Długotrwała korzyść kliniczna uzyskana u chorego na rozsianego raka nerki dzięki zastosowaniu niwolumabu

(1)

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Jakub Żołnierek Magodent Sp z o.o., Szpital „Elbląska”

ul. Szamocka 6, 01–748 Warszawa e-mail: qbazolnier@wp.pl

Jakub Żołnierek

Magodent Sp z o.o., Szpital „Elbląska”, Warszawa

Długotrwała korzyść kliniczna uzyskana u chorego na rozsianego raka nerki

dzięki zastosowaniu niwolumabu

Long lasting clinical benefit achieved with nivolumab in patient with metastatic renal-cell carcinoma

StreSzczenie

Leki modulujące reaktywność układu immunologicznego — tzw. inhibitory punktów kontrolnych układu odpor- nościowego — stanowią nową skuteczną opcję leczenia chorych z rozsianym rakiem nerki. Przedstawicielem tej grupy jest niwolumab. Lek ma rejestrację do stosowania w monoterapii u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami kinaz tyrozynowych o aktywności antyangiogennej. Niniejszy opis przypadku opisuje korzyść klinicz- ną, jaką udało się osiągnąć dzięki zastosowaniu niwolumabu w kolejnej linii leczenia systemowego u chorego z rozsianym rakiem nerki.

Słowa kluczowe: rak nerkowokomórkowy, leczenie sekwencyjne, inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, inhibitory PD1/PD-L1, niwolumab

AbStrAct

Agents modifying reactivity of immune system — so called immune check-points inhibitors — offer new and effective treatment option in patients with metastatic renal-cell carcinoma. Nivolumab is the class representative. The drug is approved as monotherapy in patients previously treated with thyrosine kinases inhibitors of anty-angiogenic activity. The report describes the clinical benefit achieved with nivolumab in subsequent line of systemic therapy in patient with metastatic renal-cell carcinoma.

Key words: renal-cell carcinoma, sequential treatment, immune check-points inhibitors, PD1/PD-L1 inhibitors, nivolumab

ISSN 2450–1646

Wstęp

Współczesnym standardem postępowania u chorych na rozsianego raka nerki jest leczenie z zastosowaniem antyangiogennych leków ukierunkowanych molekularnie z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI, tyrosine kinases inhibitor) [1–5]. Dzięki ich wprowadze- niu do praktyki klinicznej dokonał się znaczący postęp w leczeniu tej choroby. Najbardziej aktywne leki z tej grupy umożliwiają uzyskanie obiektywnej odpowiedzi u ok. 30% chorych, u kolejnych 40% zahamowują postęp procesu nowotworowego — z medianą czasu wolnego

od progresji wynoszącą około 11 miesięcy. Stosowane sekwencyjnie wydłużają czas przeżycia. Skuteczność preparatów tej klasy jest jednak ograniczona — wyle- czenie jest niemożliwe. Nowe możliwości terapeutyczne otwiera nowoczesna immunoterapia oparta na lekach modulujących reaktywność układu immunologicznego — tzw. inhibitorach punktów kontrolnych układu odpornościowego (CPI, check-point inhibitors) takich jak inhibitory PD1/PD-L1 (programmed death receptor).

Przedstawicielem tej grupy jest niwolumab. W kontrolowanym prospektywnym badaniu klinicznym III fazy z losowym doborem chorych niwolumab w porównaniu

(2)

z ewerolimusem znamiennie zwiększał odsetek obiek- tywnych odpowiedzi (ORR, objective response rate) oraz czas całkowitego przeżycia chorych (OS, overall survival), nie wywierając jednocześnie wpływu na czas wolny od progresji (PFS, progression-free survival) [6].

Niniejszy opis przypadku opisuje korzyść kliniczną, jaką udało się osiągnąć dzięki zastosowaniu niwolumabu w kolejnej linii leczenia systemowego u chorego z rozsianym rakiem nerki.

Opis przypadku

Pięćdziesięciojednoletni chory po leczeniu opera- cyjnym z powodu raka nerki o histologii jasnokomór- kowej i pośrednim stopniu złośliwości histologicznej, po immunoterapii interferonem (IFN) alfa z powodu metachronicznego rozsiewu choroby nowotworowej do płuc, a następnie — z powodu progresji zmian płucnych i pojawienia się nowych ognisk w węzłach chłonnych zaotrzewnowych oraz w wątrobie — po leczeniu pazopanibem, w związku z dalszym postępem procesu nowotworowego zgłosił się do poradni onkologicznej w celu kwalifikacji do dalszego leczenia systemowego.

Na podstawie wywiadu ustalono, że wcześniejsze leczenie operacyjne polegało na wykonaniu zabiegu nefrektomii lewostronnej (Nx sin) z resekcją guza pierwotnego (08.2011) oraz ustaleniem wyjściowego zaawansowania choroby jako pT3 pN1M0 — guz o pośrednim stopniu złośliwości histologicznej w skali Fuhrmann (G2).

Wobec stwierdzenia późniejszego nawrotu procesu nowotworowego z rozsiewem do płuc (02.2014) oraz zakwa- lifikowania pacjenta do grupy o korzystnym rokowaniu w skali Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [7] u chorego zastosowano, jak wspomniano wcześniej, jedną z nielicznych dostępnych wówczas w Polsce opcji terapeutycznych — IFN alfa. Immunoterapię prowadzo- no przez 12 miesięcy, uzyskując częściową remisję zmian przerzutowych, które w tamtym okresie były ograniczone jedynie do płuc. Leczenie cytokiną było dość dobrze tole- rowane, choć w początkowym okresie problem stanowiły objawy typowego powikłania immunoterapii — zespołu rzekomogrypowego z gorączką, uczuciem ogólnego rozbicia, bólami stawowo-mięśniowymi. Powyższe efekty niepożądane opanowano za pomocą leków przeciwgo- rączkowych. W późniejszym okresie pojawił się też spa- dek nastroju, który wymagał konsultacji psychiatrycznej i włączenia leczenia przeciwdepresyjnego.

Po kilku miesiącach, tj. w styczniu 2016 roku, stwierdzono kolejną progresję choroby pod postacią powiększenia zmian przerzutowych w miąższu płucnym oraz pojawienia się nowych ognisk w węzłach chłonnych zaotrzewnowych oraz w wątrobie. Chory z powodu stwierdzonej niedokrwistości jako niekorzystnego czyn- nika rokowniczego wg MSKCC, pozostający wówczas

w grupie pośredniego ryzyka, został zakwalifikowany do leczenia ukierunkowanego molekularnie przy zastosowaniu pazopanibu (TKI). Terapię rozpoczęto w lutym 2016 roku.

W trakcie stosowania TKI nie obserwowano istotnych z klinicznego punktu widzenia działań niepo- żądanych. Chory skarżył się na biegunki i dyspepsję, uczucie zmęczenia w drugim stopniu natężenia (G2) wg skali National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) [8]. Ten ostatni objaw nie wynikał z niedokrwistości, której nasilenie uległo zmniejsze- niu z G2 do G1, lecz raczej z wtórnej niedoczynności tarczycy (G2) opanowanej dzięki wdrożeniu leczenia suplementacyjnego. Terapię pazopanibem prowadzo- no do chwili stwierdzenia kolejnej progresji choroby w kwietniu 2017 roku.

Progresja o relatywnie niskiej dynamice była zwią- zana ze wzrostem wielkości obserwowanych wcześniej ognisk przerzutowych, bez ujawnienia się nowych. Na tym etapie chory pozostawał w dobrym stanie spraw- ności ogólnej — 1 w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) — skarżąc się jedynie na umiarkowane w natężeniu uczucie ogólnego osłabienia (G2) współist- niejące z niedokrwistością (G1). Ze względu na zwięk- szoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase) w surowicy pacjent znajdował się w grupie niekorzystnego rokowania wg skali MSKCC.

Biorąc pod uwagę powyższe uwarunkowania, dobry stan chorego, brak istotnych klinicznie obciążeń do- datkowych w postaci chorób towarzyszących (stabilna choroba wieńcowa, stan po implantacji stentu antypro- liferacyjnego — DES, drug eluting stent)) oraz wyniki badania CheckMate 025, po wykluczeniu obecności czynników dyskwalifikujących z użycia leku zdecydowano o zastosowaniu niwolumabu.

Leczenie w dawce 3 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 2 tygodnie rozpoczęto w maju 2017 roku. W maju 2018 roku, zgodnie ze zmianą w Charakterystyce Pro- duktu Leczniczego (ChPL) [9], chory otrzymuje 240 mg niwolumabu w 1-godzinnych wlewach dożylnych w od- stępach 14-dniowych.

Tolerancja leczenia niwolumabem pozostaje dobra.

Nie stwierdzono reakcji towarzyszących infuzji. Wobec tego nie było konieczności stosowania specyficznej pre- medykacji poprzedzającej wlew. Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych związanych przyczynowo z lekiem. Chory w trakcie terapii zgłaszał niespecyficzne dolegliwości typu ogólnego osłabienia (G1), nieznaczne w natężeniu objawy rzekomogrypowe (G1) oraz pogor- szenie apetytu (G1) — mimo to utrzymywał stabilną masę ciała. Zgłosił ustąpienie biegunek towarzyszących leczeniu pazopanibem. Stwierdzono także ustąpienie obserwowanej wcześniej niedokrwistości normocytarnej (G1). Wyniki oznaczeń biochemicznych nie wykazywały istotnych odchyleń od stanu prawidłowego poza wykład-

(3)

nikami umiarkowanej niewydolności jedynej nerki (G2) ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) około 50 ml/min, nieznacznym (G1) zwiększeniem aktywności aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) przy prawidłowym stężeniu bilirubiny całko- witej. Powyższe parametry nie wykazywały dynamiki w kilkumiesięcznej obserwacji.

W trakcie pierwszej radiologicznej oceny skutecz- ności leczenia — tomografii komputerowej po podaniu środka cieniującego, wykonanej po 3 miesiącach terapii

— wykazano stabilizację stwierdzonych wyjściowo zmian przerzutowych z tendencją do nieznacznego zmniejsze- nia wymiarów zmian w miąższu płucnym.

Chory kontynuuje leczenie. W wykonywanych sys- tematycznie tomografiach komputerowych po 6 miesią- cach od włączenia leczenia stwierdzono cechy częściowej odpowiedzi, która nadal się utrzymuje.

Dyskusja

Mimo postępu, jaki dokonał się dzięki wprowadzeniu do praktyki klinicznej leków ukierunkowanych molekularnie, leczenie rozsianego raka nerki pozostaje lecze- niem paliatywnym. Pierwotna oporność na nowoczesne leki to nadal ok. 30% przypadków, całkowite remisje są niezwykle rzadkie, a wtórna oporność na leczenie jest tylko kwestią czasu. Wobec tego na znaczeniu zyskuje dostępność do leków o odmiennych mechanizmach działania, preparatów o coraz wyższej skuteczności z przełożeniem na korzyści w przeżyciu oraz dobrze tolerowanych.

Chory z postępującym rozsiewem raka nerki wymaga leczenia systemowego. W omawianym przypadku do ujawnienia się zmian przerzutowych doszło po ponad roku od zabiegu nefrektomii z usunięciem guza pierwotnego. To wyeliminowało problem dyskusji nad ce- lowością jej wykonania. Obecnie jest to krok wymagany zapisami programu lekowego jako formy refundacji terapii ukierunkowanej molekularnie w Polsce. Niemniej, współcześnie dyskutuje się kwestię konieczności wyko- nywania nefrektomii cytoredukcyjnej. Wydaje się ona korzystna u chorych z rozsiewem, ale tylko w przypad- kach guzów możliwych do resekcji z racji ograniczonego miejscowo zaawansowania oraz dobrego stanu spraw- ności ogólnej — zwłaszcza jeśli rozważa się, niezwykle rzadko wykorzystywaną współcześnie, immunoterapię cytokinami. Publikowane wyniki analiz wskazują, że nie jest to postępowanie obligatoryjne w przypadku kwalifikacji do terapii antyangiogennej. Wiele wskazuje na to, że także w zapisie programu lekowego nastąpią zmiany uwzględniające te doniesienia. Nadal brak jest danych dotyczących roli nefrektomii cytoredukcyjnej w dobie coraz powszechniejszego wykorzystywania w codziennej praktyce nowoczesnej immunoterapii CPI.

W dyskutowanym przypadku zdecydowano o zastosowaniu IFN alfa jako pierwszej linii leczenia systemowego rozsiewu raka nerki. Na decyzji tej zaważyły:

chęć zastosowania dłuższej sekwencji terapeutycznej niż ta, którą umożliwia program lekowy oparty na lekach ukierunkowanych molekularnie, histologia jasnoko- mórkowa resekowanego guza pierwotnego, korzystne rokowanie w skali MSKCC, do której to kategorii zakwalifikowano chorego, oraz ograniczenie rozsiewu wyłącznie do miąższu płucnego. W tej populacji bowiem korzyści z zastosowania IFN alfa wydają się największe.

U chorego udało się uzyskać częściową remisję, która utrzymywała się jeszcze przez około rok po wstrzymaniu immunoterapii, co stanowi dodatkowy atut wykorzy- stania tej opcji terapeutycznej. Obecnie monoterapia IFN alfa nie jest zalecana, ponieważ większe korzyści kliniczne są możliwe do uzyskania dzięki zastosowaniu skojarzonego leczenia IFN alfa i bewacyzumabem [10].

Z powodu stwierdzenia dynamicznej progresji choroby nowotworowej z pojawieniem się nowych ognisk w węzłach chłonnych zaotrzewnowych oraz w wątrobie podjęto decyzję o włączeniu leczenia antyangiogennego. Sunitynib i pazopanib są TKI z wyboru w pierwszej linii leczenia systemowego raka nerkowokomórkowego u chorych w grupie korzystnego i pośredniego rokowania wg MSKCC. Wobec porównywalnej skuteczności obu leków [11] oraz braku molekularnych predyktorów odpowiedzi na leczenie o wyborze preparatu decydują sytuacja kliniczna oraz profil toksyczności TKI. Mimo lo- kalizacji przerzutów w wątrobie oraz znanej hepatotok- syczności pazopanibu w opisywanym przypadku wybór padł właśnie na ten lek. Powodem było przede wszystkim wcześniejsze leczenie cytokinami. Z medycznego punktu widzenia zastosowanie sunitynibu także było możliwe, niemniej w Polsce musiałoby się to odbyć wyłącznie poza finansowaniem ze środków publicznych. Ponadto niedokrwistość stwierdzona u chorego mogłaby zostać pogłębiona przez zastosowanie potencjalnie mielotok- sycznego leku, jakim jest sunitynib. Odpowiedź, jaką udało się uzyskać dzięki pazopanibowi, trwała dłużej, niż można się było spodziewać, czas jej trwania przekroczył bowiem medianę PFS znaną z badania rejestracyjnego.

Nie stwierdzono istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz ani stężenia bilirubiny w surowicy. Powodem zakończenia leczenia tej linii była kolejna progresja rozsianego raka nerki w postaci obserwowanych wcześ- niej ognisk przerzutowych — mniej dynamiczna, bez ujawnienia się nowych ognisk.

Rozważano zastosowanie aksytynibu oraz ewerolimusu jako leków refundowanych w ramach programu lekowego. Oba wykazują dobrze udokumentowaną skuteczność w leczeniu raka jasnokomórkowego nerki

— zwłaszcza w przypadku powolnego wzrostu ognisk przerzutowych [12, 13]. Dziś należałoby rozważyć także, do- stępny od niedawna w opcji refundacji, kabozantynib [5].

(4)

Jednak u opisywanego chorego, ze względu na dość znaczne zaawansowanie procesu nowotworowego, liczne lokalizacje przerzutów — w tym w wątrobie, co znacząco zmniejszało szanse na uzyskanie korzyści klinicznej po zastosowaniu aksytynibu, a w przypadku ewerolimusu — dodatkowo spodziewany niski odsetek obiektywnych odpowiedzi (rzędu 2%), będący nie do zaakceptowania przez stosunkowo młodego pacjenta, zdecydowano o leczeniu niwolumabem. Choroby to- warzyszące w postaci stabilnej choroby wieńcowej po zaopatrzeniu zabiegowym nie stanowiły przeciwwska- zania do podania immunoterapii. Jednocześnie nie do przecenienia były nowe możliwości, jakie oferowała immunoterapia z zastosowaniem CPI. Wprawdzie istotny problem związany ze stosowaniem CPI stanowi stosunkowo wysoki odsetek (ok. 30%) wczesnych progresji — tj. takich, do których dochodzi w czasie pierwszych 2–3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, to jednak wciąż nie wiadomo, w jakiej proporcji odpowia- dają za to tzw. rzekome progresje. To zjawisko wiąże się z nasileniem przez CPI reakcji immunologicznych i zapalnych w obrębie naciekanych zmian przerzutowych. Być może po części jest to błąd interpretacyjny obrazu radiologicznego, a nowe kryteria będą musiały zostać opracowane z myślą o ocenie skuteczności immunoterapii jako takiej. Z pewnością zjawisko to może wynikać z faktu, że immunoterapia z zastosowaniem inhibitorów PD1/PD-L1 nie działa bezpośrednio cy- totoksycznie na guz, ale stymuluje wzrost klonów lim- focytów cytotoksycznych, które w specyficzny sposób mają niszczyć unikalne antygenowo guzy przerzutowe stwierdzane u danego chorego. Ten wzrost klonalny wymaga jednak czasu, a nie wszyscy chorzy doczekają momentu, gdy to nastąpi. Sposobem ominięcia tego problemu może być kojarzenie leków immunokompe- tentnych z TKI — co już się dokonuje w populacjach chorych na rozsianego raka nerkowokomórkowego nieleczonych uprzednio systemowo. Inną obiecującą opcją jest zaawansowane typowanie molekularne guzów z ich rozdziałem umożliwiającym predykcję w kierunku korzyści, jakie można uzyskać z leczenia antyangiogennego, immunoterapii lub łącznego ich stosowania [14].

Natomiast w kontrolowanym prospektywnym badaniu klinicznym III fazy CheckMate 025 z losowym doborem chorych stwierdzono, że niwolumab w porów- naniu z ewerolimusem pozytywnie znamiennie wpływa na ORR i OS. Z powodów opisanych wyżej pozostaje jednak bez wpływu na PFS, choć należy podkreślić, że tolerancja leczenia tym lekiem jest zwykle dobra i niepo- wikłana pojawiającymi się w trakcie terapii działaniami niepożądanymi. Tak też było w omawianym przypadku.

Reakcje związane z infuzją pojawiają się incydentalnie.

Wobec tego premedykacja nie jest standardem w przypadku stosowania niwolumabu. W razie wskazań powin-

na się ona składać z: paracetamolu, difenhydraminy lub niskich dawek kortykosteroidów (maksymalnie do 10 mg równoważnika prednizonu).

Odrębnym problemem są działania niepożądane związane z immunomodulacyjnym działaniem CPI (irAEs, immune-related adverse events). Wśród najważ- niejszych należy wymienić wszelkiego rodzaju wykwity skórne (34% chorych otrzymujących niwolumab, w tym 1% w stopniu natężenia G3–4), immunologiczne zapalenia płuc (odpowiednio: 20–40%; 2–9%

w stopniu natężenia G3–4), endokrynopatie (10–15%;

1–5% w stopniu natężenia G3–4), immunologiczne zapalenia wątroby (5–10%; 1–2% w stopniu natęże- nia G3–4), zapalenie jelita grubego (colitis) (5%; 1%

w stopniu natężenia G3–4). Tego typu specyficzne działania niepożądane zwykle pojawiają się w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia, więc wcześnie [15].

Wymaga to dużej czujności ze strony lekarza pro- wadzącego i stanowczych reakcji terapeutycznych w razie wystąpienia typowych objawów — po przepro- wadzeniu lub równolegle z prowadzoną diagnostyką różnicową. Postępowanie polega typowo na włączeniu leczenia wspomagającego oraz glikokortykosteroidów [16]. W omawianym przypadku wspomniane irAEs nie komplikowały leczenia CPI.

Podsumowując, należy stwierdzić, że niniejszy opis przypadku przedstawia korzyść kliniczną, jaką udało się osiągnąć dzięki zastosowaniu leczenia sekwencyjnego z użyciem m.in. niwolumabu w leczeniu systemowym chorego na jasnokomórkowego raka nerki, co pozwoliło na uzyskanie przeżycia przekraczającego 4,5 roku od momentu rozpoznania uogólnienia choroby nowotworowej.

Piśmiennictwo

1. Motzer R, Hutson T, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine.

2007; 356(2): 115–124, doi: 10.1056/nejmoa065044.

2. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061–1068, doi: 10.1200/

JCO.2009.23.9764, indexed in Pubmed: 20100962.

3. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(2):

125–134, doi: 10.1056/NEJMoa060655, indexed in Pubmed: 17215530.

4. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS):

a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011; 378(9807): 1931–1939, doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9, indexed in Pubmed:

22056247.

5. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. METEOR investigators. Cabo- zantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METE- OR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 917–927, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3, indexed in Pubmed: 27279544.

6. Motzer R, Escudier B, McDermott D, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine.

2015; 373(19): 1803–1813, doi: 10.1056/nejmoa1510665.

7. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stra- tification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999; 17(8): 2530–2540, doi: 10.1200/JCO.1999.17.8.2530, indexed in Pubmed: 10561319.

(5)

8. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/

docs/ctcae_4_with_lay_terms.pdf.

9. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/

20180730141869/anx_141869_pl.pdf.

10. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet.

2007; 370(9605): 2103–2111, doi: 10.1016/S0140-6736(07)61904-7, indexed in Pubmed: 18156031.

11. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722–731, doi: 10.1056/NEJMoa1303989, indexed in Pubmed: 23964934.

12. Bracarda S, Bamias A, Casper J, et al. Optimizing axitinib treatment selection following first-line sunitinib in metastatic renal cell carcinoma.

Journal of Clinical Oncology. 2018; 36(6_suppl): 589, doi: 10.1200/

jco.2018.36.6_suppl.589.

13. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. RECORD-1 Study Group.

Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double- -blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008;

372(9637): 449–456, doi: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9, indexed in Pubmed: 18653228.

14. Motzer RJ, LBA 6 PR, ESMO 2018.

15. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Annals of Oncology. 2017; 28(suppl_4):

iv119–iv142, doi: 10.1093/annonc/mdx225.

16. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf.