PRACA POGLĄDOWA
Stres oksydacyjny – reaktywne formy tlenu
i azotu w patogenezie zaburzeń układu krążenia
Oxidative stress – reactive oxygen and nitrogen species
in the pathogenesis of cardiovascular disorders
Joanna Kołodziejczyk, Joanna Saluk, Barbara Wachowicz
S T R E S Z C Z E N I E
Powstawanie reaktywnych form tlenu i azotu jest częścią prawidłowych przemian biochemicznych i w warunkach fi zjologicznych podlega ścisłej kontroli przez system licznych mechanizmów antyoksydacyjnych. W wa-runkach patologicznych dochodzi jednak do zwiększenia generowania zarówno wolnych rodników, jak i nierodnikowych czynników utleniają-cych, co przewyższa możliwości obrony antoksydacyjnej organizmu. Po-jawiający się stres oksydacyjny prowadzi do nieodwracalnych uszkodzeń komórek i tkanek. Wiadomo, że reaktywne formy tlenu i azotu są zaan-gażowane w rozwój wielu zaburzeń związanych z układem sercowo-na-czyniowym, takich jak miażdżyca, nadciśnienie, cukrzyca czy uszkodze-nia związane z niedokrwieniem serca i reperfuzją. Prezentowana praca stanowi krótki przegląd dostępnych danych, dotyczących biochemicznych podstaw udziału stresu oksydacyjnego w patogenezie i rozwoju wybranych chorób układu sercowo-naczyniowego.
S Ł OWA K L U C Z OW E
stres oksydacyjny, choroby układu krążenia, nadtlenoazotyn
A B S T R A C T
The generation of reactive oxygen and nitrogen species is a part of normal metabolism and under physiological conditions undergoes a strict control by a variety of enzymatic and non-enzymatic anti-oxidative mechanisms. However, under pathological conditions, the enhanced production of free radicals and non-radical oxidants may be overwhelm the anti-oxidative defence, leading to oxidative stress and irreversible damage of cells and tis-sues. It has been established, that increased production of reactive oxygen and nitrogen species has been implicated in the development of cardio-vascular system-related disorders, including hypertension, atherosclerosis, diabetes, and ischemia-reperfusion injury. The presented review is a brief
Katedra Biochemii Ogólnej Uniwersytetu Łódzkiego
A D R E S
D O KO R E S P O N D E N C J I :
Dr n. biol. Joanna Kołodziejczyk Katedra Biochemii Ogólnej Uniwersytetu Łódzkiego ul. Pomorska 141/143 90-236 Łódź tel. 42 635 44 82
e-mail: joannak@biol.uni.lodz.pl
Ann. Acad. Med. Siles. 2011, 65, 4, 63–69
Copyright © Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
W S T Ę P
Powstawanie reaktywnych form tlenu i azo-tu (RFT i RFA) jest nieodłącznym zjawiskiem towarzyszącym przemianom biochemicznym w organizmie człowieka. W warunkach fi -zjologicznych istnieje wiele mechanizmów antyoksydacyjnych zapewniających zarówno sprawne usuwanie czynników utleniających, jak i skutków ich działania (tab. I) [1,2]. Rów-nowaga między wytwarzaniem oksydantów a efektywnością obrony antyoksydacyjnej może jednak ulegać zaburzeniu w stanach patologicznych, co prowadzi do wystąpienia stresu oksydacyjnego. Obecnie wiadomo, że do wzmożonej produkcji reaktywnych RFT i RFA oraz stresu oksydacyjnego dochodzi w
rozwo-insight on the role of oxidative stress in the pathogenesis and progression of cardiovascular dis-eases, related to haemostasis disturbances and endothelium dysfunction.
KEY WORDS
oxidative stress, cardiovascular diseases, peroxynitrite
ju i przebiegu różnorodnych jednostek choro-bowych, zarówno o charakterze nagłym, jak i przewlekłym, a stanom patologicznym towa-rzyszą liczne uszkodzenia cząsteczek kwasów nukleinowych, lipidów i białek [3]. Działanie RFT i RFA na białka może prowadzić do ni-trowania reszt tyrozyny, tworzenia dityrozy-ny, utleniania łańcucha polipeptydowego czy utleniania łańcuchów bocznych aminokwa-sów. Wynikiem tych zmian może być osła-bienie lub utrata funkcji białek wskutek roze-rwania łańcucha polipeptydowego, tworzenia wiązań krzyżowych w obrębie tego samego lub kilku łańcuchów polipeptydowych, formo-wania agregatów białkowych lub modyfi ka-cji aminokwasów w centrach katalitycznych enzymów. W warunkach stresu oksydacyjne-go dochodzi również do modyfi kacji lipidów
Mechanizm Nazwa Występowanie Działanie
Enzymatyczny dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) Cu-Zn SOD w peroksysomach, Mn-SOD w mitochondriach, EC-SOD pozakomórkowa
katalizuje reakcję dysmutacji anionorodnika ponadtlenkowego: 2O2•− + 2 H+ ĺ H 2O2 + O2 katalaza antyoksydant wewnątrzkomórkowy (peroksysomy, błona mitochondrialna)
katalizuje reakcję dysmutacji nadtlenku wodoru: H2O2 + H2O2 ĺ 2 H2O + O2
peroksydaza glutationowa
antyoksydant wewnątrzkomórkowy
katalizuje reakcję pomiędzy glutationem a nadtlenkiem wodoru: 2 GSH + H2O2 ĺ GSSG + 2 H2O
powstający w tej reakcji disiarczek glutationu jest redukowany do GSH przy udziale reduktazy glutationu
ceruloplazmina osocze posiada aktywność ferroksydazy, zapobiega nieenzymatycznemu utlenianiu jonów żelaza, prowadzącemu do powstawania RFT
Nieenzymatyczny
kwas moczowy osocze zmiatanie RFT i RFA, wiązanie jonów żelaza
bilirubina osocze antyoksydant interwentywny, przerywa reakcje wolnorodnikowe
i przed peroksydacją glutation
antyoksydant wewnątrzkomórkowy, osocze
niezależny antyoksydant i substrat dla peroksydazy glutationowej
pirogronian
antyoksydant wewnątrzkomórkowy, osocze
antyoksydant prewentywny, reaguje m.in. z H2O2 i ONOO− ubichinon
(koenzym Q) błona komórkowa
przenośnik elektronów, może także chronić błony biologiczne jako antyoksydant rozpuszczalny w tłuszczach
Tabela I. Główne endogenne mechanizmy antyoksydacyjne chroniące układ sercowo-naczyniowy Table I. The main endogenic antioxidative mechanisms of the cardiovascular system
osocza krwi i struktur komórkowych [4]. Do oceny zmian zachodzących w warunkach stresu oksydacyjnego wykorzystuje się różno-rodne testy i wskaźniki, najczęściej opierają-ce się na oznaczeniach aktywności enzymów antyoksydacyjnych, peroksydacji lipidów na podstawie pomiarów poziomu TBARS (thio-barbituric acid reactive substances), dialdehy-du malonowego (MDA) czy izoprostanów lub oznacza się markery uszkodzeń białek, głów-nie 3-nitrotyrozyny, grup karbonylowych i grup −SH [5].
Dokładne mechanizmy wpływu stresu oksyda-cyjnego w przebiegu hemostazy zostały ostat-nio opisane przez Nowaka i wsp. [6]. Uważa się, że główną przyczyną zaburzeń krzepnięcia krwi, związanych ze stanem zapalnym i stre-sem oksydacyjnym jest osłabienie przeciwza-krzepowych właściwości śródbłonka ściany naczyń krwionośnych, pobudzenie płytek krwi oraz aktywacja układu krzepnięcia związana z nadmierną ekspresją czynnika tkankowego. W wyniku tych procesów znacznie wzrasta potencjał prokoagulacyjnego krwi, przy jedno-czesnym obniżeniu zdolności antykoagulacyj-nych układu fi brynolizy. Czynniki prozapalne, takie jak IL-1 czy TNF-Į (tumor necrosis factor Į) stymulują w komórkach śródbłonka syntezę i uwalnianie inhibitora fi brynolizy PAI-1 (plas-minogen activator inhibitor 1), jednocześnie ograniczając syntezę i uwalnianie t-PA (tissue-type plasminogen activator) [7,8].
Ź R Ó D Ł A R E A K T Y W N Y C H F O R M T L E N U I A Z O T U W NAC Z Y N I U K RW I O N O Ś N Y M
Przyjmuje się, że w warunkach fi zjologicz-nych, podczas fosforylacji oksydacyjnej, w czasie przepływu elektronów w łańcuchu oddechowym efektywność redukcji tlenu wy-nosi około 98%, a więc około 2% elektronów może „wyciekać”, stając się przyczyną jedno-elektronowej redukcji tlenu i powstania
anio-norodnika ponadtlenkowego (O2•−). Stanom
patologicznym towarzyszy natomiast znacz-ne zwiększenie wytwarzania RFT i RFA, co zaobserwowano m.in. w wielu jednostkach chorobowych związanych z układem serco-wo-naczyniowym, takich jak miażdżyca, nad-ciśnienie tętnicze czy restenoza po zabiegach angioplastyki [9]. Za główne źródła RFT i RFA w naczyniu krwionośnym uważa się: oddycha-nie mitochondrialne, cytochrom p450s oraz aktywność enzymów zaangażowanych w szlak przemian kwasu arachidonowego
(lipooksyge-nazy i cyklooksyge(lipooksyge-nazy), oksydazy ksantyno-wej, oksydazy NAD(P)H i syntaz tlenku azo-tu [10]. Aktywność oksydazy NAD(P)H ulega pobudzeniu pod wpływem angiotensyny II, jest również stymulowana działaniem hormo-nów działających na układ sercowo-naczynio-wy (m.in. endoteliny 1), czynników wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor; TGF-ȕ – tumor growth factor ȕ) [11].
W warunkach fi zjologicznych, aktywność śród-błonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) od-powiada za wytwarzanie tlenku azotu, który jest parakrynnym czynnikiem rozkurczającym ścianę naczynia, przeciwpłytkowym i zapobie-gającym adhezji leukocytów [12]. Stanom za-palnym i infekcjom towarzyszy natomiast po-budzenie indukowalnej formy syntazy tlenku azotu (iNOS) i wytwarzanie przez monocyty większej ilości NO• jako czynnika
cytotoksycz-nego. Aktywacja iNOS przebiega w odpowiedzi na czynniki związane z odpornością wrodzoną i stanem zapalnym, takie jak: interferon-Ȗ, IL-1 czy TNF-Į. Stan zapalny i wzrost poziomu cytokin pobudzają iNOS zarówno w makrofa-gach, jak i komórkach mięśni gładkich ściany naczynia krwionośnego [13]. Wzrost aktyw-ności iNOS i zwiększenie ilości uwalnianego NO• sprzyja jego reakcji z O
2
•−, prowadząc
do powstawania nadtlenoazotynu (ONOO−),
jednego z głównych czynników utleniających i nitrujących, powstających w układzie krążenia w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych oraz w przypadkach niedokrwienia i reperfuzji. Związek ten cechuje się wysoką reaktywnością i łatwością dyfuzji. Wykazano jego zdolność do oksydacyjnych modyfi kacji składników osocza oraz indukcji uszkodzeń komórek, w tym pły-tek krwi [14]. W układzie krążenia komórka-mi zdolnykomórka-mi do uwalniania dużych ilości NO•
i O2•− (co umożliwia powstawanie ONOO−) są
m.in. komórki śródbłonka, makrofagi i neu-trofi le [15].
Tlenek azotu jest też uwalniany przez wiele ko-mórek zaangażowanych w odpowiedź immu-nologiczną, takich jak: monocyty, makrofagi, eozynofi le, neutrofi le, komórki NK (natural kil-ler, naturalne komórki cytotoksyczne). W neu-trofi lach ekspresji ulega także mieloperoksyda-za (MPO) uwalniana podcmieloperoksyda-zas ich aktywacji. Enzym ten wiąże się do glikozaminoglikanów śródbłonka, a następnie przechodzi do warstwy podśródbłonowej, gdzie katalizuje tworzenie HOCl, który w reakcji z NO2• prowadzi do
po-wstania NO2Cl o silnym działaniu nitrującym, zdolnym do indukcji uszkodzeń białek [16].
Reaktywne formy tlenu pojawiające się w na-czyniu krwionośnym pochodzą także z płytek krwi, które są zdolne do wydzielania O2•−, •OH
i H2O2. Obecna w płytkach izoforma oksydazy NAD(P)H ulega aktywacji wskutek działania agonistów i wytwarzanie O2•− powoduje
na-silenie rekrutacji płytek do tworzonego czo-pu płytkowego. Potencjalnymi źródłami RFT w krwinkach płytkowych są także inne enzy-my, takie jak oksydaza ksantynowa i cyklook-sygenaza [17]. Badania nad udziałem stresu oksydacyjnego, procesów zapalnych i akty-wacji płytek krwi w miażdżycy wskazują na istotny udział prozapalnego i prozakrzepowe-go układu obejmująceprozakrzepowe-go receptor CD40 i jeprozakrzepowe-go ligand CD40L (CD40/CD40L). Wykazano, ze zwiększenie aktywności układu CD40/CD40L, które towarzyszy m.in. ostrym zespołom wień-cowym, powoduje wzrost syntezy i uwalnia-nia czynników prozapalnych, takich jak biał-ka adhezyjne, cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu oraz metaloproteinazy [18]. Wzrost ekspresji CD40/CD40L stwierdzono w wielu komórkach uczestniczących w aterogenezie, takich jak: płytki krwi, komórki śródbłonka, mięśnie gładkie naczyń, fi broblasty, monocy-ty czy limfocymonocy-ty [19]. Uważa się, że CD40L jest głównym płytkowym mediatorem stanu zapalnego, uczestniczącym w przekazywaniu sygnałów zarówno inicjujących, jak i nasilają-cych przebieg procesu miażdżycowego [20].
U S Z KO D Z E N I A Ś C I A N Y NAC Z Y N I A K RW I O N O Ś N E G O P OW O D OWA N E S T R E S E M O K S Y DAC Y J N Y M
W utrzymaniu hemostazy bardzo istotną rolę odgrywa ściana naczynia krwionośnego. Wy-ściełający naczynie krwionośne śródbłonek ma właściwości przeciwpłytkowe i przeciwza-krzepowe. Komórki śródbłonka odpowiadają za syntezę i uwalnianie: tlenku azotu, prosta-cykliny, czynników mitogennych oraz czyn-ników regulujących krzepnięcie krwi, takich jak np. czynnik von Willebranda, aktywato-ry i inhibitoaktywato-ry fi baktywato-rynolizy. Jednocześnie, jako źródło NO• i powstającego z niego
nadtleno-azotynu, śródbłonek może odgrywać istotną rolę w generowaniu różnorodnych zmian oksy-dacyjnych białek i lipidów osocza krwi oraz ściany naczynia. Wzrost wytwarzania RFT i RFA, przyczyniający się do wystąpienia stresu oksydacyjnego, stanowi główny czynnik zaan-gażowany w dysfunkcję śródbłonka naczyń krwionośnych. Natomiast utlenienie tetrahy-drobiopteryny, która jest kofaktorem
synta-zy tlenku azotu, powoduje wytwarzanie O2•−
zamiast tlenku azotu. Badania na zwierzętach wykazały, że w naczyniach szczurów z nadciś-nieniem tętniczym tetrahydrobiopteryna jest utleniona, co uniemożliwia jej działanie jako kofaktor eNOS [21]. Anionorodnik ponadtlen-kowy przyczynia się do uszkodzeń oksydacyj-nych, a ponadto reaguje z NO•, zmniejszając
jego biodostępność i tworząc kolejny cytotok-syczny związek – nadtlenoazotyn [22].
Zwiększenie wytwarzania RFT i RFA oraz wy-stępowanie stresu oksydacyjnego stwierdzono in vivo w wielu przypadkach uszkodzeń zwią-zanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego i reperfuzją, a także u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, gdzie wykazano wzrost aktywności iNOS i obecność 3-nitrotyrozyny w miocytach [23]. 3-nitrotyrozynę, uznawa-ną za marker stresu oksydacyjnego i działania
ONOO−, zidentyfi kowano również w
miocy-tach pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2, po zabiegach kardiochirurgicznych, w przypadkach kardiomiopatii [24] i w naczy-niach krwionośnych ze zmianami miażdżyco-wymi [25]. W warunkach stresu oksydacyjnego dochodzi do zmniejszenia syntezy prostacykli-ny (PGI2), czynnika rozkurczającego naczynie krwionośne, zmniejszającego ciśnienie krwi i hamującego agregację płytek krwi. Stwier-dzono, że za inhibicję syntezy prostacykliny odpowiada nadtlenoazotyn, który poprzez nitrowanie tyrozyny w centrum aktywnym
enzymu hamuje syntazę PGI2 [26].
Nadtle-noazotyn powoduje ponadto liczne zmiany w tkankach zarówno poprzez aktywację me-taloproteinaz, jak i promowanie odpowiedzi prozapalnej. ONOO− wywołuje ekspresję
se-lektyny P, białek adhezji międzykomórkowej ICAM (intercellular adhesion molecule) i Mac-1 (CD11b/CD18) oraz, przez podnoszenie po-ziomu czynnika NF-țB, uczestniczy w ekspresji IL-8 w leukocytach [24]. Powstawanie ONOO−
w mięśniu sercowym przyczynia się do wy-stąpienia zaburzeń w funkcjonowaniu mięśni w stanach niedokrwienia i reperfuzji, w zabu-rzeniach kurczliwości wywołanych cytokinami i endotoksynami oraz w przypadku sponta-nicznej utraty funkcji w pracujących izolowa-nych sercach. We wszystkich tych stanach po-wstanie nadtlenoazotynu powoduje uszkodze-nie śródbłonka, które indukuje podwyższoną ekspresję białek adhezyjnych i selektyny P, a także ekspresję IL-8 w leukocytach [27]. Badania nad rolą stresu oksydacyjnego w rozwoju miażdżycy wskazują, że uwalniane
przez makrofagi RFT mogą aktywować meta-loproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej: MMP-2 i MMP-9, biorące udział w degradacji włókien kolagenowych. Przyczynia się to do osłabienia włóknistej otoczki blaszki miaż-dżycowej i zwiększa prawdopodobieństwo jej pęknięcia [28]. ONOO− utlenia także
lipo-proteiny frakcji LDL, co stanowi istotny etap w patogenezie zmian miażdżycowych. Obec-ność nitrotyrozyny wykryto w lipoproteinach LDL [29]. Badania in vivo, z wykorzystaniem zwierzęcego modelu hiperhomocysteinemii wykazały nasilenie stresu oksydacyjnego wy-wołane zwiększonym poziomem homocystei-ny, m.in. na skutek wzrostu aktywności cyklo-oksygenazy 2 (COX-2) i powstawania
trom-boksanu A2, głównego endogennego agonisty
płytek krwi [30].
W P ŁY W S T R E S U O K S Y DAC Y J N E G O NA P R O C E S Y Z W I Ą Z A N E Z K R Z E P N I Ę C I E M K RW I
Istotny udział RFT i RFA w indukowaniu sta-nów prozakrzepowych potwierdzają badania pacjentów z chorobą wieńcową. W osoczu tych chorych wykazano podwyższony poziom
fi brynogenu zawierającego 3-nitrotyrozynę.
Zaobserwowano zarówno zmiany w fi bryno-genie, jak i fi brynie, przyspieszenie wykrzepia-nia i modyfi kacje struktury skrzepu związane z wystąpieniem stanu prozakrzepowego [31]. Natomiast badania in vitro nie dostarczają jednoznacznych informacji dotyczących bez-pośredniego wpływu RFT i RFA na funkcjono-wanie białek układu krzepnięcia oraz funkcje płytek krwi. Doświadczenia z zastosowaniem
fi brynogenu poddanego działaniu ONOO−
wykazały osłabienie jego interakcji z płytkami [32]. Dostępne są dane wskazujące zarówno na możliwość hamowania, jak i przyspiesza-nia wykrzepiaprzyspiesza-nia fi brynogenu w warunkach stresu oksydacyjnego. Prawdopodobnym me-chanizmem molekularnym obserwowanych zmian są różne typy modyfi kacji (nitrowanie lub utlenianie), jakim może ulegać fi brynogen [33]. W warunkach in vitro nadtlenoazotyn hamuje agregację płytek wywołaną trombi-ną. Zmniejsza również adhezję do kolagenu zarówno płytek niepobudzonych, jak i akty-wowanych trombiną [34]. W płytkach podda-nych działaniu nadtlenoazotynu w stężeniach hamujących ich aktywację zaobserwowano również zmniejszenie poziomu niskocząstecz-kowych tioli (glutationu, cysteiny, cysteinylog-licyny) w formie zredukowanej. Obserwacje te
wskazują na utlenianie tioli jako jeden z me-chanizmów zaangażowanych w cytotoksycz-ne działanie nadtlenoazotynu na płytki krwi [35].
Z A B U R Z E N I A F I B R Y N O L I Z Y I E F E K T H I P O F I B R Y N O -L I T Y C Z N Y
Układ fi brynolityczny odgrywa istotną rolę w utrzymaniu hemostazy nie tylko bezpośred-nio poprzez rozpuszczanie skrzepliny, ale jest również zaangażowany pośrednio, przez akty-wację metaloproteinaz w wiele innych proce-sów: przebudowę tkanek, angiogenezę i gojenie ran. Uczestniczy również w procesach patolo-gicznych, m.in. w patogenezie niedokrwienia mięśnia sercowego, powstawaniu tętniaków, progresji zmian nowotworowych i miażdżycy. Istotnym czynnikiem hamującym aktywność fi brynolizy w warunkach stresu oksydacyjne-go wydaje się nitrowanie reszt tyrozynowych w białkach należących do układu fi brynoli-tycznego, szczególnie w plazminogenie. Bada-nia zmian oksydacyjnych w osoczu pacjentów z rakiem płuc i palaczy tytoniu wykazały obec-ność plazminogenu zawierającego
3-nitroty-rozynę [36]. W warunkach in vitro ONOO−
hamuje zarówno aktywację plazminogenu do plazminy przy udziale streptokinazy, jak i ak-tywność samej plazminy [37]. Hathuc i wsp. wykazali wyraźny związek między zahamo-waniem aktywności plazminy indukowanej streptokinazą a nitrowaniem tyrozyny w pla-zminogenie. W innym doświadczeniu auto-rzy ci stwierdzili, że inkubacja plazminogenu z makrofagami przez 24 godziny zmniejszała w czasie aktywność plazminy (do około 60%), powodując jednocześnie zwiększenie nitrowa-nia tyrozyny w cząsteczce białka [38]. Wyka-zano także wysoką podatność plazminogenu na działanie nadtlenoazotynu w osoczu. Ba-dania Gugliucci [39] wskazują, że nitrowanie plazminogenu może mieć istotne znaczenie w występowaniu zwiększonego potencja-łu prokoagulacyjnego krwi, obserwowanego u osób chorych na cukrzycę.
U D Z I A Ł R F T I R FA W Z E S P O L E M E TA B O L I C Z N Y M
Zespół metaboliczny obejmuje takie czynniki, jak otyłość, podwyższone stężenie trójglicery-dów we krwi 150 mg/dl, obniżone stężenie HDL-cholesterolu (mężczyźni < 40 mg/dl, ko-biety < 50 mg/dl), ciśnienie tętnicze ≥ 130/ 85 mmHg oraz glikemia na czczo 100 mg/dl. Jednoczesne wystąpienie już 2–3 spośród
wy-mienionych zaburzeń wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 i powikłań sercowo-naczyniowych [40]. Oty-łość uważana obecnie za chorobę cywilizacyj-ną stanowi główny czynnik patogenezy zabu-rzeń zaliczanych do zespołu metabolicznego – nadciśnienia i cukrzycy. Dieta bogata w tłusz-cze i cukier rafi nowany powoduje zwiększenie produkcji RFT i RFA [41]. Wzrost wytwarzania RFT i RFA stwierdzono m.in. u osób ze stwier-dzoną otyłością, utrata wagi ciała skutkowała u pacjentów zmniejszeniem stresu oksydacyj-nego, ocenianego m.in. na podstawie perok-sydacji lipidów i aktywności enzymów anty-oksydacyjnych, takich jak peroksydaza gluta-tionowa czy dysmutaza ponadtlenkowa [42]. Badania kliniczne wykazały istnienie silnego związku między wskaźnikiem BMI, cukrzycą oraz stresem oksydacyjnym [43]. Coraz więcej danych wskazuje, że RFT i RFA mogą wpły-wać na funkcjonowanie receptorów mineralo-kortykoidowych (MR) [44]. Wzrost aktywacji receptorów MR przyczynia się do zaburzeń gospodarki elektrolitowej, nadciśnienia oraz uszkodzenia komórek i tkanek. Wiadomo po-nadto, że w przypadkach zwiększonej ilości soli w diecie czy w stanach zapalnych
zwięk-sza się aktywność receptorów MR, które mogą stymulować wzrost wytwarzania RFT i RFA [45]. Stres oksydacyjny pojawiający się w ze-spole metabolicznym jest dodatkowo nasilany poprzez hiperglikemię. U pacjentów z cukrzy-cą zaobserwowano wzmożoną produkcję RFT, wykazano także obecność 3-nitrotyrozyny w osoczu chorych [46], co stanowi argument popierający tezę o istotnym udziale stresu ok-sydacyjnego w rozwoju powikłań związanych z cukrzycą. Oprócz nasilonego wytwarzania RFT, u pacjentów z cukrzycą typu 2 i stwier-dzonymi zaburzeniami krążenia zaobserwo-wano również spadek aktywności enzymów antyoksydacyjnych: peroksydazy glutationo-wej (GPx) i dysmutazy ponadtlenkoglutationo-wej (SOD) [47]. W stanach hiperglikemii i hiperlipidemii powstawanie wolnych rodników wzrasta wraz z intensywnością utleniania glukozy i kwasów tłuszczowych, a więc także na skutek wzmo-żonej aktywności enzymów łańcucha odde-chowego [48]. Stres oksydacyjny jest również indukowany przez nieenzymatyczną glikację białek, gdzie oprócz produktów glikozylacji powstają RFT, takie jak anionorodnik ponad-tlenkowy, nadtlenek wodoru czy rodnik hy-droksylowy [49].
PIŚMIENNICTWO
1. Bartosz G. Druga twarz tlenu.
Wydawnic-two Naukowe PWN 2003: 144–226.
2. Dhalla N.S., Elmoselhi A.B., Hata T.,
Makino N. Status of myocardial antioxi-dants in ischemia-reperfusion injury. Car-diovasc. Res. 2000; 47: 446–456.
3. Förstermann U. Oxidative stress in
vas-cular disease: causes, defense mechanisms and potential therapies. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008; 5: 338–349.
4. Pacher P., Beckman J.S., Liaudent L.
Ni-tric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol. Rev. 2007; 87: 315–324.
5. Kołodziejczyk J. 3-nitrotyrozyna –
mar-ker stresu oksydacyjnego in vitro i in vivo. Diagn. Lab. 2010; 2: 141–145.
6. Nowak P., Olas B., Wachowicz B. Stres
oksydacyjny w przebiegu hemostazy. Post. Bioch. 2010; 3: 239–247.
7. Levi M., van der Poll T. Two-way
interac-tions between infl ammation and coagula-tion. Trends Cardiovasc. Med. 2005; 15: 254–259.
8. Aird W.C. The role of the endothelium
in severe sepsis and multiple organ dys-function syndrome. Blood 2003; 101: 3765–3777.
9. Madamanchi N.R., Vendrov A., Rune
M.S. Oxidative stress and vascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 29–38.
10. Cai H., Harrison D.G. Endothelial
dys-function in cardiovascular diseases. Circ. Res. 2000; 87: 840–844.
11. Weseler A.R., Bast A. Oxidative stress
and vascular function: implications for pharmacologic treatments. Curr. Hyper-tens. Rep. 2010; 12: 154–161.
12. Förstermann U. Nitric oxide and
oxida-tive stress in vascular disease. Pfl ugers Arch. – Eur. J. Physiol. 2010; 459: 923–929.
13. Coleman J.W. Nitric oxide in immunity
and infl ammation. Int. Immunopharma-col. 2001; 1: 1397–1406.
14. Lufrano M., Balazy M. Interaction of
peroxynitrite and other nitrating substan-ces with human platelets: the role of glu-tathione and peroxynitrite permeability. Biochem. Pharmacol. 2003; 65: 515–523.
15. Ronson R.S., Nakamura M.,
Vinten-Jo-hansen J. The cardiovascular eff ects and implications of peroxynitrite. Cardiovasc. Res. 1999; 44: 47–59.
16. Schopfer F.J., Baker P.R.S., Feeman B.A.
NO-dependent protein nitration: a cell sig-naling event or an oxidative infl ammatory response? Trends Biochem. Sci. 2003; 28: 646–654.
17. Krötz F., Sohn H.Y., Pohl U.L.
Reac-tive oxygen species. Players in the platelet game. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 1988–1996.
18. Santilli F., Basili S., Ferroni P., Davě G.
CD40/CD40L system and vascular disease. Intern. Emerg. Med. 2007; 2: 256–258.
19. Prontera C., Martelli N., Evangelista V.
i wsp. Homocysteine modulates the CD40/ CD40L system. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 2182–2210.
20. Andre P., Nannizzi-Alimo L., Prasad S.K.
Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease. Circula-tion 2002; 106: 896–899.
21. Landmesser U., Dikalov S., Price S.R.
i wsp. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension. J. Clin. Invest. 2003; 111:1201–1209.
22. Yokoyama M. Oxidative stress and
ath-erosclerosis. Curr. Opin. Pharmacol. 2004; 4: 110–115.
23. Grieve D.J., Byrne J.A., Cave A.C., Shah
A.M. Role of oxidative stress in cardiac remodeling after myocardial infraction. Heart Lung Circ. 2004; 13: 132–138.
24. Pacher P., Schulz R., Liaudet L., Szabó
C. Nitrosative stress and pharmacological modulation of heart failure. Trends Phar-macol. Sci. 2005; 26: 302–310.
25. Sucu N., Unlü A., Tamer L. i wsp.
3-nitrotyrosine in atherosclerotic blood vessels. Clin. Chem. Lab. Med. 2003; 41(1): 23–35.
26. Zou M.H., Leist M., Ullrich U. Selective
nitration of prostacyclin synthase and de-fective vasorelaxation in atherosclerotic bo-vine coronary arteries. Am. J. Path. 1999; 154: 1359–1365.
27. Lancel S., Tissier S., Mordon S., i wsp.
Peroxynitrite decomposition catalysts pre-vent myocardial dysfunction and infl am-mation in endotoxemic rats. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 12: 2348–2358.
28. Griendling K.K., FitzGerald G.A.
Oxida-tive stress and cardiovascular injury. Circu-lation 2003; 108: 1912–1916.
29. Matsunaga T., Nakajima T., Sonoda M.,
i wsp. Modulation of reactive oxygen spe-cies in endothelial cells by peroxynitrite-treated lipoproteins. J. Biochem. 2001; 130: 285–293.
30. Racz A., Veresh Z., Lotz G., Bagi Z.,
Koller A. Cyclooxygenase-2 derived throm-boxane A2 and reactive oxygen species me-diate fl ow-induced constrictions of venules in hyperhomocysteinemia. Atherosclerosis 2010; 208: 43–49.
31. Vadseth C., Souza J.M., Thomson L.
i wsp. Pro-thrombotic state induced by post-translational modifi cation of fi brino-gen by reactive nitrobrino-gen species. J. Biol. Chem. 2004; 279: 8820–8826.
32. Nowak P., Wachowicz B.
Peroxynitrite-mediated modifi cation of fi brinogen aff ects platelet aggregation and adhesion. Platelets 2002; 13: 293–299.
33. Nowak P., Żbikowska H.M., Ponczek
M. i wsp. Diff erent vulnerability of fi brino-gen subunits to oxidative/nitrative modi-fi cations induced by peroxynitrite:
func-tional consequences. Thromb. Res. 2007; 121: 163–174.
34. Nowak P., Wachowicz B. Studies on pig
blood platelet responses to peroxynitrite action. Platelets 2001; 12: 376–381.
35. Nowak P., Olas B., Bald E. i wsp.
Per-oxynitrite-induced changes of thiol groups in human blood platelets. Platelets 2003; 14(6): 375–379.
36. Pignatelli B., Li C.Q., Boff etta P. i wsp.
Nitrated and oxidized plasma proteins in smokers and lung cancer patients. Cancer Res. 2001; 61: 778–784.
37. Nowak P., Kołodziejczyk J., Wachowicz
B. Peroxynitrite and fi brinolytic system; the eff ect of peroxynitrite on plasmin activity. Mol. Cell. Bioch. 2004; 267: 141–146.
38. Hathuc C., Hermo R., Schulze J.,
Gug-liucci A.. Nitration of human plasmino-gen by RAW 264.7 macrophages reduces streptokinase-induced plasmin activity. Clin. Chem. Lab. Med. 2006; 44: 213– –219.
39. Gugliucci A. Human plasminogen is
highly susceptible to peroxynitrite inac-tivation. Clin. Chem. Lab. Med. 2003; 41(8): 1064–1068.
40. Wożakowska-Kapłon B., Bartkowiak
R., Stępień A. Zespół metaboliczny – epi-demia naszych czasów, nowa defi nicja, cele działań prewencyjnych i leczniczych. Przew. Lek. 2005; 6: 32–38.
41. Roberts C.K., Barnard R.J., Sindhu R.K.,
Jurczak M., Ehdaie A., Vaziri N.D. Oxida-tive stress and dysregulation of NAD(P)H
oxidase and antioxidant enzymes in diet-induced metabolic syndrome. Metabolism 2006; 55: 928–934.
42. Vincent H.K., Taylor A.G.
Biomark-ers and potential mechanisms of obesity induced oxidant stress in humans. Int. J. Obes. 2006; 30: 400–408.
43. Keany F., Larson M.G., Vasan R.S.
i wsp. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham study. Arte-rioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 434–439.
44. Funder J.W. Is aldosterone bad for the
heart? Trends Endocrinol. Metab. 2004; 15: 139–142.
45. Skřtt O., Uhrenholt T.R., Schjerning J.,
Hansen P.B., Rasmussen L.E., Jensen B.L. Rapid actions of aldosterone in vascular health and disease – friend or foe? Phar-macol. Ther. 2006; 111: 495–507.
46. Ceriello A., Mercuri F., Quagliaro L.
i wsp. Detection of nitrotyrosine in the dia-betic plasma: evidence of oxidative stress. Diabetologia 2001; 44: 834–838.
47. Kesavulu M.M., Giri R., Kameswara
Rao B., Apparao C. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in type 2 diabe-tics with microvascular complications. Diabetes Metab. 2000; 26: 387–392.
48. Brownlee M. Biochemistry and
molecu-lar cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: 813–820.
49. Kaneto H., Matsuoka T.A., Nakatani Y.
i wsp. Oxidative stress, ER stress, and the JNK pathway in type II diabetes. J. Mol. Med. 2005; 83: 429–439.
