Prophylaxis of neutropenia in elderly patients

Praca poglądowa/Review

Profilaktyka neutropenii u pacjentów w wieku podeszłym

Prophylaxis of neutropenia in elderly patients

Justyna Dzietczenia *

KlinikaHematologii,Nowotworów KrwiiTransplantacji SzpikuUniwersytetuMedycznegowe Wrocławiu,Kierownik:prof.drhab. med.

KazimierzKuliczkowski,Poland

Neutropenia i gorączka neutropeniczna

Neutropeniatostan,którypoleganaobniżeniuliczbygranu- locytów obojętnochłonnych (ANC; Absolute Neutrophil Count) we krwi do wartości poniżej 1,5x10⁹/l. Według klasyfikacji CTC-NCI(Common ToxicityCriteria ofNationalCancer Institute), możnawyróżnićczterystopnieneutropenii:I–łagodna(ANC

<2,0x10⁹/l),II–umiarkowana(ANC< 1,5x10⁹/l),III–ciężka (ANC < 1,0x10⁹/l), IV – bardzo ciężka (ANC < 0,5x10⁹/l) [1].

Neutropenia jest jednym z najczęściej występujących powikłań w trakcie leczenia cytostatycznego u pacjentów

znowotworamihematologicznymiijednocześnienajważniej- szymczynnikiem,któryograniczamożliwośćjejstosowania.

Pojawia się u ok. 25–40% pacjentów rozpoczynających che- mioterapię,natomiastu chorych leczonych wcześniejsche- matami mielotoksycznymi ryzyko wystąpienia neutropenii wynosiprawie100%[2].Częstośćneutropeniiorazstopieńjej nasilenia zależąodrodzajunowotworu i jegozaawansowa- nia,nacieku szpikukostnego, schematu stosowanegolecze- nia cytostatycznego (dawka cytostatyków, częstotliwość leczenia) oraz ogólnego stanu biologicznego pacjenta(wiek, choroby współistniejące,stanodżywienia).Populacjąnajbar- dziej narażoną napojawienie się neutropenii i związanych informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:17.01.2013 Zaakceptowano:25.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

 neutropenia

 gorączkaneutropeniczna

 czynnikiwzrostugranulocytów

Keywords:

 Neutropenia

 Neutropenicfever

 Granulocyte colony-stimulating factor

abstract

Chemotherapy-inducedneutropeniaisa majordose-limitingtoxicityofsystemiccancer chemotherapy and canlead to feverand life-threatening infections. Complications of cytotoxicchemotherapyaremorecommoninolderpatientsthaninyounger.Prospective trialsin olderpatientswith lymphomasor solidtumorshave found thatageis a risk factor for chemotherapy-induced neutropenia and febrile neutropenia. Granulocyte colony-stimulatingfactors reducetheduration ofneutropeniaandits febrilecomplica- tions,frequencyofhospitalization andusingoftherapeutic antibioticsinpatientswith hematologicalmalignancies. Prophylaxisofneutropeniawithgranulocytecolony-stimu- latingfactorsmakestreatment withoptimal-dosechemotherapypossible,especiallyin theelderlypatients.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowyb.Pasteura4, 50-367Wrocław.Tel.:+717842755;fax:+717840112.

Adresemail:justynadzietczenia@go2.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.013

z nią powikłań,zwłaszczainfekcyjnych, sąchorzy w wieku podeszłym[3].

Gorączkęneutropeniczną(FN;FebrileNeutropenia)rozpo- znaje się, w przypadku gdy temperatura w jamie ustnej wynosi powyżej 38,58C w pojedynczym pomiarze lub wdwóchpomiarachw ciągudwóchgodzinosiągawartość powyżej38,08Cprzytowarzyszącejliczbieneutrofiliponiżej 0,5x10⁹/l lubjeśli przewidywany jest dalszy spadek liczby neutrofiliponiżej0,5x10⁹/l [4]. FNjest najczęstsząkonsek- wencją neutropenii u pacjentów poddawanych chemiote- rapii. Całkowity odsetek śmiertelności w przebiegu FN wynosi ok. 5% u chorych z guzami litymi, natomiast w przypadku niektórych nowotworów hematologicznych osiąga wartość ok 11%. Rokowanie jest zdecydowanie gorsze u pacjentów z potwierdzonym zakażeniem bakte- ryjnym.Śmiertelnośćwzrastado18%uchorychzbakterie- miąGram(-)orazdook.5%przyinfekcjipatogenamiGram (+) [5, 6]. Skala MASCC (The Multinational Association for Supportive Care) pozwalana ocenę ryzyka infekcji w prze- biegu neutropenii u pacjentów leczonych przeciwnowo- tworowo.Liczba punktów >21 wgskali MASCC wiąże się z małym ryzykiem powikłań infekcyjnych i z odsetkiem śmiertelności ok. 3%. W przypadku liczby punktów <15 ryzyko zakażeń jest wysokie, a odsetek śmiertelności znimizwiązanywynosi36%[7,8].SkalaMASCCprzedsta- wionazostaławtabeliI.

Według wytycznych Grupy Roboczej EORTC (Euoropean Organisation for Reasearch and Treatment of Cancer) można wyróżnić trzyzasadnicze grupy ryzykawystąpienia FN: I– dużeryzyko(FN>20%),II–pośrednieryzyko(FN10–20%),III –małe ryzyko(FN <10%). Doczynników,które zwiększają ryzyko wystąpienia FN, należą: wiek > 65 lat, zaawanso- wana choroba nowotworowa, wcześniejszy epizod FN, zły stan ogólny, obecność schorzeń współistniejących, płeć żeńska,stężeniehemoglobinyponiżej12g/dl,zajęcieszpiku kostnego przez nowotwór, czynne ogniska zapalne, stoso- wanie skojarzonej chemio- i radioterapii, ANC<1,5x10⁹/l przedrozpoczęciemleczenia[9].

Chemioterapia u pacjentów powyżej 65. roku życia

Powikłania chemioterapii pod postacią mielosupresji, uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego,

kardiotoksyczności czyteż obwodowej polineuropatii czę- ściej dotyczą pacjentów, którzy ukończyli 65. rok życia, aniżelichorychmłodszych.Pojawieniesięwyżejwymienio- nych działań niepożądanych częstoprowadzi do przerwa- nia terapii lub redukcji dawek cytostatyków, co wpływa niekorzystnienaskutecznośćprowadzonegoleczenia.Nasi- lenietoksycznościcytostatykówuosóbstarszychzwiązane jest ze zmniejszonązdolnością komórek donaprawy DNA [10].Zredukowanapulahematopoetycznychkomórekmacie- rzystychwszpikukostnymijednocześnietrudniejszamobili- zacja tychkomórek zeszpikudokrwiobwodowejwiążesię z dłuższym okresemodnowy pochemioterapii w populacji powyżej 65. roku życia, co ma bezpośredni związek z wydłużonym czasem trwania neutropenii [11]. Przyspie- szona destrukcja i mniejsza ilość aktywnie proliferujących komórekbłonśluzowychzwiększaryzykoichuszkodzeniapo terapii przeciwnowotworowej. Rezerwyfizjologiczne wszyst- kichukładówsązredukowaneuchorychwwiekupodeszłym, co przyczynia się do powikłań, takich jak kardiomiopatia czy neurotoksyczność[12].Wiekmatakżewpływnafarma- kokinetykęlekówprzeciwnowotworowychorazichmetaboli- tów. Doustne cytostatyki mogą wykazywać słabszy efekt w związku ze zmniejszoną powierzchnią absorpcyjną prze- wodu pokarmowegoisłabszą perystaltykąjelit[13].Badania autopsyjne wykazały, że liczba czynnych hepatocytów wątrobyulegaredukcji od20 do50%w wieku80 lat, czego konsekwencjąjestutrataenzymówuczestniczącychwmeta- bolizowaniuleków,corównieżprzyczyniasiędozwiększenia toksyczności terapii przeciwnowotworowej [14]. W związku ze zmniejszoną filtracjąkłębuszkowąu pacjentów w wieku podeszłym dawki cytostatyków wykazujących działanie nefrotoksycznewymagająodpowiedniejredukcji[15].Zmiany fizjologiczneorazzwiązaneznimikonsekwencjechemiote- rapii u pacjentów w wieku podeszłym przedstawiono wtabeliII.

Istotnymproblememklinicznymupacjentówpowyżej65.

roku życia jest obecność schorzeń współistniejących. Do najczęściejwystępującychnależąprzewlekłechorobyukładu krążenia i układu oddechowego (choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia, prze- wlekłaobturacyjnachorobapłuc,astmaoskrzelowa).Prospek- tywnebadaniaklinicznewykazałyniekorzystnywpływscho- rzeńwspółistniejącychnabezpieczeństwoiskutecznośćche- mioterapii u starszych pacjentów [16]. Ponadto obecność chorób przewlekłych często uniemożliwia udział osób wwiekupodeszłymwbadaniachklinicznych.

Wiek jest niezależnym czynnikiem ryzyka neutropenii u pacjentówz rozrostamihematologicznymi poddawanych chemioterapii. Wykazano, że u chorych powyżej 60. roku życia z chłoniakami nieziarniczymi (NHLs; Non Hodgkin Lyphomas) leczonychschematemCHOP(doxorubicyna,win- krystyna, cyklofosfamid, prednizon) częściej stwierdzano neutropenię stopnia czwartego oraz gorączkę neutrope- nicznąaniżeliwgrupiepacjentówmłodszych[17].

Populacja pacjentów starszych leczonych przeciwnowo- tworowo wymaga szczególnej uwagi w związku ze zwięk- szonym ryzykiem toksyczności stosowanej terapii. Należy więc dążyć do maksymalnego zminimalizowania działań niepożądanych cytostatyków, co pozwoli na prowadzenie skutecznegoibezpiecznegoleczenia.

TabelaI–SkalaMASCC TableI–MASCCrisk-indexscore

Ocenianyczynnik Liczbapunktów

Objawychorobynieobecnelub słabonasilone

5

Bezobniżonegociśnienia 5

Brakprzewlekłejchorobypłuc 4

Guzlitylubbrakprzebytejinfekcji grzybiczejwwywiadzie

4

Prawidłowenawodnienie 3

Objawychorobyśrednionasilone 3 Wmomenciewystąpieniagorączki

choryambulatoryjny

3

Wiekponiżej60.rokużycia 2

Czynnikistymulującewzrostkoloniigranulocytów

Czynnikistymulującewzrost kolonii granulocytów (G-CSFs;

Granulocyte-Colony Stimulating Factors) przyspieszają produk- cjęgranulocytów obojętnochłonnych, jak również ich prze- dostawaniesięzeszpikukostnegodokrwiobwodowej.G-CSF zastosowanywpojedynczejdawce(5mg/kg)uzdrowejdoros- łejosobypowodujewciągu12–24godzinpięciokrotnywzrost liczbygranulocytówobojętnochłonnychwekrwi[18].G-CSFs stosowanew neutropenii pochemio-iradioterapii skracają okresjejtrwania,zmniejszająryzykopowikłań infekcyjnych orazkoniecznośćstosowaniaantybiotykówdożylnych.Lecze- niewspomagającez użyciemG-CSFspozwala naprowadze- nie optymalnej terapii przeciwnowotworowej bez koniecz- nościredukcjidawkiiwydłużaniaokresupomiędzycyklami chemioterapii u pacjentów z guzami litymi oraz nowotwo- ramihematologicznymi.Matoszczególneznaczeniewprzy- padkuosóbwwiekupodeszłym,któresąwwiększymstop- niu narażonenaneutropenię,jak również w sytuacji,kiedy terapiamazzałożeniacharakterradykalny.Pierwszebadania wskazującenaskutecznośćG-CSFswprofilaktyceneutropenii pochemioterapiidotyczyłypacjentówz rakiempłucaleczo- nychschematamimielosupresyjnymi(ryzykoneutropeniiok.

60%)[19].

StosowanieG-CSFsupacjentówzchorobaminowotworo- wymi może mieć charakter profilaktyki pierwotnej lub wtórnej. Według rekomendacji EORTC, profilaktyka pier- wotna,która poleganapodaniu G-CSFpopierwszymcyklu chemioterapii, dotyczy sytuacji, gdy ryzyko pojawienia się gorączki neutropenicznej jest równe lub wyższe niż 20%

bądź gdy wynosi 10–20% i obecne są dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak: wiek > 65. rż., zaawansowana choroba nowotworowa czy też niska liczba granulocytów obojętno- chłonnych przed leczeniem. Profilaktyka wtórna obejmuje stosowanie G-CSF u pacjentów, u których po pierwszym cykluchemioterapiiwystąpiłagorączkaneutropeniczna[9].

Aktualniestosowanesątrzytypyrekombinowanegoludz- kiego G-CSF: filgrastim, lenograstim (forma glikolizowana) orazpegfilgrastim(formapegylowana,oprzedłużonymczasie działania).

Profilaktyka neutropenii u pacjentów w wieku podeszłym

Neutropeniatojednoz najczęściejwystępujących powikłań chemioterapii.Populacjapacjentówstarszychpoddawanych

leczeniuprzeciwnowotworowemu wykazujewiększe ryzyko wystąpienia neutropeniianiżelichorzy młodsi.Dłuższyjest również czas utrzymywaniasię niskiegopoziomu granulo- cytów, czego konsekwencją mogą być zagrażające życiu infekcje, hospitalizacje,stosowaniedożylnychantybiotyków orazlekówprzeciwgrzybiczych.Neutropeniaprowadzitakże dozredukowaniaintensywnościchemioterapii, co niewątp- liwie niekorzystnie wpływa na wyniki leczenia pacjentów.

Profilaktyczne zastosowanie G-CSFs u starszych chorych umożliwiaprowadzenieoptymalnejterapiiw pełnychdaw- kachterapeutycznych[20].

Częstośćpowikłańzwiązanychzneutropeniąwpopulacji pacjentów z NHLs w wieku podeszłymleczonych schema- tem CHOP stała siętematem licznychbadań. Toksyczność hematologiczna podpostaciąneutropenii igorączkineutro- penicznej stwierdzona została u ponad 50% pacjentów powyżej 65. roku życia [21, 22]. Najczęściej do neutropenii dochodziło w czasie pierwszych cykli chemioterapii [23].

Lugtenburg i wsp. poddali analizie 1113 pacjentów z roz- poznanym chłoniakiem rozlanym z dużych limfocytów B (DLBCL;Diffuse Large B-CellLymphoma)leczonychschema- temCHOPwskojarzeniuzrytuksymabem.Chorzyotrzymy- walichemioterapięw cyklach14-dniowych (R-CHOP-14)lub w cyklach 21-dniowych (R-CHOP-21). Badana populacja podzielona została na dwie grupy wiekowe powyżej i poniżej 65. roku życia. Przed rozpoczęciem leczenia oce- nianoryzykowystąpieniagorączkineutropenicznej.Wgru- pie otrzymującej R-CHOP-14ryzyko FN  20% stwierdzono u 78% młodszych chorych i u80% starszych chorych. 14%

pacjentów poniżej 65. rokużycia i 19%pacjentów powyżej 65. roku życia nie otrzymywało pierwotnej profilaktyki G-CSF. W grupie leczonej R-CHOP-21 ryzyko FN  20%

wykazano u 52% młodszych chorych i u 71% starszych chorych, 61% młodszym i 47% starszym chorym nie po- dawanoprofilaktycznieG-CSF.Upacjentówpowyżej65.roku życia leczonych R-CHOP-14 i R-CHOP-21 odsetek powikłań pod postaciątoksycznościhematologicznej izdarzeńniehe- matologicznych był znacząco wyższy aniżeli w młodszej populacji(48%i35%vs16%i26%).Odseteknieplanowanych hospitalizacjibyłniższyupacjentówmłodszych,natomiast główną ichprzyczyną uwszystkichchorychbyłagorączka neutropeniczną, która częściej występowała u chorych starszych.Ponadpołowapacjentówwymagającychhospita- lizacjinieotrzymywałapierwotnejprofilaktykiG-CSF.Che- mioterapię przerywano częściej w populacji pacjentów starszych, a zasadniczym tego powodem były powikłania hematologiczne, w tym przede wszystkim neutropenia.

TabelaII–Zmianyfizjologiczneikonsekwencjechemioterapiiupacjentówwwiekupodeszłymzchorobąnowotworową TableII–Physiologicchangesandconsequencesofchemotherapyinelderlypatientswithcancer

Stanfizjologiczny Konsekwencjechemioterapii

WolniejszeprocesynaprawczeDNA Wydłużonatoksycznośćleków

Zredukowanaliczbakomórekmacierzystychszpiku Wolniejszaodnowahematologiczna

Zredukowanerezerwynarządowe Większeryzykouszkodzenianarządów

Zredukowanapowierzchniawchłanianiaprzewodupokarmowego Zmniejszonewchłanianieleków

Większaskłonnośćdoanemii Zwiększonestężenielekówwekrwi

Zredukowanamasawątroby Zredukowanymetabolizmleków

Ryzykohepatotoksyczności

Zredukowanaliczbaczynnychnefronów Zredukowanewydalanieleków

Ryzykonefrotoksyczności

Wanalizowanejgrupiepacjentówchorzy,uktórychzasto- sowano w profilaktyce neutropenii G-CSF, otrzymywali czynnikwzrostugranulocytówkolejnoprzez5dni[24].

W profilaktyce neutropenii u pacjentów starszych można stosować G-CSFzarówno w formie glikolizowanej, jakiwpostacipegylowanej.MorrisonVAiwsp.przeprowa- dzili retrospektywną analizę chorych z guzami litymi i chłoniakami nieziarniczymi leczonych chemioterapią w cyklach 3–4-tygodniowych. W profilaktyce neutropenii uchorychstosowanofilgrastimlubpegfilgrastim. Zaobser- wowano,żepacjenci,którzyotrzymywalifilgrastim,częściej wymagali wydłużenia okresu pomiędzy cyklami leczenia.

Częstość występowania FN była niższa w grupie z profilak- tycznympodawaniempegfilgrastimuwporównaniuzgrupą, w której stosowano filgrastim (4,7% vs 6,5%) [25]. Balducci L i wsp. w populacji pacjentów powyżej 65. roku życia z nowotworami litymi (rak płuca, jajnika, sutka) i NHLs analizowali skuteczność pegfilgrastimu popierwszym cyklu chemioterapii. Chorzy byli randomizowani do dwóch grup:

pierwszagrupaotrzymywałapegfilgrastimprofilaktyczniepo pierwszym cykluchemioterapii,w drugiej grupiestosowano pegfilgrastim w zależności od decyzji lekarza (najczęściej po wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub 4.). Zarówno upacjentówzguzamilitymi,jakiuchorychzNHLsryzyko wystąpieniaFN byłoznacząconiższe w przypadkuzastoso- waniapegfilgrastimu24godz.pozakończeniuchemioterapii.

Rzadziejzdarzały sięrównieżprzypadki neutropeniistopnia 3.i4.Konsekwentnie,pacjenci,uktórychstosowanopegfil- grastimwprofilaktycepierwotnej,niewymagalihospitalizacji idożylnegopodawaniaantybiotyków tak często jakchorzy, uktórychpegfilgrastimpodawanybyłpowystąpieniuneutro- penii[26].

W grupie pacjentów z nawrotową lub oporną postacią chłoniakaHodgkina(HL;HodgkinLymphoma)iNHLsleczonych etopozydem, cisplatyną, cytarbiną i metyloprednizolonem w odstępach trzytygodniowych stosowano w profilaktyce neutropenii pegfilgrastim w pojedyńczej iniekcji bądź filgra- stimprzezkilkakolejnychdni.Wbadaniutymniewykazano jednakistotnejróżnicywczęstościwystępowanianeutropenii stopnia4.w obydwugrupachchorych [27].Przeprowadzono natomiast tylko jedno randomizowane badanie fazy II, w którymupacjentówz NHLsleczonych schematemCHOP porównywano skuteczność pegfilgrastimu podawanego wdawcepojedyńczejorazw dwóchdawkachzestandardo- wym leczeniem filgrastimem w odniesieniu do chorych, którzy nie otrzymywali profilaktycznie czynnika wzrostu.

Ryzyko gorączki neutropenicznej było znacząco niższe wgrupie,wktórejstosowanebyły G-CSFs,natomiastwyniki dotyczące skuteczności poszczególnych czynników wzrostu byłytrudnedointerpretacji.Autorzysugerująwiększebezpie- czeństwo i skuteczność pegfilgrastimu w porównaniu zfilgrastimem[28].

Kuderer iwsp. sąautorami metaanalizy, która objęła17 randomizowanych badań z udziałem 3493 pacjentów zguzamilitymiichłoniakami.Wbadanejpopulacjioceniano ryzykowystąpienianeutropeniiiFNorazskutecznośćprofi- laktyki G-CSF po chemioterapii. Częstość FN była znacząco niższa w grupieotrzymującejG-CSF. Nie wykazanoróżnicy wodniesieniu doredukcjiryzykaFNpomiędzyfilgrastimem ilenograstimem,natomiastnajbardziejskutecznyokazałsię

pegfilgrastim.Całkowitaśmiertelnośćzwiązanaz infekcjami byłaistotniestatystyczniemniejszawprzypadkustosowania G-CSF w porównaniu z brakiem profilaktyki (1,5% vs 2,8%).

Przeprowadzona metaanaliza potwierdziła skuteczność pierwotnejprofilaktykiG-CSFwredukowaniuryzykaFNoraz śmiertelnościzwiązanejzinfekcjami[29].

Autorami interesującej metaanalizy są Lyman i wsp., którzyocenialiryzykowystąpieniaostrejbiałaczkiszpikowej (AML;acutemyeloidleukemia)bądźzespołumielodysplastycz- nego (MDS;myelodysplasticsyndrome)upacjentówleczonych przeciwnowotworowo otrzymujących profilaktykę G-CSF bądź bez takiej profilaktyki. Analiza objęła ponad 12 000 przypadków.Okazałosię,żewgrupiepacjentówotrzymują- cych G-CSF liczba zachorowań na AML/MDS była wyższa aniżeliw grupiebezprofilaktykineutropenii (43chorychvs 22 chorych). Na podstawie uzyskanych wyników trudno jednoznacznie określić związek pomiędzy zastosowaniem G-CSF a ryzykiem wystąpienia wtórnego nowotworu.

Pacjenci randomizowani do badań podlegających ocenie w powyższej metaanalizie poddawani byli intensywnej chemioterapii systemowej, która może być przyczyną nie- odwracalnych zmian cytogenetycznych prowadzących do rozwojuchorobyrozrostowej[30].

Leki bionastępcze

Leki bionastępcze stanowią nową grupę biofarmaceutyków o działaniu zbliżonym do produktu referencyjnego. Ich wprowadzenie na rynek związane jest z wygaśnięciem ochrony patentowej substancji biologicznych pierwszej generacji. Lekibionastępczewykazująpodobnąskuteczność i bezpieczeństwo jakleki referencyjne, mogą jednakróżnić się pod względem aktywności biologicznej. Do określenia podobieństwa pomiędzy substancjami bionastępczymi i referencyjnymi konieczne jest przeprowadzanie porów- nawczych kontrolowanych badań klinicznych. W onkologii i hematologii zastosowanie znalazły przede wszystkim bionastępcze czynniki wzrostu kolonii granulocytarnych [31, 32]. W krajach Unii Europejskiej w oparciu o produkt referencyjny–filgrastim,wyprodukowanosiedemsubstancji bionastępczych, spośród którychw Polsce dostępnesątrzy preparaty: TevaGrastim (Teva), Zarzio(Sandoz) oraz Nives- tim (Hospira).BionastępczeG-CSFszatwierdzonezostałydo stosowania w profilaktyce neutropenii i gorączki neutrope- nicznej upacjentówz chorobąnowotworowąpoddawanych chemioterapii, aich pojawieniesięnarynku uwzględniono również w najnowszych wytycznych EORTC dotyczących postępowaniawneutropeniiindukowanejcytostatykami[9].

Wprowadzeniedolecznictwasubstancjibionastępczychdaje nadzieję na redukcję kosztów, jednak należy wziąć pod uwagęskomplikowaneidrogie proceduryichwytwarzania.

Wydaje się, że leki bionastępcze będą zajmować ważne miejsce wśród biofarmaceutyków, co z kolei wiąże się z koniecznością ustalenia klarownych przepisów regulują- cychichstosowanie.

Chorzy w wieku podeszłym stanowią liczną populację pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Ze względu na wiek, częstość obecnych schorzeń współistniejących i ograniczeń wynikających ze stanu ogólnego stosowana

terapia przeciwnowotworowa wymaga redukcji dawek, wydłużenia odstępu pomiędzy cyklami, a niekiedy nawet przerwania leczenia. Pacjenci w wieku podeszłym są w większym stopniu narażeni natoksyczne działaniecyto- statykóworaz powikłaniazwiązane z chemioterapiąw tym neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Profilaktyczne po- dawanie czynników wzrostu granulocytów pozwala na zmniejszenie ryzyka FN, zredukowanie liczby zagrażających życiuinfekcjii koniecznościhospitalizacji.Przedewszystkim zaś umożliwia zastosowanie optymalnej terapii przeciwno- wotworowej,comaszczególneznaczenieustarszychchorych.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z za- sadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] CommonToxicityCriteriaforAdverseEffectsVersion4.0.

Bethesda,Md:NationalCancerInstitute;2010.

[2] TalcottJA,SiegelRD,FinbergR,GoldmanL.Risk

assessmentincancerpatientswithfeverandneutropenia:

Aprospective,twocentervalidationofapredictionrule.

JClinOncol1992;10:316–322.

[3] RepettoL.Greaterrisksofchemotherapytoxicityinelderly patientswithcancer.JSupportCareOncol2003;1:18–24.

[4] deNauroisJ,Novitzky-BassoI,GillMJ,MartiFM,CullenMH, RoilaF,ESMOGuidelinesWorkingGroup.Managementof febrileneutropenia:ESMOClinicalPracticeGuidelines.Ann Oncol2010;21:252–256.

[5] FeldR.Bloodstreaminfectionsincancerpatientswith febrileneutropenia.IntJAntimicrobAgents2008;32:

S30–S33.

[6] HämäläinenS,KuittinenT,MatinlauriI,NousiainenT, KoivulaI,JantunenE.Neutropenicfeverandseveresepsis inadultacutemyeloidleukemiapatientsreceiving intensivechemotherapy:causesandconsequences.Leuk Lymphoma2008;49:495–501.

[7] InnesH,LimSL,HallA,ChanSY,BhallaN,MarshallE.

Managementoffebrileneutropeniainsolidtumoursand lymphomasusingtheMultinationalAssociationfor SupporativeCareinCancer(MASCC)riskindex:feasibility andsafetyinroutineclinicalpractice.SupportCareCancer 2008;16:485–491.

[8] KlasterskyJ,PaesmansM,RubensteinEB,BoyerM,EltingL, FeldR,etal.TheMultinationalAssociationforSupporative CareinCancerriskindex:Amultinationalscoringsystem foridentifyinglow-riskfebrileneutropenicCancerPatients.

JClinOncol2000;18:3038–3051.

[9] AaproMS,BohliusJ,CameronDA,DalLagoL,DonnellyJP, KearneyN,etal.2010updateofEORTCguidelinesforthe useofgranulocyte-colonystimulatingfactortoreducethe incidenceofchemotherapy-inducedfebrileneutropeniain adultpatientswithlymphoproliferativedisordersandsolid tumours.EurJCancer2011;47:8–32.

[10] RuddGN,HartleyJA,SouhamiRL.Persistenceofcisplatin- inducedDNAinterstrandcrosslinkinginperipheralblood mononuclearcellsfromelderlyandyoungindividuals.

CancerChemotherPharmacol1995;35:323–326.

[11] ChattaGS,PriceTH,StrattonJR,DaleDC.Agingandmarrow neutrophilresrves.JAmGeriatrSoc1994;42:77–81.

[12] BalducciL,ExtermannM.Cancerandaging:anevolving panorama.HematolOncolClinNorthAm2000;14:1–16.

[13] IberFL,MurphyPA,ConnorES.Age-relatedchangesinthe gastrointestinalsystem:effectsondrugtherapy.Drugs Aging1994;5:34–48.

[14] VestalRE,Agingpharmacology.Cancer1997;80:1302–1310.

[15] LichtmanSM,VillaniG.Chemotherapyintheelderly:

pharmacologicconsiderations.CancerControl2000;7:548–

556.

[16] YancikR,GanzPA,VarricchioCG,ConleyB.Perspectiveson comorbidityandcancerinolderpatients:approachesto expandtheknowledgebase.JClinOncol2001;19:1147–1151.

[17] BastionY,BlayJY,DivineM,BriceP,BordessouleD,Sebban C,etal.Elderlypatientswithaggressivenon-Hodgkin's lymphoma:diseasepresentation,responsetotreatment andsurvival–aGrouped'EtudedesLymphomesdel'Adulte studyon453patientsolderthan69years.JClinOncol 1994;12:2447–2452.

[18] PriceTH,ChattaGS,DaleDC.Theeffectofrecombinant granulocytecolonystimulatingfactorofneutrophil kineticsinnormalyoungandelderlyhumans.Blood 1996;88:335–340.

[19] CrawfordJ,OzerH,StollerR,JohnsonD,LymanG,Tabbara I,etal.Reductionbygranulocytecolony-stimulatingfactor offeverandneutropeniainducedbychemotherapyin patientswithsmall-celllungcancer.NEnglJMed 1991;325:164–170.

[20] BalducciL.Thegeriatriccancerpatient:equalbenefitfrom equaltreatment.CancerControl2001;8:1–25.

[21] BertiniM,FreiloneR,VitoloU,BottoB,PizzutiM,Gavarotti P,etal.P-VEBEC:anew8-weklyschedulewithorwithout rG-CSFforelderlypatientswithaggressivenon-Hodgkin lymphoma(NHL).AnnOncol1994;5:895–900.

[22] O'ReillySE,ConnorsJM,HowdleS,HoskinsP,KlasaR,Klimo P,StuartDS.Insearchofanoptimalregimenforelderly patientswithadvanced-stagediffuselarge-celllymphoma:

resultsofaphaseIIstudyofP/DOCEchemotherapy.JClin Oncol1993;11:2250–2257.

[23] GomezH,HidalgoM,CasanovaL,ColomerR,PenDL,Otero J,etal.Riskfactorsfortreatment-relateddeathinelderly patientswithaggressivenon-Hodgkin'slymphoma:results ofmultivariateanalysis.JClinOncol1998;16:2065–2069.

[24] LugtenburgP,SilvestreAS,RossiFG,NoensL,KrallW, BendallK,etal.Impactofagegrouponfebrileneutropenia riskassessmentandmanagementinpatientswithdiffuse

largeB-celllymphomatreatedwithR-CHOPregimens.Clin LymphMyelLeuk2012;5:297–305.

[25] MorrisonVA,WongM,HershmanD,CamposLT,DingB, MalinJ.Observationalstudyoftheprevalenceoffebrile neutropeniainpatientswhoreceivedfilgrastimor pegfilgrastimassociatedwith3-4weekchemotherapy regimensincommunityoncologypatients.JManagCare Pharm2007;13:337–348.

[26] BalducciL,Al-HalawaniH,CharuV,TamJ,ShahinS, DreilingL,etal.Elderlycancerpatientsreceiving chemotherapybenefitfromfirst-cyclepegfilgrastim.

Oncologist2007;12:1416–1424.

[27] VoseJM,CrumpM,LazarusH,EmmanouilidesC,Schenkein D,MooreJ,etal.Randomizedmulticenter,open-labelstudy ofpegfilgrastimcomparedwithdailyfilgrastimafter chemotherapyforlymphoma.JClinOncol2003;21:103–112.

[28] GriggA,Solal-CelignyP,HoskinP,TaylorK,McMillanA, ForstpointnerR,etal.Open-label,randomizedstudyof pegfilgrastimvs.dailyfilgrastimasanadjunctto

chemotherapyinelderlypatientswithnon-Hodgkin's lymphoma.LeukLymphoma2003;44:1503–1508.

[29] KudererNM,DaleDC,CrawfordJ,LymanGH.Impactof primaryprophylaxiswithgranulocytecolonystimulating factoronfebrileneutropeniaandmortalityinadultcancer patientsreceivingchemotherapy:asystemicreview.JClin Oncol2007;21:3158–3167.

[30] LymanGH,DaleDC,WolffDA,CulakovaE,Poniewierski MS,KudererNM,CrawfordJ.Acutemyeloidleukemiaor myelodysplasticsyndromeinrandomizedcontrolled clinicaltrialsofcancerchemotherapywithgranulocyte colony-stimulatingfactor:asystemicreview.JClinOncol 2010;28:2914–2924.

[31] RogerSD.Biosimilars:howsimilarordissimilararethey?

Nephrology2006;11:341–346.

[32] CrommelinD,BermejoT,BissigM,DamiaansJ,KrämerI, RambourgP,etal.Biosimilars,genericversionsofthefirst generationoftherapeuticproteins:dotheyexist?Contrib Nephrol2005;149:287–294.