982; 65: 45-50.
8
8.. Deroover J., Baro F., Bourguignon R.P., Smets P.: Tiapride versus placebo: a double-blind comparative study in the management of Huntington’s chorea. Curr. Med. Res. Opin. 1984; 9: 329-338.
9
9.. Barr A.N., Fischer J.H., Koller W.C. i wsp.: Serum halo-peridol concentration and choreiform movements in Hunt-ington’s disease. Neurology 1988; 38: 84-88.
1
100.. Caine E.D., Polinsky R.J., Kartzinel R., Ebert M.H.: The trial use of clozapine for abnormal involuntary movement disorders. Am. J. Psychiatry 1979; 136: 317-320. 1
111.. van Vugt J.P., Siesling S., Vergeer M. i wsp.: Clozapine versus placebo in Huntington’s disease: a double blind randomised comparative study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997; 63: 35-39.
1
122.. Bonelli R.M., Mahnert F.A., Niederwieser G.: Olanzapine for Huntington’s disease: an open label study. Clin. Neu-ropharmacol. 2002; 25: 263-265.
1
133.. Paleacu D., Anca M., Giladi N.: Olanzapine in Hunting-ton’s disease. Acta Neurol. Scand. 2002; 105: 441-444. 1
144.. Squitieri F., Cannella M., Piorcellini A. i wsp.: Short--term effects of olanzapine in Huntington disease. Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 2001; 14: 69-72.
1
155.. Verhagen Metman L., Morris M.J., Farmer C. i wsp.: Huntington’s disease: a randomized, controlled trial using the NMDA-antagonist amantadine. Neurology 2002; 59: 694-699.
1
166.. Lucetti C., Del Dotto P., Gambaccini G. i wsp.: IV amanta-dine improves chorea in Huntington’s disease: an acute ran-domized, controlled study. Neurology 2003; 60: 1995-1997. 1
177.. O’Suilleabhain P., Dewey RB Jr: A randomized trial of amantadine in Huntington disease. Arch. Neurol. 2003; 60: 996-998.
1
188.. Heckmann J.M., Legg P., Sklar D. i wsp.: IV amantadine improves chorea in Huntington’s disease: an acute ran-domized, controlled study. Neurology 2004; 63: 597-598. 1
199.. Rosas H.D., Koroshetz W.J., Jenkins B.G. i wsp.: Riluzole therapy in Huntington’s disease (HD). Mov. Disord. 1999; 14: 326-330.
2
200.. Seppi K., Mueller J., Bodner T. i wsp.: Riluzole in Hun-tington’s disease (HD): an open label study with one year follow up. J. Neurol. 2001; 248: 866-869.
2
211.. Huntington Study Group: Dosage effects of riluzole in Huntington’s disease: a multicenter placebo-controlled study. Neurology 2003; 61: 1551-1556.
2
222.. Kieburtz K., Feigin A., McDermott M. i wsp.: A controlled trial of remacemide hydrochloride in Huntington’s disease. Mov. Disord. 1996; 11: 273-277.
2
233.. Huntington Study Group: A randomized, placebo-con-trolled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Hunting-ton’s disease. Neurology 2001; 57: 397-404.
2
244.. Albanese A., Cassetta E., Carretta D. i wsp.: Acute chal-lenge with apomorphine in Huntington’s disease: a double-blind study. Clin. Neuropharmacol. 1995; 18: 427-434. 2
255.. Frattola L., Albiazzati M.G., Spano P.F., Trabucchi M.: Treatment of Huntington’s chorea with bromocriptine. Acta Neurol. Scand. 1977; 56: 37-45.
2
266.. Feigin A., Kieburtz K., Bordwell K. i wsp.: Functional decline in Huntington’s disease. Mov. Disord. 1995; 10: 211-214.
2
277.. Nash M.C., Ferrell R.B., Lombardo M.A., Williams R.B.: Treatment of bruxism in Huntington’s disease with botu-linum toxin. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2004; 16: 381-382.
2
288.. Koller W.C., Trimble J.: The gait abnormality of Hunting-ton’s disease. Neurology 1985; 35: 1450-1454.
2
299.. Mayberg H.S., Starkstein S.E., Peyser C.E. i wsp.: Paral-imbic frontal lobe hypometabolism in depression asso-ciated with Huntington’s disease. Neurology 1992; 42: 1791-1797.
3
300.. Sobów T., Liberski P.P.: Choroby wywo³ane zmian¹ licz-by powtarzalnych sekwencji DNA. W: Kozubski W., Li-berski P.P. (red.): Choroby uk³adu nerwowego. PZWL, Warszawa 2004: 271-280.
3
311.. Madhusoodanan S., Brenner R.: Use of risperidone in psychosis associated with Huntington’s disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 1998; 6: 347-349.
3
322.. Erdemoglu A.K., Boratav C.: Risperidone in chorea and psychosis of Huntington’s disease. Eur. J. Neurol. 2002; 9: 182-183.
3
333.. Bonelli R.M., Niederwieser G.: Quetiapine in Huntington’s disease: a first case report. J. Neurol. 2002; 249: 1114-1115.
18
3
344.. Seitz D.P., Millson R.C.: Quetiapine in the management of psychosis secondary to Huntington’s disease: a case report. Can. J. Psychiatry 2004; 49: 413.
3
355.. Alpay M., Koroshetz W.J.: Quetiapine in the treatment of behavioral disturbances in patients with Huntington’s dis-ease. Psychosomatics 2006; 47: 70-72.
3
366.. Leonard D.P., Kidson M.A., Brown J.G. i wsp.: A double blind trial of lithium carbonate and haloperidol in Hunt-ington’s chorea. Aust. N.Z. J. Psychiatry 1975; 9: 115-118. 3
377.. Grove V.E. Jr, Quintanilla J., DeVaney G.T.: Improvement of Huntington’s disease with olanzapine and valproate. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 973-974.
3
388.. Fernandez H.H., Friedman J.H., Grace J., Beason-Hazen S.: Donepezil for Huntington’s disease. Mov. Disord. 2000; 15: 173-176.
3
399.. de Tommaso M., Specchio N., Sciruicchio V. i wsp.: Effects of rivastigmine on motor and cognitive impairment in Hunt-ington’s disease. Mov. Disord. 2004; 19: 1516-1518. 4
400.. Puri B.K., Bydder G.M., Counsell S.J. i wsp.: MRI and neuropsychological improvement in Huntington disease following ethyl-EPA treatment. Neuroreport 2002; 13: 123-126.
4
411.. Bonelli R.M., Heuberger C., Reisecker F.: Minocycline for Huntington’s disease: an open label study. Neurology 2003; 60: 883-884.
4
422.. Ferrante R.J., Andreassen O.A., Jenkins B.G. i wsp.: Neu-roprotective effects of creatine in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. J. Neurosci. 2000; 20: 4389-4397. 4
433.. Andreassen O.A., Dedeoglu A., Ferrante R.J. i wsp.: Cre-atine increase survival and delays motor symptoms in a transgenic animal model of Huntington’s disease. Neu-robiol. Dis. 2001; 8: 479-491.
4
444.. Dedeoglu A., Kubilus J.K., Yang L. i wsp.: Creatine ther-apy provides neuroprotection after onset of clinical symp-toms in Huntington’s disease transgenic mice. J. Neuro-chem. 2003; 85: 1359-1367.
4
455.. Tabrizi S.J., Blamire A.M., Manners D.N. i wsp.: High-dose creatine therapy for Huntington disease: a 2-year clinical and MRS study. Neurology 2005; 64: 1655-1656. 4
466.. Bender A., Auer D.P., Merl T. i wsp.: Creatine supplemen-tation lowers brain glutamate levels in Huntington’s dis-ease. J. Neurol. 2005; 252: 36-41.
4
477.. Verbessem P., Lemiere J., Eijnde B.O. i wsp.: Creatine supplementation in Huntington’s disease: a placebo-con-trolled pilot trial. Neurology 2003; 61: 925-930.
4
488.. Vaddadi K.S., Soosai E., Chiu E., Dingjan P.: A randomised, placebo-controlled, double blind study of treatment of Huntington’s disease with unsaturated fatty acids. Neu-roreport 2002; 13: 29-33.
4
499.. Puri B.K., Leavitt B.R., Hayden M.R. i wsp.: Ethyl-EPA in Huntington disease: a double-blind, randomized, place-bo-controlled trial. Neurology 2005; 65: 286-292. 5
500.. Berger A.: Minocycline slows progress of Huntington’s disease in mice. BMJ 2000; 321: 70.
5
511.. Chen M., Ona V.O., Li M. i wsp.: Minocycline inhibits caspase-1 and caspase-3 expression and delays mortality in a transgenic mouse model of Huntington disease. Nat. Med. 2000; 6: 797-801.
5
522.. Bonelli R.M., Hodl A.K., Hofmann P., Kapfhammer H.P.: Neuroprotection in Huntington’s disease: a 2-year study
on minocycline. Int. Clin. Psychopharmacol. 2004; 19: 337-342.
5
533.. Huntington Study Group: Minocycline safety and tolera-bility in Huntington disease. Neurology 2004; 63: 547-549. 5
544.. Peyser C.E., Folstein M., Chase G.A. i wsp.: Trial of d-alpha-tocopherol in Huntington’s disease. Am. J. Psychiatry 1995; 152: 1771-1775.
5
555.. Ranen N.G., Peyser C.E., Coyle J.T. i wsp.: A controlled trial of idebenone in Huntington’s disease. Mov. Disord. 1996; 11: 549-554.
5
566.. Shoulson I., Odoroff C., Oakes D. i wsp.: A controlled clinical trial of baclofen as protective therapy in early Huntington’s disease. Ann. Neurol. 1989; 25: 252-259. 5
577.. Kremer B., Clark C.M., Almqvist E.W. i wsp.: Influence of lamotrigine on progression of early Huntington disease: a randomized clinical trial. Neurology 1999; 53: 1000-1011. 5
588.. Sadri-Vakili G., Cha J.H.: Histone deacetylase inhibitors: a novel therapeutic approach to Huntington’s disease (complex mechanism of neuronal death). Curr. Alzheimer Res. 2006; 3: 403-408.
5
599.. Skogen M., Roth J., Yerkes S. i wsp.: Short G-rich oligonu-cleotides as a potential therapeutic for Huntington’s dis-ease. BMC Neurosci. 2006; 7: 65.
6
600.. Chouza C., Romero S., Lorenzo J. i wsp.: Clinical trial of tiapride in patients with dyskinesia. Sem. Hop. 1982; 58: 725-733.
6
611.. Terrence C.F.: Fluphenazine decanoate in the treatment of chorea: a double-blind study. Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 1976; 20: 177-183.
6
622.. Fahn S.: Treatment of choreic movements with perphena-zine. Dis. Nerv. Syst. 1972; 33: 653-658.
6
633.. Gimenez-Roldan S., Mateo D.: Huntington disease: tetra-benazine compared to haloperidol in the reduction of involuntary movements. Neurologia 1989; 4: 282-287. 6
644.. Girotti F., Carella F., Scigliano G. i wsp.: Effect of neu-roleptic treatment on involuntary movements and motor performances in Huntington’s disease. J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry 1984; 47: 848-852.
6
655.. Bobon D.P., Devroye A., Goffioul L., Pinchard A.: Pimo-zide: 16 months of follow-up. Acta Neurol. Psychiatr. Belg. 1968; 68: 887-894.
6
666.. Arena R., Iudice A., Virgili P. i wsp.: Huntington’s disease: clinical effects of a short-term treatment with pimozide. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1980; 24: 573-575. 6
677.. Quinn N., Marsden C.D.: Tiapride in 12 Huntington’s dis-ease patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985; 48: 292. 6
688.. Mattsson B., Boman K.: Buronil in Huntington’s chorea. Lancet 1974; 2: 1323.
6
699.. Bonuccelli U., Ceravolo R., Maremmani C. i wsp.: Cloza-pine in Huntington’s chorea. Neurology 1994; 44: 821-823. 7
700.. Colosimo C., Cassetta E., Bentivoglio A.R., Albanese A.: Clozapine in Huntington’s disease. Neurology 1995; 45: 1023-1024.
7
711.. Whittier J.R., Korenyi C.: Effect of oral fluphenazine on Huntington’s chorea. Int. J. Neuropsychiatry 1968; 4: 1-3. 7
722.. Siegmund R., Schmeisser G., Heidrich R.: Therapeutic experiences in the treatment of hyperkineses with the neu-roleptic pimozide (Antalon, Orap) in the frame of Hunt-ington chorea. Psychiatr. Neurol. Med. Psychol. (Leipz.) 1982; 34: 307-308.
