Role of bisphosphonates in the management of bone metastases. The summary of clinical trials

(1)

WSTÊP

Przerzuty do koœci obserwuje siê u znacznej czêœci chorych na raka piersi oraz raka gruczo³u krokowego, a tak¿e w przebiegu innych nowotworów litych.

Przerzuty te stanowi¹ wa¿ny problem kli- niczny, bowiem prowadz¹ do wyst¹pienia szeregu dolegliwoœci znacznie obni¿aj¹- cych komfort ¿ycia. W leczeniu chorych z przerzutami w uk³adzie kostnym stosuje siê ró¿ne metody leczenia miejscowego (napromienianie oraz zabiegi operacyjne) i systemowego (leczenie chemiczne oraz hormonalne, radioizotopy, dwufosfoniany, leki przeciwbólowe oraz przeciwzapalne).

Dwufosfoniany s¹ analogami endogen- nych pirofosforanów o wysokim powinowac- twie do tkanki kostnej. Maj¹ one zdolnoœæ wbudowywania siê do koœci, szczególnie w miejscach wzmo¿onej przebudowy kostnej, a ich po³¹czenie z kryszta³kami hy- droksyapatytu jest oporne na dzia³anie en- zymów proteolitycznych. Obejmuj¹ one gru- pê leków o ró¿nej sile dzia³ania in vitro, spoœród których kliniczne zastosowanie ma- j¹ g³ównie klodronian i pamidronian. Oba preparaty s¹ zarejestrowane w Polsce do stosowania ze wskazañ onkologicznych pod handlowymi nazwami, odpowiednio:

Bonefos oraz Aredia. Pierwszy z nich jest dostêpny w postaci do¿ylnej i doustnej, natomiast drugi – wy³¹cznie w postaci do¿ylnej. Inne leki tej grupy to etidronian (pierwszy zarejestrowany dwufosfonian, obecnie nie stosowany w przewlek³ym ci¹g³ym leczeniu z uwagi na towarzysz¹ce mu zabu- rzenia mineralizacji koœci), alendronian, ibandronian, zolendronian, neridronian, ti- ludronian. Mechanizm dzia³ania dwufosfo- nianów nie jest dok³adnie poznany. Na po- ziomie komórkowym powoduj¹ one zmiany morfotyczne osteoklastów, hamuj¹c ich ak- tywnoœæ koœciogubn¹ [1, 2, 3]. Zmniejsza- j¹ równie¿ liczbê osteoklastów, hamuj¹c ich powstawanie z komórek prekursorowych.

Ponadto przypuszcza siê, i¿ dwufosfonia-

ny indukuj¹ zjawisko apoptozy osteoklastów i makrofagów [4]. Prawdopodobnie dwufosfoniany oddzia³uj¹ poprzez osteoblasty – komórki reguluj¹ce procesy przemiany kostnej [5]. Efektem dzia³ania dwufosfonianów jest hamowanie procesów resorpcji kostnej, w tym resorpcji koœci w przebiegu przerzu- tów nowotworów oraz szpiczaka mnogiego.

ROLA DWUFOSFONIANÓW U CHORYCH Z ZAJÊCIEM UK£ADU KOSTNEGO

Dotychczas opublikowano szereg prac oceniaj¹cych skutecznoœæ dwufosfonianów u chorych ze zmianami kostnymi, w tym tak-

¿e badañ podwójnie œlepych, w których gru- pê kontroln¹ stanowili chorzy otrzymuj¹cy placebo (tab. 1.) [6–21]. Pierwsze z badañ z udzia³em klodronianu zosta³o opublikowa- ne przez Elomma i wsp. w 1983 r. [9].

W grupie chorych z licznymi osteolityczny- mi przerzutami raka piersi, otrzymuj¹cych doustny klodronian w dawce 1 600 mg dziennie przez 3–9 mies. wykazano istotne zahamowanie postêpu zmian kostnych, rzadsze epizody hiperkalcemii oraz zmniejszenie dolegliwoœci bólowych. Podobne wyniki uzyskano w du¿ym, kontrolowanym, po- dwójnie œlepym badaniu przeprowadzonym przez Petersona i wsp. [17], które obejmowa³o chore na rozsianego do koœci raka piersi, otrzymuj¹ce chemio- lub hormonote- rapiê. U wiêkszoœci chorych oprócz osteoli- tycznych przerzutów do koœci obecne by³y równie¿ przerzuty poza uk³adem kostnym.

W grupie otrzymuj¹cej doustny klodronian w dawce 1 600 mg dziennie przez 3 lata zaobserwowano znamiennie mniej epizodów hiperkalcemii oraz z³amañ i zniekszta³ceñ nowotworowych krêgos³upa. Ni¿szy by³ te¿

skumulowany wskaŸnik wszystkich epizodów i interwencji, spowodowanych powik³aniami kostnymi, obejmuj¹cy hiperkalcemiê, zastosowanie radioterapii i z³amania patologicz- ne (odpowiednio 218 i 305/100 osobo-lat;

p<0,001). Stosowanie klodronianu pozwoli-

³o uzyskaæ zmniejszenie o 27 proc. liczby Przedstawiono wyniki randomizowa-

nych badañ klinicznych dotycz¹cych stosowania dwufosfonianów: klodronianu i pamidronianu u chorych z przerzutami w uk³adzie kostnym.

U chorych na raka piersi i raka gruczo³u krokowego z przerzutami do koœci pod wp³ywem dwufosfonianów uzyskano zmniejszenie czêstoœci wy- stêpowania przerzutów i powik³añ towarzysz¹cych zmianom kostnym, a tak¿e wyd³u¿enie okresu wolnego od jawnych zmian kostnych. Stoso- wanie dwufosfonianów pozwala uzy- skaæ zmniejszenie bólów koœci oraz koniecznoœci zastosowania paliatywnej radioterapii bolesnych ognisk.

W efekcie stosowania dwufosfonia- nów uzyskuje siê znacz¹c¹ poprawê stanu ogólnego i jakoœci prze¿ycia chorych. W pracy omówiono ponad- to zagadnienie czasu stosowania bi- fosfonianów, postaci leku przy jego d³ugotrwa³ym stosowaniu oraz kosz- tów leczenia. Przedstawiono tak¿e wyniki badañ, w których dwufosfoniany stosowano w zapobieganiu wystê- powania przerzutów kostnych u chorych na raka piersi.

S³owa kluczowe: dwufosfoniany, przerzuty, uk³ad kostny.

The results of clinical trials addres- sing the efficacy of bisphosphonates:

clodronate and pamidronate in patients with bone metastases are pre- sented. In breast cancer and prostate cancer bisphosphonate therapy produced significant reduction in the incidence of skeletal metastases and associated morbidity as well as lon- ger progression-free survival as com- pared to placebo group. Additional- ly, this therapy produced pain relief and less frequent need for radiation therapy in the painful osseous metastases. In consequence, the use of bisphosphonates is associated with increased patient performance sta- tus and quality of life. The treatment duration, routes of drug administra- tion in long-term use, and cost of bisphosphonate treatment are pre- sented. The role of oral bisphosphonates in prevention of osseous metastases in breast cancer patients is al- so discussed.

Key words: bisphosphonates, metastases, bone.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 55 ((119911––119944))

Rola dwufosfonianów w leczeniu przerzutów do koœci

– podsumowanie badañ klinicznych

Role of bisphosphonates in the management of bone metastases.

The summary of clinical trials

Krystyna Serkies

Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

192

Wspó³czesna Onkologia

wszystkich powik³añ kostnych; 44 proc. chorych otrzymuj¹cych klodronian prze¿y³o rok bez z³amañ koœæca w porównaniu z 18 proc. chorych w grupie otrzymuj¹cej placebo. W pracy van Holten-Verzantvoort i wsp.

[11], w której u chorych z przerzutami kostnymi raka piersi stosowano doustny pamidronian w dawce 600 mg dziennie (nastêp- nie, z uwagi na z³¹ tolerancjê dawkê obni-

¿ono do 300 mg), uzyskano w porównaniu z grup¹ kontroln¹ zmniejszenie czêstoœci hiperkalcemii o 65 proc. i zmniejszenie nasilenia bólów kostnych o 30 proc. Hamuj¹cy wp³yw pamidronianu stosowanego do¿ylnie w dawce 45 mg (infuzje 1-godzinne, powtarzane co 3 tyg.) na postêp zmian kostnych wykazano w badaniu Contiego i wsp. [8].

W grupie chorych z przerzutami kostnymi raka piersi, otrzymuj¹cych leczenie chemicznie i pamidronian, uzyskano znamienne wy- d³u¿enie czasu do progresji tych zmian w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Ponadto w badaniu tym obserwowano znaczne zmniejszenie odsetka chorych z nasilonymi bólami koœci. W badaniu Hor- tobagyi i wsp. [12], obejmuj¹cym chore leczone chemicznie z powodu rozsiewu raka piersi, u których stwierdzano co najmniej jedno ognisko osteolityczne, wykazano istotnie mniej powik³añ kostnych w grupie otrzymuj¹cej dodatkowo przez 2 lata pamidronian w dawce 90 mg (infuzje 2-godzinne, powtarzane w odstêpach co 3–4 tyg.), w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Leczenie pamidronianem wi¹za³o siê z niemal 2-krot- nie d³u¿sz¹ median¹ czasu do wyst¹pienia pierwszego powik³ania kostnego. W grupie chorych otrzymuj¹cych pamidronian odno- towano istotne zmniejszenie nasilenia bólów kostnych oraz poprawê stanu ogólnego. Od- notowano równie¿ istotnie mniej z³amañ poza krêgos³upem i hiperkalcemii oraz rzad-

sze stosowanie paliatywnej radioterapii i za- biegów operacyjnych. Istotne zmniejszenie czêstoœci wystêpowania powik³añ kostnych przy stosowaniu pamidronianu (90 mg, 2- godzinne infuzje powtarzane co 4 tyg., ³¹cznie 24 iniekcje) u chorych z osteolityczny- mi przerzutami raka piersi leczonych hormonalnie wykazano w badaniu Theriault i wsp.

[21]. U ok. 70 proc. badanych uk³ad kostny stanowi³ jedyn¹ lokalizacjê zmian przerzutowych. Wœród chorych otrzymuj¹cych pamidronian wykazano mniejsz¹ liczbê powik³añ kostnych oraz znamiennie d³u¿szy czas do wyst¹pienia pierwszego powik³ania kostnego. W grupie leczonej pamidronianem obserwowano tak¿e zmniejszenie bólów kostnych. Autorzy nie odnotowali ró¿nic w odsetkach obiektywnych odpowiedzi w uk³adzie kostnym.

Zahamowanie postêpu zmian kostnych i zmniejszenie czêstoœci powik³añ kostnych przy stosowaniu dwufosfonianów wykazano równie¿ w randomizowanych badaniach z udzia³em chorych na szpiczaka mnogiego [7, 13, 15, 16].

Niektóre doniesienia sugeruj¹, i¿ klodronian oprócz ograniczania powik³añ osteolizy nowotworowej i poprawy jakoœci ¿ycia chorych mo¿e równie¿ wp³ywaæ na wyd³u-

¿enie czasu prze¿ycia ca³kowitego [17, 22, 23]. Wy¿sze odsetki ca³kowitych prze¿yæ 2-letnich (35 proc. w grupie otrzymuj¹cej klodronian i 14 proc. w grupie kontrolnej) u chorych na raka piersi wykazano w pracy Patersona i wsp. [17]. Wyd³u¿enie czasu wolnego od przerzutów i czasu prze¿y- cia ca³kowitego pod wp³ywem 2-letniej ku- racji klodronianem wykazano tak¿e u chorych na raka piersi z wysokim ryzy- kiem rozsiewu do koœci [22]. Korzystny wp³yw klodronianu (stosowanego do¿ylnie w œredniej dawce 330 mg miesiêcznie) na

prze¿ycie chorych wykazano równie¿

u chorych na szpiczaka mnogiego [23].

Podsumowuj¹c, stosowanie klodronianu oraz pamidronianu u chorych ze zmianami nowotworowymi w uk³adzie kostnym pozwala istotnie opóŸniæ postêp oraz zmniejszyæ czêstoœæ nowych ognisk i powik³añ kostnych, a tak¿e zmniejszyæ towarzysz¹ce tym zmianom dolegliwoœci bólowe i potrzebê stosowania paliatywnej radioterapii. W efekcie leczenia dwufosfonianami uzyskuje siê istotn¹ poprawê stanu ogólnego chorych oraz jakoœci ¿ycia. Cytowane powy¿ej badania obejmowa³y chorych na raka piersi, raka gruczo³u krokowego oraz szpiczaka mnogiego. Skutecznoœæ dwufosfonianów w leczeniu przerzutów kostnych z innych ognisk pierwotnych nowotworu jest mniej poznana i wymaga dalszych badañ.

W codziennej praktyce klinicznej w do- borze chorych do leczenia dwufosfonianami przydatne mog¹ byæ wytyczne opubli- kowane w Anglii i Stanach Zjednoczonych (tab. 2. i 3.) [24, 25].

CZAS ROZPOCZÊCIA I OKRES STOSOWANIA DWUFOSFONIANÓW

Optymalny czas rozpoczêcia i okres stosowania dwufosfonianów nie jest ustalony.

W cytowanych badaniach randomizowanych z zastosowaniem doustnego klodronianu lek ten stosowano przez kilka mies. do 3 lat. Po- stêpuj¹cy charakter rozsiewu kostnego, wie- loletnie prze¿ycia czêœci chorych (ok. 20 proc. chorych z rozsiewem raka piersi wy-

³¹cznie do uk³adu kostnego ma szansê prze-

¿yæ co najmniej 5 lat od chwili rozpoznania przerzutów) oraz wykazane w badaniach randomizowanych zwolnienie postêpu zmian kostnych podczas leczenia dwufosfonianami,

Tab. 1. Wyniki randomizowanych badañ klinicznych z udzia³em klodronianu i pamidronianu u chorych z przerzutami do koœci

N

Noowwoottwwóórr AAuuttoorr LLiicczzbbaa SSttoossoowwaannyy DDaawwkkaa//ddrrooggaa CCzzaass EEffeekktt lleecczzeenniiaa ((ppoozz.. ppiiœœmm..)) cchhoorryycchh ddwwuuffoossffoonniiaann ppooddaanniiaa//cczzêêssttoottlliiwwooœœææ lleecczzeenniiaa

R Raakk ppiieerrssii

Paterson 173 klodronian 1 600 mg doustnie 3 lata zmniejszenie czêstoœci z³amañ i deformacji

i wsp. [17] codziennie krêgów, zmniejszenie czêstoœci hiperkalce-

mii, zmniejszenie czêstoœci powik³añ kostnych ogó³em, zmniejszenie koniecznoœci zastosowania radioterapii, nieznamienne wyd³u¿enie czasu prze¿ycia

Conte 297 pamidronian 45 mg do¿ylnie œr. 9 wyd³u¿enie czasu do progresji zmian kost-

i wsp. [8] co 3 tyg. iniekcji nych, zmniejszenie bólów kostnych

Hortobagyi 382 pamidronian 90 mg do¿ylnie 2 lata zmniejszenie czêstoœci powik³añ kostnych,

i wsp. [12] co 3–4 tyg. wyd³u¿enie czasu do wyst¹pienia pierwsze-

go powik³ania kostnego, zmniejszenie bólów kostnych

Theriault 372 pamidronian 90 mg do¿ylnie 2 lata zmniejszenie liczby powik³añ kostnych, wy-

i wsp. 21] co 4 tyg. d³u¿enie czasu do pierwszego powik³ania

kostnego R

Raakk g grruucczzoo³³uu k

krrookkoowweeggoo

Elomma 73 klodronian 3 200 mg/1 mies., 5 mies. zmniejszenie bólów kostnych

i wsp. [10] nastêpnie 1 600 mg

doustnie

(3)

Rola dwufosfonianów w leczeniu przerzutów do koœci – podsumowanie badañ klinicznych

193

wydaj¹ siê uzasadniaæ ich d³ugotrwa³e, wie- loletnie stosowanie. Z drugiej strony taktyka ta nie zosta³a dotychczas zweryfikowana w randomizowanych badaniach klinicznych.

W przewlek³ym leczeniu istotne znaczenie od- grywaæ mo¿e stosowana postaæ leku. Prefe- rowane przez chorych leczonych paliatywnie doustna forma leku w porównaniu z form¹ do¿yln¹ [26], mo¿e mieæ równie¿ uzasadnie- nie ze wzglêdów logistyczno-ekonomicznych.

Obiektywn¹ ocenê skutecznoœci leczenia dwufosfonianami na podstawie obrazu radio- logicznego lub scyntygraficznego utrudnia powolny, trwaj¹cy kilka miesiêcy, proces re- mineralizacji ognisk destrukcji kostnej. W tej sytuacji pomocne mog¹ byæ oznaczenia po- ziomu markerów metabolizmu kostnego, jednak¿e ich przydatnoœæ w codziennej praktyce klinicznej jest nadal nieustalona [27], a ich rutynowe stosowanie – nie zalecane [25].

Ograniczeniem w stosowaniu dwufosfo- nianów mo¿e byæ ich wysoka cena [28].

Przeprowadzona analiza farmakoekonomicz- na w dwóch du¿ych grupach chorych otrzymuj¹cych klodronian wykaza³a jednak,

¿e korzyœci kliniczne uzyskiwane u czêœci chorych, g³ównie zmniejszenie czêstoœci powik³añ towarzysz¹cych przerzutom, unik- niêcie hospitalizacji i poprawa jakoœci ¿y- cia, uzasadniaj¹ celowoœæ stosowania dwu- fosfonianów [29, 30].

D³ugotrwa³e stosowanie dwufosfonianów mog³aby uzasadniaæ niewielka liczba obja- wów niepo¿¹danych, towarzysz¹ca temu leczeniu. Porównawcz¹ ocenê tolerancji leczenia dwufosfonianami w postaci doustnej oraz do¿ylnej przedstawi³ Diel i wsp.

[31]. Chore na raka piersi z osteolityczny- mi przerzutami w uk³adzie kostnym leczone rutynowo przeciwnowotworowo przydzie- lano losowo do dodatkowego, trwaj¹cego 2 lata leczenia z udzia³em klodronianu – 2 400 mg dziennie doustnie lub klodronianu 900 mg do¿ylnie lub pamidronianu 60 mg do¿ylnie. Iniekcje do¿ylne obu leków powtarzano co 3 tyg. Badanie ujawni³o ni- sk¹ i porównywaln¹ w 3 grupach czêstoœæ objawów niepo¿¹danych (najmniejsz¹ przy stosowaniu klodronianu do¿ylnego). Infu- zjom do¿ylnym pamidronianu czêœciej to- warzyszy³y objawy tzw. ostrej reakcji (ang.

acute-phase-like reaction), natomiast obja-

wy ze strony uk³adu pokarmowego obserwowano g³ównie w grupie chorych leczonych doustnie.

ROLA DWUFOSFONIANÓW W ZAPOBIEGANIU PRZERZUTOM DO KOŒCI

W ostatnich latach podjêto próby profi- laktycznego stosowania doustnych postaci dwufosfonianów: klodronianu u chorych na

raka piersi bez przerzutów w uk³adzie kostnym, zagro¿onych rozsiewem kostnym oraz klodronianu i risendronianu u chorych zagro¿onych osteoporoz¹ bêd¹c¹ niepo¿¹da- nym skutkiem leczenia raka piersi. Opubli- kowane dotychczas badania randomizowa- ne obejmowa³y chore na raka piersi z zaawansowan¹ chorob¹ oraz chore wyj- œciowo operacyjne, ale z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, kwalifikuj¹ce siê do leczenia uzupe³niaj¹cego. W badaniach

Tab. 2. Wytyczne stosowania dwufosfonianów: klodronianu i pamidronianu stosowane w Wielkiej Brytanii (system punktowy) [wg 24]

L

Lookkaalliizzaaccjjaa zzmmiiaann nnoowwoottwwoorroowwyycchh

wy³¹cznie uk³ad kostny (szpik) 3 punkty

uk³ad kostny i tkanki miêkkie 2 punkty

uk³ad kostny i narz¹dy wewnêtrzne 1 punkt

P

Poowwiikk³³aanniiaa kkoossttnnee

uprzednio wystêpuj¹ce ± ból kostny 3 punkty

ból kostny 2 punkty

bezobjawowe 1 punkt

S

Sttaann ooggóóllnnyy cchhoorreeggoo ((EECCOOGG))

1,2 3 punkty

0,3 2 punkty

4 1 punkt

L

Leecczzeenniiee cchhoorroobbyy ppooddssttaawwoowweejj

opornoœæ na leczenie chemiczne i/lub hormonalne 2 punkty

potencjalna hormonowra¿liwoœæ 1 punkt

K

Koorrzzyyssttnnee cczzyynnnniikkii pprrooggnnoossttyycczznnee ((rraakk ppiieerrssii))

czas wolny od choroby ≥3 lat 1 punkt

stan przedmenopauzalny 1 punkt

postaæ histologiczna: rak przewodowy lub zrazikowy G1 lub G2 1 punkt przerzuty w uk³adzie kostnym w chwili rozpoznania 1 punkt Z

Zaalleecceenniiaa

>11 punktów: wskazania do d³ugotrwa³ego leczenia dwufosfonianami

7–11 punktów: wzglêdne wskazania do d³ugotrwa³ego leczenia dwufosfonianami

<7 punktów: w¹tpliwe wskazania do d³ugotrwa³ego leczenia dwufosfonianami

Tab. 3. Wytyczne stosowania pamidronianu (90 mg, 1-2-godzinne infuzje co 3-4 tyg.) u chorych na raka piersi opracowa- ne przez Amerykañskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) [wg 25]

1. Stosowanie leku wskazane u chorych na rozsianego raka piersi z stwierdzanymi ogniskami osteolizy w obrazie radiologicznym, jednoczeœnie leczone systemowo:

chemicznie lub hormonalnie.

2. Stosowanie leku nie wskazane u chorych na raka piersi ze zmianami kostnymi ujawnionymi jedynie w obrazie scyntygraficznym (bez potwierdzenia radiologicz- nego zmian) oraz u chorych ze zlokalizowanym bólem kostnym.

Tab. 4. Wyniki badañ randomizowanych z udzia³em klodronianu stosowanego doustnie w dawce 1 600 mg w zapobieganiu przerzutów do koœci u chorych na raka piersi

A

Auuttoorr LLiicczzbbaa CCzzaass CCzzyynnnniikkii rryyzzyykkaa wwyysstt¹¹ppiieenniiaa rroozzssiieewwuu EEffeekktt lleecczzeenniiaa ((ppoozzyyccjjaa cchhoorryycchh lleecczzeenniiaa kkoossttnneeggoo

p

piiœœmmiieennnniiccttwwaa))

Diel i wsp. 302 2 lata dodatnie barwienie na cytokeratynê w szpiku zmniejszenie liczby przerzutów kostnych,

[22] zmniejszenie liczby przerzutów pozakost-

nych, wyd³u¿enie czasu do progresji Kanis i wsp. 132 3 lata zaawansowany rak piersi zmniejszenie liczby przerzutów do koœci,

[32] zmniejszenie liczby z³amañ krêgos³upa

Powles i wsp. 1079 2 lata obecnoœæ pooperacyjnych czynników ryzyka zmniejszenie liczby przerzutów kostnych [33]

Saarto i wsp. 299 3 lata obecnoœæ przerzutów w wêz³ach pachowych zwiêkszenie liczby przerzutów pozakost-

[34] nych, skrócenie czasu prze¿ycia i czasu

wolnego od choroby

(4)

tych stosowano doustny klodronian w dawce 1 600 mg dziennie (tab. 4.) [22, 32–34].

W pracy Diela i wsp. [22] jako czynnik ryzyka rozwoju przerzutów kostnych u chorych poddanych pierwotnemu leczeniu operacyjnemu przyjêto obecnoœæ w bioptatach szpiku dodatniego barwienia na cytokeratynê (element tkanki nab³onkowej) jako markera obecnoœci w tym narz¹dzie komórek nowotworowych. W pracy tej, poza korzystnym wp³ywem 2-letniego stosowania klodronianu na zmniejszenie czêstoœci przerzutów do ko- œci, uzyskano równie¿ zmniejszenie liczby przerzutów o lokalizacji pozakostnej. Obser- wacji tej nie potwierdzono jednak w pozo- sta³ych 3 badaniach. Mniejsz¹ czêstoœæ przerzutowych zmian w uk³adzie kostnym wykazali równie¿ Kanis i wsp. [32], którzy u chorych na zaawansowanego raka piersi stosowali klodronian przez 3 lata. Podobne wyniki uzyskali Powles i wsp. [33] u chorych poddanych zabiegowi operacyjnemu, u których 2-letnie leczenie klodronianem roz- poczynano po zakoñczeniu systemowego leczenia adjuwantowego. Z kolei w pracy Sa- arto i wsp. [34], obejmuj¹cej chore opero- wane, z przerzutami w wêz³ach ch³onnych pachowych, otrzymuj¹ce uzupe³niaj¹ce leczenie chemiczne CMF (chore przed meno- pauz¹) lub hormonalne (chore po menopau- zie), wykazano jednakow¹ czêstoœæ przerzu- tów w uk³adzie kostnym, natomiast wiêksz¹ czêstoœæ przerzutów pozakostnych, w grupie otrzymuj¹cej klodronian przez 3 lata w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Zwiêkszona czêstoœæ zmian przerzutowych wi¹za³a siê z gorszym rokowaniem.

W œwietle sprzecznych wyników przytoczo- nych prac, rola klodronianu w zapobieganiu przerzutom do koœci wymaga dalszych ba- dañ. Stosowanie doustnych dwufosfonianów w leczeniu uzupe³niaj¹cym jest przedmiotem prowadzonych obecnie dwóch badañ randomizowanych (NSABP-B-34 z udzia³em klodronianu oraz SWOG 9905 z udzia³em zo- lendronianu). Konieczne wydaje siê równie¿

przeprowadzenie analizy kosztów leczenia zapobiegaj¹cego wystêpowaniu przerzutów kostnych z udzia³em dwufosfonianów.

PODSUMOWANIE

Dwufosfoniany s¹ lekami o uznanej war- toœci w leczeniu zmian przerzutowych w uk³adzie kostnym u chorych na raka piersi i raka gruczo³u krokowego. Prepara- ty te pozwalaj¹ uzyskaæ dobry efekt palia- tywny i zmniejszyæ ryzyko powik³añ towarzysz¹cych przerzutom do koœci. Postaæ doustna klodronianu jest szczególnie przy- datna w d³ugotrwa³ym, przewlek³ym leczeniu. Rola dwufosfonianów w zapobieganiu rozsiewu kostnego i zapobieganiu utracie masy kostnej wymaga dalszych badañ.

PIŒMIENNICTWO

1. Coleman RE, Purohit OP. Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases. Cancer Treat Rev 1993; 19: 79-103.

2. Guenther HL, Fleisch H, Walz A. Isolation and characterization of an inhibitor of osteoclast re-

cruitment that is released by osteoblasts in re- sponse to treatment with bisphosphonates, in vi- vo. Bone 1998; 22 supl. 47-9.

3. Plosker GL, Goa KL. Clodronate. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs 1994; 6:

945-82.

4. Shipman CM, Rogers MJ, Apperley JF, et al.

Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumor activity. Br J Haematol 1997; 98: 665-72.

5. Sahni M, Guenther HL, Fleisch H, et al. Bispho- sphonates act on rat bone resorption through the madiation of osteoblasts. J Clin Invest 1993; 91:

2004-11.

6. Adami S, Salvagino G, Bianchi G, et al. Di- chloromethylene-diphosphonate in patients with prostatic carcinoma metastatic to the skeleton. J Urol 1985; 134: 1152-4.

7. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al.

Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Cancer 1996; 334: 488-93.

8. Conte PF, Latreille J, Mauriac L, et al. Delay in progression of bone metastases in breast cancer patients treated with intravenous pamidronate:

Results from a multinational randomized controlled trial. J Clin Oncol 1996; 14: 2552-9.

9. Elomma I, Blomqvist C, Grohn P, et al. Long- -term controlled trial with diphosphonate in patients with osteolytic bone metastases. Lancet 1983; 1: 146-9.

10. Elomma I, Kylmala T, Tammela T, et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in patients with metastatic prostatic cancer. Int Urol Nephrol 1992; 24: 159-66.

11. van Holten-Verzantvoort ATM, Kroon HM, Bijvo- et OL, et al. Palliative pamidronate treatment in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 491-8.

12. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.

Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. J Clin Oncol 1998; 16: 2038-44.

13. Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomma I. Randomised placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma.

Lancet 1992; 8: 1049-52.

14. Martoni A, Guaraldi M, Camera P, et al. Con- trolled clinical study on the use of dichloromethylene diphosphonate in patients with breast carcinoma metastasizing to the skeleton. Oncology 1991; 48: 97-101.

15. McCloskey EV, MacLennan ICM, Drayson MT, et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. Br J Haematol 1998; 100: 317-25.

16. Merlini G, Attardo-Parrinello G, Piccinini I, et al.

Long-term effects of parenteral dichloromethylene bisphosphonate (CL2MBP) on bone disease of myeloma patients treated with chemotherapy.

Hematol Oncol 1990; 8: 23-30.

17. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al. Do- uble-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer.

J Clin Oncol 1993; 11: 59-65.

18. Purohit OP, Anthony C, Radstone CR, et al. Hi- gh-dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 1994; 70: 554-8.

19. Serkies K. Rola klodronianu w leczeniu chorych z przerzutami w uk³adzie kostnym. Nowotwory 1998; 48 (supl): 85-91.

20. Serkies K, Jereczek-Fossa B, Badzio A, Jas- sem J. Clodronate in the management of bone metastases: A clinical study of 91 patients. Neo- plasma 1999; 46: 317-22.

21. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, et al.

Pamidronate reduce skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone le- sions: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 1999; 17: 846-54.

22. Diel I, Solomayer E, Costa SD, et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Eng J Med 1998; 339:

357-63.

23. Riccardi A, Ucci G, Brugnatelli S, et al. A pro- spective, controlled, non-randomized study on prophylactic parenteral dichloromethylene bisphosphonate (clodronate) in multiple myeloma.

J Clin Oncol 1994; 5: 833-9.

24. British Association of Surgical Oncology guideli- nes: The management of metastatic bone disease in the United Kindom – The Breast Speciality Group of the British Association of Surgical Oncology. Eur J Surg Oncol 1999; 25: 3-23.

25. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al. Ame- rican Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 1378-91.

26. Liu G, Franssen E, Fitch M, et al. Patient prefe- rences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 110-15.

27. Kylmala T, Tammela T, Risteli L, et al. Evalu- ation of the effect of oral clodronate on skeletal metastases with type I collagen metabolites, A controlled trial of the Finnish Prostate Cancer Group. Br J Cancer 1993; 29A: 821-5.

28. Hillner BE, Weeks JC, Desch CE, Smith TJ.

Pamidronate in prevention of bone complications in metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 72-9.

29. Biermann W, Cantor RI, Fellin FM, et al. An evaluation of the potential cost reductions resul- ting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast to bone. Bone 1991; 12 (supl.): 37-42.

30. Laakso M, Lathinen R, Virkkunen P, Elomma I.

For the Finnish Leucemia Group. Subgroup and cost-benefit analysis of the Finish multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Br J Haema- tol 1994; 87: 725-9.

31. Diel IJ, Marschner M, Kindler M, et al. Continu- al oral versus intravenous interval therapy with bisphosphonates in patients with breast cancer and bone metastases. Proc ASCO 1999; (abstract 488).

32. Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, et al. Clo- dronate decrease the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996;

19: 663-7.

33. Powles TJ, Paterson AHG, Nevantaus A, et al.

Adjuvant clodronate reduce the incidence of bone metastases in patients with primary operable breast cancer. Proc Am Clin Oncol 1998; 17:

123a, (abstract 468).

34. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, et al. Adju- vant Clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 10-7.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. KKrryyssttyynnaa SSeerrkkiieess Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna ul. Dêbinki 7 80-211 Gdañsk tel./fax (0-58) 349 22 70 e-mail: onkol@amg.gda.pl

194

Wspó³czesna Onkologia