Erythropoietin and drug resistance in breast and ovarian cancers

Pełen tekst

(1)4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) ginekolog i a. DOI: 10.17772/gp/57817.

(2) . Erytropoetyna a lekooporność w raku piersi i raku jajnika Erythropoietin and drug resistance in breast and ovarian cancers

(3)

(4) Military Institute of Medicine, Warsaw, Poland. Streszczenie Ludzka rekombinowana erytropoetyna (rhEPO) jest stosowana u pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika w celu łagodzenia niedokrwistości spowodowanej zarówno rozwojem nowotworu jak i stosowaną chemioterapią. Niektóre badania kliniczne pokazują negatywny wpływ rhEPO na przeżycie i powikłania zakrzepowo-zatorowe u pacjentek z rakiem piersi, ale nie z rakiem jajnika. Druga grupa pacjentek może odnieść potencjalnie największe korzyści z przyjmowania rhEPO, ponieważ standardowo stosowana chemioterapia w raku jajnika jest oparta na nefrotoksycznych i mielosupresyjnych związkach platyny. Jednakże badania przedkliniczne przeprowadzone przez ostatnie 10 lat wykazały, że EPO jest nie tylko głównym czynnikiem wzrostu i hormonem regulującym erytropoezę, lecz także cytokiną o plejotropowym działaniu, któremu podlegają również komórki nowotworowe. EPO może stymulować wzrost, zdolność do tworzenie przerzutów i lekooporność nie tylko w ustalonych liniach komórkowych raka piersi i raka jajnika, lecz ponadto w komórkach macierzysto-podobnych raka piersi. W obu tych nowotworach EPOR może również przejawiać konstytutywną aktywność, a w komórkach raka piersi wchodzić w interakcję molekularną z receptorem estrogenowym (ER) i receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu-2 (HER2). EPOR, w sposób niezależny od EPO, stymuluje proliferację komórek raka piersi we współpracy z ER, przez co obniża skuteczność leczenia tamoksifenem. W innej interakcji molekularny antagonizm między EPOR i HER2 powoduje, że rhEPO chroni komórki raka piersi przed działaniem trastuzumabu. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wskazują na pilną potrzebę ponownej oceny stosowania rhEPO w leczeniu onkologicznym.. Key words: erytropoetyna / rak piersi / rak jajnika / paklitaksel / tamoksifen / / trastuzumab / Abstract Recombinant human erythropoietin (rhEPO) is used in breast and ovarian cancer patients to alleviate cancer- and chemotherapy-related anemia. Some clinical trials have reported that rhEPO may adversely impact survival and increase the risk of thrombovascular events in patients with breast cancer but not with ovarian cancer. The latter may potentially benefit the most from rhEPO treatment due to the nephrotoxic and myelosuppresive effects of standard platinum-based chemotherapy used in ovarian cancer disease. However, over the last decade the preclinical data have revealed that EPO is not only the principal growth factor and the hormone which regulates erythropoiesis, but also a cytokine with a pleiotropic activity which also can affect cancer cells. EPO can stimulate survival, ability to form metastases and drug resistance not only in continuous breast- and ovarian cancer cell lines but also in breast cancer stem-like cells. EPO receptor (EPOR) can also be constitutively active in both these cancers and, in breast cancer cells, may act in an interaction with estrogen receptor (ER) and epidermal growth factor receptor-2 (HER-2).. Adres do korespondencji: Jolanta M. Szenajch Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa, Polska 04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128 tel: 48 261 817 092; e-mail: jszenajch@wim.mil.pl. 300. Otrzymano: 17.10.2014 Zaakceptowano do druku: 11.01.2015. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 4/2016.

(5)

(6) . DOI: 10.17772/gp/57817. 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) g i n e kol og i a. Jolanta M. Szenajch, Agnieszka E. Synowiec. Erytropoetyna a lekooporność w raku piersi i raku jajnika.. EPOR, by an EPO-independent mechanism, promotes proliferation of breast cancer cells in cooperation with estrogen receptor, resulting in decreased effectiveness of tamoxifen treatment. In another interaction, as a result of the molecular antagonism between EPOR and HER2, rhEPO protects breast cancer cells against trastuzumab. Both clinical and preclinical evidence strongly suggest the urgent need to reevaluate the traditional use of rhEPO in the oncology setting.. Key words: erythropoietin / breast cancer / ovarian cancer / paclitaxel / tamoxifen / / trastuzumab /. Wprowadzenie – ludzka rekombinowana erytropoetyna w onkologii klinicznej

(7)

(8) !"

(9) #$% &! #'%& ("

(10)

(11) )& *+,-.World Health Organization)

(12) (&// / & 0)123 4

(13) &

(14) 5 6#$7 0895:: !

(15) !)

(16)

(17) &

(18) +#8<= &

(19) &/ (.>-? @ 4

(20) &&/

(21) )

(22) 6' A7 +4 ! B

(23) /

(24) >-.recombinant human erythropoietin? ) (

(25) ( +#88' C0(Food and Drug Administration ) D #88= (European Medicines Agency)D &) >-

(26) >

(27)

(28)

(29) #9>-

(30)

(31) & 4

(32) 4

(33) & &!)!

(34)

(35) (/ E

(36)

(37) )(

(38)

(39) " F

(40) /

(41)

(42)

(43)

(44)

(45)

(46) )(" +$99$ D )A=3

(47) )>-6=7

(48) $99' &"

(49) !&)

(50)

(51) )>-E G H@!

(52)

(53) .I8'8?

(54) )

(55)

(56) F

(57)

(58) &

(59)

(60) "

(61) &

(62) /

(63) &/ >-6127 ,J@& 4

(64) )

(65) .I'=#?

(66) &/

(67)

(68)

(69) ! 4

(70) )

(71) "- .overall survival?

(72) "!

(73)

(74)

(75) &4KC .recurrence free survival? 6<7. )&" 4&

(76) " $992$99<$9#9C0 )")

(77)

(78)

(79)

(80) .Erythropoiesis Stimulating Agents)

(81) >- E >- ")/

(82) & 4&4

(83) )

(84)

(85)

(86)

(87) /!(/. > >- "

(88)

(89) )/

(90) & 4

(91) &/ (/

(92) !!")(&" #9%

(93) "

(94) /(&

(95) & !#$%. Nr 4/2016. > >- &!

(96)

(97)

(98)

(99)

(100) &

(101) / !

(102) &/B

(103) &

(104) /

(105)

(106) 68#97. +$9#9 C0))L

(107) /(M4! 4

(108) &&

(109)

(110) ) E )

(111)

(112) ! 4)&

(113) !)

(114) 6#97. +&4&4

(115)

(116) (/&!

(117)

(118) F

(119) !/>-& 4! !F

(120) /

(121)

(122) / + )& 5

(123)

(124) $9#9 419!F#='$'

(125) <!F .#'3?

(126) )

(127) (

(128) / &!(! &

(129) ) &

(130) &

(131) >

(132) ) =$ !

(133) )

(134) (

(135)

(136) )F

(137)

(138) 5

(139) 6##7 +

(140)

(141) 5

(142) &!

(143)

(144) J$9#$ ! &/ 8#

(145) !F$9#9$ #8<=5$9##/!

(146)

(147) N(

(148)

(149)

(150)

(151) ! 29!

(152)

(153) - 2<! +=2!

(154) (

(155) )

(156) )F

(157)

(158) 5

(159) 6#$7 G!(/

(160) &! 5

(161)

(162)

(163) ()(

(164) )"

(165) F

(166)

(167) C0

(168) !)

(169)

(170) ! !/

(171) &/

(172) O

(173)

(174) P ( " E LJ

(175)

(176)

(177) !

(178) !

(179)

(180)

(181) QM. Erytropoetyna jako leczenie wspomagające w raku piersi i raku jajnika 0

(182)

(183) 8 !F

(184) &=8$9 !

(185)

(186)

(187) &4

(188) !/&4/ +!&& ( +&

(189) &/ A !

(190) 4

(191) ") 1!@

(192) )F

(193)

(194) 5

(195) 6#'7. >-&

(196)

(197) 4 &

(198) "

(199) / 4

(200) &/

(201) ) & B

(202)

(203) )/

(204)

(205) &

(206)

(207) 4 !(/)4

(208) >-"&

(209) ) 6#A7 D$93

(210) & ' &! A . © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 301.

(211) 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) ginekolog i a. DOI: 10.17772/gp/57817.

(212) . Jolanta M. Szenajch, Agnieszka E. Synowiec. Erytropoetyna a lekooporność w raku piersi i raku jajnika.. 6#=7 N

(213) (&&"(" /&/ 44!

(214) "

(215) & 6#17. +

(216) F

(217) ) &

(218)

(219) L

(220) MC06#97 N

(221)

(222) ( "

(223) &&

(224) 0 !&4" !

(225) / + !&.I#<$?

(226)

(227)

(228) 4

(229) &/ 6#27 + !&.I'A'?

(230) 4"KC - (

(231) &/

(232) &//

(233) &// 6#<7 J

(234)

(235) >- !

(236)

(237) !

(238)

(239) &

(240) "&

(241) Q. Erytropoetyna jako czynnik zmieniający patofizjologię komórek rakowych na podstawie wyników badań przedklinicznych C0 )/&

(242)

(243) / 4"! ) ( !F

(244) +

(245) !F)&

(246) /

(247) (

(248) /

(249) /

(250) /

(251) )4 )

(252)

(253) 5

(254) ( ! &!!" B

(255) . H

(256) $99#

(257) !4!

(258) )/ "/ /(>- *

(259)

(260) )/ (

(261) /E >- .>-K?

(262)

(263) !

(264) &4"

(265)

(266) 4&

(267) 4

(268) &

(269) 4

(270) / 4. D)>-%>-K & 4!

(271) &

(272) ) * &

(273) 4 )

(274) &

(275) &

(276) " &

(277)

(278)

(279)

(280) &4 >- "

(281) (

(282) 4 RRR

(283) ) 5 . +

(284) "

(285) !

(286) /4 " 4 6#87. >! !

(287) !

(288)

(289)

(290) G

(291)

(292) !4 * )4 &

(293) & F & !/>-6$9@$$7 4!$98 4

(294) &/#144. $A #A ?4

(295) !

(296)

(297)

(298) 4>->-K

(299) !B&&)& >-%>-K&

(300) & &/" >-

(301) &4! &&/)4 4

(302) )/

(303)

(304) /

(305) & 4 6$#7 -

(306) ) !

(307) &&

(308) / &

(309)

(310) >-

(311) 4 . 302. Erytropoetyna jako czynnik stymulujący lekooporność w komórkach raka piersi +

(312) &!! 4

(313)

(314) 4

(315)

(316)

(317) 4 4

(318) /

(319) !

(320) !

(321)

(322) (

(323)

(324)

(325)

(326)

(327)

(328) "

(329) ( " &&!4 B &!

(330) &

(331) &&! 4 &"&$99#

(332) ! " 4&

(333) )& >->-K

(334)

(335)

(336)

(337)

(338)

(339)

(340) )&6$'7 >->-K

(341) )("

(342) KC - 6$A7 +$998 S ! '<$

(343) &

(344) /4 !)

(345) 4"

(346) ( 4 &.K? &.>K?>-K J

(347) ) -

(348) )( "

(349) >-K )&

(350)

(351)

(352) 4

(353) D K5

(354) >-K ))&)&KC D KT%&!>KT

(355) B .! K 4 ? >-K )

(356) )KC

(357) &

(358) B

(359) )(

(360) -

(361) )((" >-K " !

(362) "

(363) >-!4!

(364) " P

(365) B N

(366) ( ( & & (

(367)

(368)

(369)

(370) )&

(371)

(372) >-KK6$=7. ,

(373) 4 )(&!F

(374) &

(375)

(376)

(377) 4 N! &&4

(378)

(379) ( >-K4"/( (

(380) !/& KU >

(381) !&

(382) K.small interference RNA?

(383) !)>-K/)

(384) B 4 KUT 4 KU5 + 4 KUT!

(385) !")( B

(386) ) & B

(387)

(388) B !

(389) (

(390) (

(391) ) H

(392) )&/.

(393) "/>-?>-K

(394) &/4)(!& 4EKU >-K

(395)

(396) &)4B 4 6$17

(397) !

(398)

(399)

(400)

(401) >-

(402)

(403) !RRR )!) /&/>-K G

(404) ! !F & (

(405) >- >-KK B )!!4 " 4 4 B

(406) & !

(407) B B

(408) " KUKV " )"

(409) /

(410) 6$27. +$9#9 S &!

(411) /

(412) &

(413) ) (

(414) >-K,K$. !)

(415)

(416) &5$?@& !K

(417) !

(418) " (&/ 4 G/& 4 &

(419)

(420) . © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 4/2016.

(421)

(422) . DOI: 10.17772/gp/57817. 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) g i n e kol og i a. Jolanta M. Szenajch, Agnieszka E. Synowiec. Erytropoetyna a lekooporność w raku piersi i raku jajnika..

(423) "/ (

(424)

(425)

(426) / (>-K ,K$ H 4 >-KT%,K$T&

(427) & ! .

(428) )

(429) ,K$? ),K$ 4 &

(430) 4

(431)

(432) )&E>W'X.phosphatidylinositol -3 kinase?%XH

(433)

(434) &

(435) >X .mitogen activated protein kinases? " 4

(436)

(437) &

(438) & ! >-

(439) 4!)

(440) GR

(441) )4 "" >-

(442) & &/

(443)

(444) &

(445) & !!(

(446) & 4 &

(447) G RR

(448) )"

(449) &

(450) 4&&

(451)

(452)

(453) &

(454) & ! )/

(455) >-

(456)

(457)

(458) &&

(459)

(460)

(461) ) -!

(462) )(

(463)

(464)

(465) !

(466) ###

(467)

(468) ,K$T

(469) 42A!!)

(470) &

(471) &! .&?'24! )4 "/ >- - !)

(472) & #&

(473) KC )A93& #83& >- & &)(

(474)

(475) &L &

(476)

(477) M.molecular cross-talk? (

(478) E,K5$>-K &"

(479) !)" &

(480) & !)!/

(481) (

(482) ,K$!) KJ4 / B&/

(483) ! !

(484) &>W'X%XH

(485)

(486) BB

(487) (>H +

(488) && 4 >- (

(489)

(490) /

(491) >-K,K$ &

(492)

(493)

(494)

(495) /

(496) /

(497) >-K

(498) (X$.Janus protein tyrosine kinase 2?

(499)

(500) /

(501)

(502) ,K$!) KJ >-K

(503) )/

(504) &>-& X$4

(505) & KJ& >H H

(506) &&&

(507) & !&

(508) ) >-

(509)

(510) /

(511)

(512) (

(513) &>W'X%XH L &

(514)

(515) M ( " >-L &

(516)

(517) M ! &

(518) & !L)/

(519) )M!)>H4 !

(520) &

(521) &"

(522)

(523) ,K$6$<7. N!F

(524) &/L &/ &(M (

(525)

(526) ) >-K

(527) K &!,K5$

(528) & )/"

(529)

(530) 4E " &

(531)

(532) B &&!&

(533) & !&

(534)

(535)

(536) (

(537) !!

(538) ( &&K,K$ " >-K6$=$<7. "

(539) " &

(540) KT

(541) ! &!>-K)!&

(542)

(543) B 6$17. G!)4 ")>- B

(544)

(545) & E &!/ =5Y&& +$9## ,

(546) ! & 4 E 05 G5$'#

(547)

(548) &

(549) &// (>-K

(550) 05 G5A'= &"

(551)

(552) &

(553) &// >-K WR>- &)

(554) &

(555) "4 !& "

(556) )

(557)

(558) /4!

(559) X 4!&

(560)

(561) ))&

(562) &&

(563)

(564)

(565) & )& >

(566) >- ) )&

(567) P &

(568) 4

(569) &!& &)

(570) &

(571) 4

(572)

(573) & Nr 4/2016.

(574) !")&

(575)

(576)

(577) )&") " 4 !(

(578) ) >-

(579)

(580) 4

(581) ! )&>- 4 05 G5A'=

(582) / />-K &

(583) !/&( !

(584)

(585) ) >- R &(

(586) (" ! " &

(587) >-

(588) )!

(589) 4

(590)

(591) 4

(592) /

(593)

(594) &

(595) /

(596) "& 4 6$87 ,

(597) & ! 4!)

(598) (>-K6'97. G

(599)

(600) ) >- 4

(601) $9#' H 4

(602)

(603) &

(604) 4!

(605) = 4

(606) 5!GJ J.breast cancer stem -like cells? WR

(607) (& (>-K

(608)

(609) (

(610) &!( =5Y&& +

(611) 4 GJ J ))B&/ ( 4

(612) E &

(613) &

(614) &

(615) !)

(616)

(617) &

(618) 4 /

(619) / !&(

(620) 4 4

(621) &

(622) 4! WRR>-

(623) (

(624) )&

(625) 4 &!( =5Y&&

(626) &

(627) 4

(628)

(629) & >-

(630) &!

(631)

(632) )

(633) &

(634) 4

(635)

(636) &6'#7. Erytropoetyna jako czynnik stymulujący lekooporność w komórkach raka jajnika >!

(637) &!F

(638)

(639) ) >- 4

(640)

(641) !F " 4 +& 4 &

(642) $2<9

(643) ! >->-K W R>- &)

(644) &

(645) " 4 "

(646) ) &

(647) &/ >-& ))

(648)

(649) " B "!) 4

(650)

(651) &>- + & &/" 4$2<9

(652) )&5(>-%>-K 6'$7

(653) 4 R)

(654)

(655) !&

(656) (!(6''7. +

(657)

(658) 4

(659) /!

(660)

(661) > 4 " 4$2<9 +! >-

(662) >-K4 !) !) " !

(663) 4 WR &>->-K )/

(664) )

(665) 4)

(666) &)

(667) )4

(668)

(669) & ( *

(670) )/

(671) K >-K

(672) /K.short hairpin RNA?

(673)

(674) )

(675) )

(676) 4 $2<9R

(677)

(678) !)

(679)

(680) &

(681) 4

(682)

(683) )& >-RR ))" &

(684) " >-K "

(685) &/ 4$2<9 N

(686) & " ! &

(687)

(688) >-K

(689)

(690) " ! >- 4 " 4>-

(691)

(692) 6'A7. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 303.

(693) 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) ginekolog i a. DOI: 10.17772/gp/57817.

(694) . Jolanta M. Szenajch, Agnieszka E. Synowiec. Erytropoetyna a lekooporność w raku piersi i raku jajnika.. -

(695)

(696) (

(697) &

(698)

(699)

(700) 4"

(701) ) 4 // 4//

(702) (/&/! 4 +

(703)

(704) /! !

(705) &

(706) " P4)

(707) 4

(708) ( &)& 4 *

(709) " !&. Podsumowanie >

(710) ) &>-)

(711) &4 !!) " )/

(712) /

(713) /

(714)

(715) ( "

(716) ) / & 4 " 4 >

(717)

(718) #9!F ) >-

(719)

(720)

(721) 4

(722) 4

(723) & "

(724)

(725) &

(726) )

(727) & 4 > !

(728) &" /

(729) (

(730)

(731) E&>-K 4)

(732) ) >-K

(733) K

(734) )

(735)

(736) ,K5$

(737) )>- 4

(738)

(739)

(740) ) 4 &

(741) 6$=$1$<$8'A7. G

(742) "

(743)

(744) &&

(745) " &&/ )&>-B (

(746)

(747) 5 ! 4 6'#7 X 4

(748)

(749) 4"

(750)

(751) !

(752) &

(753)

(754)

(755) "

(756) ) 46'=7 N

(757) )&>- 4

(758) 5!

(759)

(760)

(761)

(762) & & " & 4. >

(763) /!

(764)

(765) !

(766)

(767) /

(768) )>-!

(769)

(770) 4

(771) !F

(772) J"

(773) (

(774) &!F

(775) /

(776) !/Y !

(777) /

(778)

(779) !)(!

(780)

(781)

(782) . Podziękowania Autorki dziękują Prof. Gabrielowi Wcisło za krytyczne przeczytanie manuskryptu oraz cenne wskazówki przy przygotowywaniu tej pracy. Oświadczenie autorów 1. Jolanta M. Szenajch – autor koncepcji i założeń pracy, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa – autor zgłaszający i odpowiedzialny za manuskrypt. 2. Agnieszka Synowiec – współautor tekstu pracy, korekta. Źródło finansowania: część projektu finansowanego z projektu badawczego własnego NCN nr N N401532740 przyznanego J.S. Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów oraz nie otrzymali żadnego wynagrodzenia związanego z powstawaniem pracy.. P i śmie nnict w o 1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, [et al.]. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004, 40 (15), 2293–2306. 2. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A, [et al.]. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev. 2000, 26 (4), 303–311. 3. Jacobs K, Shoemaker C, Rudersdorf R, [et al.]. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature. 1985, 313 (6005), 806–810.. 304. 4. Lin FK, Suggs S, Lin CH, [et al.]. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985, 82 (22), 7580–7584. 5. Hershman DL, Buono DL, Malin J, [et al.]. Patterns of use and risks associated with erythropoiesisstimulating agents among Medicare patients with cancer. J Natl Cancer Inst. 2009, 101 (23), 1633–1641. 6. Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol. 2003, 4 (8), 459–460. 7. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, [et al.]. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2005, 23 (25), 5960–5972. 8. Henke M, Laszig R, Rübe C, [et al.]. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2003, 362 (9392), 1255–1260. 9. Epoetin alfa HEXAL, INN-epoetin alfa - WC500028285.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000726/WC500028285. pdf (access: 2014.10.11) 10. FDA. Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers > Information on Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESA) Epoetin alfa (marketed as Procrit, Epogen), Darbepoetin alfa (marketed as Aranesp) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm109375.htm (access: 2014.10.11) 11. Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, [et al.]. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br J Cancer. 2010, 102 (2), 301–315. 12. Tonia T, Mettler A, Robert N, [et al.]. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012, 12, CD003407. 13. Kelada O, Marignol L. Erythropoietin-stimulating agents and clinical outcomes in metastatic breast cancer patients with chemotherapy-induced anemia: a closed debate? Tumour Biol J Int Soc Oncodevelopmental Biol Med. 2014, 35 (6), 5095–5100. 14. Wood PA, Hrushesky WJ. Cisplatin-associated anemia: an erythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest. 1995, 95 (4), 1650–1659. 15. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, [et al.]. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2009, 27 (9), 1419–1425. 16. Cornes P, Boiangiu I. The role of epoetin beta in the treatment of anaemia in patients with gynaecological malignancies. Anticancer Res. 2007, 27 (1B), 513–522. 17. Wilkinson PM, Antonopoulos M, Lahousen M, [et al.]. Epoetin alfa in platinum-treated ovarian cancer patients: results of a multinational, multicentre, randomised trial. Br J Cancer. 2006, 94 (7), 947–954. 18. Cantrell LA, Westin SN, Van Le L. The use of recombinant erythropoietin for the treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with ovarian cancer does not affect progression-free or overall survival. Cancer. 2011, 117 (6), 1220–1226. 19. Szenajch J, Wcislo G, Jeong J-Y, [et al.]. The role of erythropoietin and its receptor in growth, survival and therapeutic response of human tumor cells From clinic to bench - a critical review. Biochim Biophys Acta. 2010, 1806 (1), 82–95. 20. Elliott S, Busse L, Bass MB, [et al.]. Anti-Epo receptor antibodies do not predict Epo receptor expression. Blond. 2006, 107 (5), 1892–1895. 21. Swift S, Ellison AR, Kassner P, [et al.]. Absence of functional EpoR expression in human tumor cell lines. Blond. 2010, 115 (21), 4254–4263. 22. Elliott S, Swift S, Busse L, [et al.]. Epo receptors are not detectable in primary human tumor tissue samples. PloS One. 2013, 8 (7), e68083. 23. Acs G, Acs P, Beckwith SM, [et al.]. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human cancer. Cancer Res. 2001, 61 (9), 3561–3565. 24. Pelekanou V, Kampa M, Kafousi M, [et al.]. Erythropoietin and its receptor in breast cancer: correlation with steroid receptors and outcome. Cancer Epidemiol Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prev Oncol. 2007, 16 (10), 2016–2023. 25. Larsson A-M, Jirström K, Fredlund E, [et al.]. Erythropoietin receptor expression and correlation to tamoxifen response and prognosis in breast cancer. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2009, 15 (17), 5552–5559. 26. Reinbothe S, Larsson A-M, Vaapil M, [et al.]. EPO-independent functional EPO receptor in breast cancer enhances estrogen receptor activity and promotes cell proliferation. Biochem Biophys Res Commun. 2014, 445 (1), 163–169. 27. Nowak-Markwitz E, Maciejczyk A, Pudełko M, [et al.]. Influence of tamoxifen on cisplatinsensitivity and estrogen receptors expression in ovarian carcinoma cell lines. Ginekol Pol. 2010, 81 (3), 183–187. 28. Liang K, Esteva FJ, Albarracin C, [et al.]. Recombinant human erythropoietin antagonizes trastuzumab treatment of breast cancer cells via Jak2-mediated Src activation and PTEN inactivation. Cancer Cell. 2010, 18 (5), 423–435. 29. Hedley BD, Chu JE, Ormond DG, [et al.]. Recombinant human erythropoietin in combination with chemotherapy increases breast cancer metastasis in preclinical mouse models. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2011, 17 (19), 6151–6162. 30. Ribatti D, Presta M, Vacca A, [et al.]. Human erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo. Blond. 1999, 93 (8), 2627– 2636. 31. Todaro M, Turdo A, Bartucci M, [et al.]. Erythropoietin activates cell survival pathways in breast cancer stem-like cells to protect them from chemotherapy. Cancer Res. 2013, 73 (21), 6393– 6400. 32. Jeong J-Y, Feldman L, Solar P, [et al.]. Characterization of erythropoietin receptor and erythropoietin expression and function in human ovarian cancer cells. Int J Cancer J Int Cancer. 2008, 122 (2), 274–280. 33. Solar P, Feldman L, Jeong J-Y, [et al.]. Erythropoietin treatment of human ovarian cancer cells results in enhanced signaling and a paclitaxel-resistant phenotype. Int J Cancer J Int Cancer. 2008, 122 (2), 281–288. 34. Paragh G, Kumar SM, Rakosy Z, [et al.]. RNA interference-mediated inhibition of erythropoietin receptor expression suppresses tumor growth and invasiveness in A2780 human ovarian carcinoma cells. Am J Pathol. 2009, 174 (4), 1504–1514. 35. Badve S, Nakshatri H. Breast-cancer stem cells-beyond semantics. Lancet Oncol. 2012, 13 (1), e43–e48.. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 4/2016.

(783)