Hodgkin's lymphoma in elderly patients

(1)

Kazuistyka/Case report

Chłoniak Hodgkina u osób w wieku podeszłym

Hodgkin's lymphoma in elderly patients

Jan Maciej Zaucha

^1,2,

*, Artur Jurczyszyn

³

, Anna Wojciechowska

²

, Wojciech Rogowski

²

1ZakładPropedeutykiOnkologiiGdańskiegoUniwersytetuMedycznego,kierownik:profdrhab.WiesławJ.Kruszewski,Poland

2OddziałRadioterapiiiOnkologiiKlinicznej,GdyńskieCentrumOnkologii,kierownik:drn.medKrzysztofLeśniewskiKmak,Poland

3KlinikaHematologiiSzpitalaUniwersyteckiego,kierownik:prof.drhab.AleksanderSkotnicki,Kraków,Poland

Opis przypadku

Choralat79dotychczasniechorująca,obciążonanapadowym migotaniemprzedsionków,zostałaprzyjętanaoddziałonko- logii klinicznej z rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina (HL) celem rozpoczęcia leczenia. Przy przyjęciu chora w stanie ogólnym średnim, gorączkująca, z objawami postępującego wyniszczenia. Gorsze samopoczucie u chorej pojawiło się wpołowielipca2012rokupodpostaciąogólnegoosłabienia, dolegliwości bólowych w okolicy lewej łopatki, chudnięcia i potów nocnych. Dolegliwości chorej stopniowo narastały,

wszczególnościutratamasyciała(15kg),doktórejdołączyły siępotynocne,anastępniestanygorączkowe.Chorazostała przyjętadoszpitalarejonowegow Gdyni,gdzie stwierdzono w tomograﬁi komputerowej (TK) powiększenie licznych grup węzłowych: nadobojczykowe obustronnie największe 282620mm, w klatce piersiowej przytchawicze i śród- piersiowe największe do 1710mm oraz podostrogowo konglomerat węzłów chłonnych o wymiarach 4317mm, a także w prawej wnęce i za odnogami przepony. Stwier- dzono również węzły chłonne w jamie brzusznej w okolicy pnia trzewnego iprzy krzywiźnie mniejszejżołądka owiel- kości do 1710mm, jak również pakiety węzłowe informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:28.01.2013 Zaakceptowano:12.02.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

chłoniakHodgkina

ludziestarsi

ABVD

Keywords:

Hodgkinlymphoma

Elderlypatients

ABVD

abstract

Thepaperpresents theclinicalcharacteristicsandthetreatmentoftheelderly patient diagnosed with Hodgkin's lymphoma (HL). Older patients (>60-year-old) account for approximately10–20%ofpatientswithHL.Thedifferencesinthebiologyofthedisease andtheprognosisinelderlycomparedtoyoungerpatientswerediscussed.Thisapplies to more frequent recognition in elderly patients advanced stage of lymphoma, more frequentoccurrenceofmixedcellularitysubtypeandhighprognosticindicator.Despite improved outcomesin recent decades of HL prognosis ofolder patients still remains serious.Thisresultsfromaninferiorresponsetotherapyaswellasdifﬁcultiesinmain- tainingtheproperintensityoftreatment.Thereisnorecognizedrecommendedchemo- therapy regimen for elderly patients.ABVD regimen usedmost oftenseems tobetoo toxicinthisgroupofpatients.Thepaperdiscussedotheralternativechemotherapyregi- mensusedinthisgroupofpatients.

*Adres dokorespondencji: GdyńskieCentrumOnkologii,OddziałRadioterapiii OnkologiiKlinicznej,SzpitalaMorskiegowGdyni,ul.

PowstaniaStyczniowego1,81-519Gdynia.Tel./fax:+48587260438/156.

Adresemail:jzaucha@gumed.edu.pl(J.M.Zaucha).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.019

(2)

wprzestrzeniokołoaortalnejiwokolicywnękiwątrobyoraz pnia trzewnego o maksymalnej wielkości do 4317mm.

Śledzionanagórnejgranicy normy,obecnaśledzionadodat- kowa.Wbadaniupozytonowejtomograﬁiemisyjnejskojarzo- nej z TK (PET/TK) potwierdzono wzmożony metabolizm znacznika w licznych grupach węzłowych po obu stronach przepony o wartościach SUV 16–6,8. W badaniach dodatko- wychw morfologii krwiz odchyleń stwierdzono niedokrwi- stość normocytarną (HGB 10,2g/dl) oraz limfocytopenię 400/ml. W badaniach biochemicznych OB 78mm, podwyż- szone stężenie CRP 271,6mg/ml, stężenie albuminy 2,9g/dl oraz podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej. Aktywność LDHipoziom wapniaw normie. W badaniuhist-pat węzła chłonnegonadobojczykowegorozpoznanoklasycznychłoniak Hodgkina podtyp mieszanokomórkowy (MC) CD30+, CD15+, w komórkach tła CD3+ i CD20+, Ki67+ w 50% komórek.

W badaniu szpiku stwierdzono obniżoną do30% komórko- wość,niewykazanoobecnościkomórekchłoniakaHodgkina.

Chora otrzymała leczenie CHOP z szybką poprawą stanu ogólnego. Wymagała transfuzji masy erytrocytarnej, stoso- wanoczynnikiwzrostu w proﬁlaktyce pierwotnej.Uzyskano po2.cykluCHOPnormalizacjęCRP.Przyzgłoszeniusięna3.

cykl CHOP stan ogólny był dobry, ale stwierdzono znaczny wzroststężeniaCRP.Ztegowzględuprzedkolejnymcyklem wykonano badaniePET/TK, w którymzarejestrowanocechy aktywnejchoroby.

Omówienie przypadku

Danekliniczne

Przedstawiony przypadek dość dobrze ilustruje typowego starszego chorego z rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina.

Stansprawnościchorejbyłnagranicystopnia2.i3., chora cierpiała na dokuczliwe objawy ogólne. Korelowało z tym niskiestężeniealbuminy,którejestbardzoczułymwskaźni- kiem nie tylko aktywności choroby, ale również ogólnego stanu sprawności. W badaniach obrazowych stwierdzono zajęcielicznych grupwęzłowych, a w badaniuhistopatolo- gicznymwykazanopostaćmieszanokomórkowąHL.Wysoki MiędzynarodowyWskaźnikPrognostyczny(IPS)jestrównież charakterystycznydlastarszychchorych[1].Jednakszczegó- łowych danych klinicznych dotyczących tej grupy chorych jest niewiele z uwagi na to, że prospektywne badania kliniczne dotyczące HL rzadko obejmują tę grupę chorych [2].Zdostępnychbadańnależywymienićniedawnoopubli- kowaną analizę 95 starszychchorych z HL. Objawyogólne stwierdzono u ponad połowy (54%) pacjentów, podtyp stwardnienia guzkowego (NS), który dominuje u chorych młodszych, zaobserwowano tylkow 47%, a podtypMC aż w 31% przypadków. Dodatkowo wykazano wysoką czę- stość IPS4–7(58%) iniskistansprawności u26% chorych [3]. Opublikowane dwie dekadywcześniej dane są podobne. Tam również większość pacjentów powyżej 60. roku życia miałarozpoznanąchorobęw stopniu 4.B(60,7%)i3.

B (26,7%) z częstszym zajęciem węzłów okołoaortalnych i biodrowo-pachwinowo-udowych (60%). Histologiczne podtypy NS i MC wykazano odpowiednio u 59% i 38%

chorych[4].

Epidemiologia

ZachorowalnośćnachłoniakaHodgkinamacharakterdwu- szczytowy. Pierwszy szczyt obserwuje się w 3. dekadzie życia,adrugiw6.Wpopulacjiludzipowyżej60.rokużycia zachorowalność,wedługdanychbrytyjskich,wynosi5przy- padkównamilionnarok,costanowiokoło20%zachorowań nachłoniakaHodgkina[5,6].Szacujesię,żeczęśćstarszych chorychumierabezpostawieniarozpoznania[2].

Rokowanie

Rokowanie u starszych chorych z HL jest nadal bardzo poważne, mimo że w ostatnich latach obserwuje się poprawęwyników leczeniaHL,awgrupie ludzimłodszych wyleczalnośćsięga80–90%. Daneszwedzkie dotyczące6949 chorychzHLwskazująnapoprawęrokowaniaw3ostatnich dekadach. Było toszczególniewidocznewgrupie wiekowej 36–80lat,jednakniedotyczyłotochorychpowyżej80.roku życia[7].Podobnąpoprawęw10-letnimwzględnymprzeży- ciu zaobserwowano w USA u chorych w wieku 45–59 i starszych[8]. Mimotej poprawy 10-letnie względneprze- życie chorych w wieku 66–80 jest znacznie gorsze niż umłodszychchorych,codowodzi,żewiekpozostajebardzo silnymnegatywnymczynnikiemrokowniczym[7].Wlatach 90. szacowano, że prawdopodobieństwo zgonu w ciągu 10 lat oddiagnozyzwiększasięz 40% dlachorych młodszych niż 50 lat do 60% dla chorych powyżej 50. roku życia [9].

Całkowitą remisję(CR) uzyskuje61%chorychstarszych,ale jeśli otrzymają oni całązaplanowaną chemioterapię, wów- czas odsetek CR wzrasta do 80% [9]. Nowsze badania również potwierdzają znacznie gorszerokowanie starszych chorych [10]. W przedstawionym wcześniej badaniu 95 chorychprzymedianieobserwacji66miesięcyprawdopodo- bieństwo 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) wynosiło odpowiednio 44%

i 58%. Należy podkreślić, że rokowanie starszych chorych wstopniu1.i2.,podobniejakwmłodszejgrupiewiekowej, byłyznacznie lepszeniżw stopniu3. i4.[3]. Na przeżycie całkowite w analizie wieloczynnikowej wpływ miał wiek równyiwiększyod70latorazutratazdolnościdocodzien- nejaktywności,copodkreślarolęstanuogólnegowrokowa- niuwtejgrupiechorych[3].PodobniewbadaniuLandgrena i wsp. w analizie wieloczynnikowej wzrastający wiek i niskie stężenia albuminy w momencie rozpoznania wią- załosięzgorszymcałkowitymprzeżyciem[11].

U chorych na HL wiek powyżej 50 lat od dawna jest uznanym negatywnym czynnikiem prognostycznym,mimo poprawy wyników leczenia w ostatnich latach [7]. Dotyczy to zarówno chorych w momencie rozpoznania jak i ze wznową choroby [11]. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych w wieku >70 lat było statystycznie istotnie gorsze (mediana 24 miesiące) niż w wieku 60–69 (mediana 96 miesięcy) [11]. Należy podkreślić, że u starszych chorych wartość rokownicza IPS nie jest sprecyzowana, ponieważ wskaźnik ten u chorych z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina zostałopracowanyna podstawie wyników lecze- niaosóbponiżej65.rokużycia[11,12].

Przyczyny gorszego rokowania u starszych chorych z chłoniakiem Hodgina nie są jasne. Na wyniki leczenia

(3)

możemiećwpływzwiększonatoksycznośćstosowanejche- mio- i radioterapii, która zwiększa ryzyko śmiertelności związanejzleczeniem,cozkoleiskłaniaczęstodozastoso- wanie suboptymalnego leczeniaz uwagi nawspółwystępo- wanie innychschorzeń[10].Może tojednakrównież wyni- kać z odmienności biologicznej choroby w porównaniu z chorymimłodszymi [11]. Wyraża siętoczęstszymwystę- powaniempodtypumieszanokomórkowego(około30%chorych),bardziejagresywnymprzebiegiemklinicznymzczęst- szym występowaniem objawów ogólnych, gorszym stop- niem sprawności w momencie rozpoznania i wyższym stopniemzaawansowaniaklinicznego.

Leczenie

RozpoczęcieleczeniachorejschematemCHOPmożnauznać zakontrowersyjne.Jednaktak naprawdęniemapowszech- nie uznanego sposobu leczenia HLu ludzi starszych. Che- mioterapięwedługschematuABVDpowszechnieuważasię za standard leczenia w tej grupie wiekowej, mimo że w badaniach, które utrwaliły pozycję ABVDw leczeniu HL, starsichorzystanowilitylkoniewielkiodsetek[3].Doświad- czenie kliniczne raczej sugeruje, że ABVD wydaje się zbyt toksyczny dla wielu starszych chorych, szczególnie tych powyżej70.rokużycia,awtakimwiekubyłaprzedstawiana chora [5, 13]. Skutkuje to opóźnieniem w leczeniu oraz redukcjądawekleków,coprowadzidoobniżeniawzględnej intensywności dawki (RDI) do 47% u chorych powyżej 65.

roku życia leczonych 6 cyklami ABVD [14]. Jest to o tyle istotne, żezachowanie RDIpowyżej65% jest kluczowe dla lepszego przeżycia całkowitego u starszych chorych z HL [11].Podobne doświadczenia dotycząceefektywnościi tole- rancji ABVD przedstawili Evens i wsp. Większość chorych (78%)otrzymywałaczynnikiwzrostuwproﬁlaktycepierwot- nej, najczęściej pegﬁlgrastym. Wprawdzie względna inten- sywność dawki ABVD wynosiła 71%, a całkowity odsetek odpowiedzi sięgał 85%, z czego 73% to CR, to jednak tolerancja tego leczenia nie była dobra. Składała sią na to głównie toksyczność bleomycyny, która dotyczyła niemal jednej trzeciejchorych (32%) i byłaobarczona 25% śmier- telności. Co warto pokreślić, toksyczność po bleomycynie występowała tylko u chorych otrzymujących G-CSF (38%

chorych)[3].

Wobec powyższego, podejmowano próby zastosowania innego leczenia. Leczenie schematem BEACOPP w wersji podstawowej w porównaniu ze schematem COPP/ABVD wramachprospektywnegobadanianiemieckiegoHD9-elderly uchorychz zaawansowanachorobąniewykazałoprzewagi schematu BEACOPP, mimo lepszego przeżycia wolnego od niepowodzenia, ze względu na znacznie większą śmiertel- ność związaną z tym leczeniem [15]. Z tego względu poszukiwano skutecznego a jednocześnie akceptowalnego co do toksyczności schematu leczenia. W ramach grupy niemieckiej przeprowadzono dwa badania fazy drugiej.

Jedno z zastosowaniem zmodyﬁkowanego schematu BEA- COPP pod postacią BACOPP, który jednak okazał się nadal zbyt toksyczny [16]. Drugie z zastosowaniem gemcytabiny (schemat PVAG – prednizon, winkrystyna, adriamycyna i gemcytabina, 6–8 cykli), które wykazało dość dużą sku- teczność tego schematu (szacowane prawdopodobieństwo

3-letniegoprzeżyciawolnegoodzdarzeń(PFS)wynosiło58%, a przeżyciacałkowitego(OS)66%)przyjednocześnieakcep- towalnym proﬁlutoksyczności(infekcjeu 23%chorych, ale tylko jedenzgon związanyz leczeniem)[17].Proﬁltoksycz- ności tego schematu mimo zastosowaniawyższych dawek adriamycyny (50mg/m²)wydajesięznaczniekorzystniejszy niż schematu ABVD, co można wiązaćz brakiemdakarba- zyny i bleomycyny w PVAG [17]. Grupa brytyjska, z kolei, kontrolowała w ramach badania SHIELD bezpieczeństwo i skuteczność schematu VEPEMB (winblastyna, cyklofosfa- mid, prednizolon, prokarbazyna, etopozyd, mitoksantron ibleomycyna)oryginalnieopracowanegoprzezwłoskagrupę badawczą[5]. Wgrupie72 chorychzzaawansowanąposta- ciąchłoniakaHodgkinaodsetekCRosiagnął61%zprzewidy- wanymprawdopodobieństwem3-letnimOSiPFSodpowied- nio66%i58%.Śmiertelnośćzwiązanazleczeniemwynosiła 7%. W tym samymbadaniu rejestrowanorównież chorych leczonych inaczej niż schematem VEPEMB. Zarejestrowano 36chorychleczonychschematemABVD.Spośród22chorych z zaawansowaną postacią choroby CR uzyskało 10 (46%) chorych, 4 chorych zmarło z powodów objawów toksycz- nych. Natomiast 19 chorych było leczonych schematem ChlVPP (chlorambucil,vinblastina, prokarbazina ipredniso- lon),któryczęstojeststosowanywUKustarszychchorych z HL [18]. Z 14 chorych z zaawansowaną postacią CR uzyskało tylko 3 (21%) chorych [5]. Podejmowano również próbyzastosowaniaschematuCHOPwpołączeniuzradiote- rapią, tak jak w omawianym przypadku. Doświadczenia z zastosowaniem CHOP u starszych chorych z zaawanso- waną postacią HL dotyczą jednak małych liczebnie grup chorych.BadaczenorwescyzastosowaliCHOPu29chorych, z czego 11 miało postać wczesną (I–IIA), a 18 postać zaawansowaną (IIB–IV) choroby. U chorych z postacią wczesną odsetek CR wyniósł 64%, a 3-letnie PFS i OS odpowiednio 82 i 91%. Natomiast u chorych z postacią zaawansowanąCR udałosięuzyskać u72%, a3-letnie PFS i OS odpowiedniou 67 i72% chorych [19]. Polskie badanie przeprowadzone przez Walewskiego i wsp. dotyczyło 24 chorych, z czego 5 z postacią zaawansowaną choroby.

Uchorychzpostaciąwczesnąodsetekcałkowitychodpowie- dzi wynosił 89%, a 3-letnie EFS 69%. Spośród chorych zzaawansowanąchorobątylkoujednegouzyskanocałkowitą odpowiedź,upozostałychdoszłodoprogresjichoroby[20].

Brak trwałej odpowiedzi stwierdzany u przedstawianej chorejpozastosowaniuschematuCHOPprzemawiazatym, że chorzy ci wymagają bardziej intensywnego leczenia, z drugiej strony brak istotnej toksyczności dowodzi jego bezpieczeństwa. Zastosowanie CHOP u chorych starszych zHLpowinnobyćjednakograniczonedobadańklinicznych i póki co nie można tego schematu rekomendować jako skutecznegowrutynowejpraktyceklinicznej.Wynikilecze- niachorychstarszychz zaawansowanąpostaciąHLpodsu- mowanowtabeliI.

Podsumowanie i rekomendacje postępowania

Przedstawiony w pracy przypadek chorej z zaawansowaną postacią chłoniaka Hodgkina wydaje się dobrze ilustrować obraz kliniczny tejgrupychorych oraz wyzwaniazwiązane

(4)

zichleczeniem.Potencjalniechłoniak Hodgkinajestchoro- bą wyleczalną. Znacznie gorsze rokowanie chorych starszych wiążesięprawdopodobnie z odmiennąbiologiącho- roby,czegowyrazemjestczęstszaprezentacjajakochoroby zaawansowanej oraz częstsze występowanie podtypu MC, jakrównież trudnością utrzymaniuodpowiednio intensyw- negoleczenia.Brakujewskaźnikaprognostycznegodlacho- rych starszych. Być może nowe czynniki prognostyczne, takie jak ocena komórek nacieku [22] czy ocena profilu cytokinowego[23], będąprzydatne w określeniu rokowania u ludzi starszych. Prawdopodobnie istnieje grupa chorych starszych odpowiadających na leczenie równie dobrze jak młodsipacjenci.Należypodkreślićbardzoważnąrolęoceny stopniasprawnościdokonanejzapomocąwystandaryzowa- nych metodstosowanych uludzi starszych w identyfikacji chorychkwalifikowanychdochemioterapii[24].

Zuwaginabrakdanychzprospektywnychbadańobecne rekomendacjedotycząceleczeniachorychstarszychopierają się głównie na wynikach małych nierandomizowanych badań albo badań retrospektywnych [2]. Istnieje pewna zgodność co do leczenia chorych starszych z postacią wczesną (stopień I i II). Powinni oni otrzymać krótki kurs chemioterapii(2–4cykli)zuzupełniającąradioterapiązmian wyjściowozajętych.SchematABVDchoćskuteczny,wydaje się zbyt toksyczny, z tego względu niektórzy preferują schematVEPEMB[2,21].

Uchorychzpostaciązaawansowanarekomendacjelecze- niasądużo trudniejsze.SchematABVDszczególniew połą- czeniuzczynnikamiwzrostupowinienbyćstosowanybardzo ostrożnie,aleczeniewprzypadkupojawieniesiętoksyczności płucnej natychmiast przerwane. Alternatywnym sposobem leczenia dla chorych starszych, ale nie obciążonych, owysokimstopniusprawnościmożebyćschematPVAGlub VEPEMB. U tzw. chorych ,,kruchych’’ można podjąć próbę leczenia schematem ChlVPP, co wiąże się jednak z małym prawdopodobieństwem uzyskania trwałej remisji. Najlepiej wiec starszych chorych włączać do badań klinicznych zużyciemnowychleków.Nadziejemożebudzićzastosowa- niewpierwszejliniileczeniaprzeciwciałamonoklonalnego anty-CD30 skoniugowanego z jednometylowaną aurysta- tyną(^®brentuximabvedotin)hamującąpolimeryzacjętubu- lin, ale dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tego typu leczenia u ludzi starszych brakuje[25].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasnezostałyprzeprowadzone zgodniezzasa- dami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisję.

pi smiennictwo/references

[1] EvensAM,SweetenhamJW,HorningSJ.Hodgkin

lymphomainolderpatients:anuncommondiseaseinneed ofstudy.Oncology(WillistonPark)2008;22(12):1369–1379.

[2] ProctorSJ,WilkinsonJ,SieniawskiM.Hodgkinlymphomain theelderly:aclinicalreviewoftreatmentandoutcome, past,presentandfuture.CritRevOncolHematol2009;71 (3):222–232.

[3] EvensAM,HelenowskiI,RamsdaleE,NabhanC,KarmaliR, HansonB,etal.Aretrospectivemulticenteranalysisof elderlyHodgkinlymphoma:outcomesandprognostic factorsinthemodernera.Blood2012;119(3):692–695.

[4] MirR,AndersonJ,StrauchenJ,NissenNI,CooperMR, RaﬂaS,etal.Hodgkindiseaseinpatients60yearsofageor older.Histologicandclinicalfeaturesofadvanced-stage disease.TheCancerandLeukemiaGroupB.Cancer1993;

71(5):1857–1866.

TabelaI–WynikileczeniastarszychchorychzpostaciązaawansowanąchłoniakaHodgkina TableI–TheresultsoftreatmentoptionsintheelderlypatientswithadvancedHodgkin'slymphoma

Schemat Liczba

chorych

Odsetek CR(%)

3-letnie PFS(%)

3-letnie OS(%)

Śmiertelnośćzwiązana zleczeniem%

ABVD[3] 67 - 36^* 46^* 25

ABVD[5] 22 46 - - 18

PVAG[17] 59 78 58 66 2

VEPEMB[5] 72 61 58 66 7

VEPEMB[21] 57 58 - - -

ChlVPP[5] 14 22 - - -

ChlVPP[18] 54 78 61 81,5 -

CHOP[19] 18 72 76 79 10

CHOP[20] 5 20 20 100 0

* 5-letnie.

(5)

[5] ProctorSJ,WilkinsonJ,JonesG,WatsonGC,LucraftHH, Mainou-FowlerT,etal.Evaluationoftreatmentoutcomein 175patientswithHodgkinlymphomaaged60yearsorover:

theSHIELDstudy.Blood2012;119(25):6005–6015.

[6] StarkGL,WoodKM,JackF,AngusB,ProctorSJ,TaylorPR.

Hodgkin'sdiseaseintheelderly:apopulation-basedstudy.

BrJHaematol2002;119(2):432–440.

[7] SjobergJ,HalthurC,KristinssonSY,LandgrenO,Axdorph NygellU,DickmanPW,etal.ProgressinHodgkin lymphoma:apopulation-basedstudyonpatients diagnosedinSwedenfrom1973–2009.Blood2012;

119(4):990–996.

[8] BrennerH,GondosA,PulteD.Ongoingimprovementin long-termsurvivalofpatientswithHodgkindiseaseatall agesandrecentcatch-upofolderpatients.Blood2008;

111(6):2977–2983.

[9] ErdkampFL,BreedWP,BoschLJ,WijnenJT,BlijhamGB.

Hodgkindiseaseintheelderly.Aregistry-basedanalysis.

Cancer1992;70(4):830–834.

[10] EngertA,BallovaV,HaverkampH,PﬁstnerB,JostingA, DohmkeE,etal.Hodgkin'sLymphomainElderlyPatients:

AComprehensiveRetrospectiveAnalysisFromtheGerman Hodgkin'sStudyGroup.JournalofClinicalOncology2005;23 (22):5052–5060.

[11] LandgrenO,AlgernonC,AxdorphU,NilssonB,WedelinC, Porwit-MacDonaldA,etal.Hodgkin'slymphomainthe elderlywithspecialreferencetotypeandintensityof chemotherapyinrelationtoprognosis.Haematologica 2003;88(4):438–444.

[12] HasencleverD,DiehlV.Aprognosticscoreforadvanced Hodgkin'sdisease.InternationalPrognosticFactorsProject onAdvancedHodgkin'sDisease.NEnglJMed1998;339 (21):1506–1514.

[13] BoellB,GorgenH,FuchsM,vonTresckowB,EngertA, BorchmannP.FeasibilityandEfﬁcacyofABVDInElderly HodgkinLymphomaPatients:AnalysisofTwoRandomized ProspectiveMulticenterTrialsoftheGermanHodgkin StudyGroup(HD10andHD11).ASHAnnualMeeting Abstracts2010;116(21):418.

[14] LevisA,MerliF,TamiazzoS,ArcariA,BelleiM,Brugiatelli M,etal.ABVDVersusVEPEMBinElderlyHodgkin's LymphomaPatients.ASHAnnualMeetingAbstracts 2007;110(11):2322.

[15] BallovaV,RufferJU,HaverkampH,PﬁstnerB,Muller- -HermelinkHK,DuhmkeE,etal.Aprospectively

randomizedtrialcarriedoutbytheGermanHodgkinStudy Group(GHSG)forelderlypatientswithadvancedHodgkin's

diseasecomparingBEACOPPbaselineandCOPP-ABVD (studyHD9elderly).AnnOncol2005;16(1):124–131.

[16] HalbsguthTV,NogovaL,MuellerH,SieniawskiM, EichenauerDA,SchoberT,etal.Phase2studyofBACOPP (bleomycin,adriamycin,cyclophosphamide,vincristine, procarbazine,andprednisone)inolderpatientswith Hodgkinlymphoma:areportfromtheGermanHodgkin StudyGroup(GHSG).Blood2010;116(12):2026–2032.

[17] BoellB,BredenfeldH,GoergenH,HalbsguthT,EichHT, SoeklerM,etal.Phase2studyofPVAG(prednisone, vinblastine,doxorubicin,gemcitabine)inelderlypatients withearlyunfavorableoradvancedstageHodgkin lymphoma.Blood2011;118(24):6292–6298.

[18] McKendrickJJ,MeadGM,SweetenhamJ,JonesDH,Williams CJ,RyallR,etal.ChlVPPchemotherapyinadvanced Hodgkin'sdisease.EurJCancerClinOncol1989;25(3):557–561.

[19] KolstadA,NomeO,DelabieJ,LauritzsenGF,FossaA,Holte H.StandardCHOP-21asﬁrstlinetherapyforelderly patientswithHodgkin'slymphoma.LeukLymphoma 2007;48(3):570–576.

[20] WalewskiJ,LampkaE,TajerJ,OsiadaczW,KraszewskaE, KrzyzanowskaJB,etal.CHOP-21forunfavorableHodgkin's lymphoma.Anexploratorystudy.MedOncol2010;27 (2):262–267.

[21] LevisA,AnselmoAP,AmbrosettiA,AdamoF,BertiniM, CavalieriE,etal.VEPEMBinelderlyHodgkin'slymphoma patients.ResultsfromanIntergruppoItalianoLinfomi(IIL) study.AnnOncol2004;15(1):123–128.

[22] TanKL,ScottDW,HongF,KahlBS,FisherRI,BartlettNL, etal.Tumor-associatedmacrophagespredictinferior outcomesinclassicHodgkinlymphoma:acorrelative studyfromtheE2496Intergrouptrial.Blood2012;

120(16):3280–3287.

[23] CasasnovasR-O,MounierN,BriceP,DivineM, MorschhauserF,GabarreJ,etal.PlasmaCytokineand SolubleReceptorSignaturePredictsOutcomeofPatients WithClassicalHodgkin'sLymphoma:AStudyFromthe Grouped'EtudedesLymphomesdel'Adulte.Journalof ClinicalOncology2007;25(13):1732–1740.

[24] RepettoL,ComandiniD.Cancerintheelderly:assessing patientsforﬁtness.CritRevOncolHematol2000;35(3):

155–160.

[25] YounesA,GopalAK,SmithSE,AnsellSM,RosenblattJD, SavageKJ,etal.ResultsofaPivotalPhaseIIStudyof BrentuximabVedotinforPatientsWithRelapsedor RefractoryHodgkin'sLymphoma.JournalofClinical Oncology2012;30(18):2183–2189.