Strategy of allergic disease treatment

(1)

Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa, Klinika Chorób Wewnêtrznych, Pneumonologii i Alergologii, CSK MON,

S

Sttrra atte eg gy y o off a alllle errg giic c d diis se ea as se e ttrre ea attm me en ntt

TADEUSZ PŁUSA

Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK MON Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Zasadniczym uwarunkowaniem wyst¹pienia choroby alergicznej jest przewlek³y proces zapalny, maj¹cy miejsce w narz¹dzie docelowym, tj. w drogach oddechowych, œluzówce no- sa czy wskórze. Rozpoczyna siê on na poziomie komórkowym od tzw. prezentacji antygenu przez wyspecjalizowane komór- ki (makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki nab³onka) lim- focytom T. W przypadku zapalenia alergicznego dominuj¹c¹ populacj¹ s¹ limfocyty Th2 (helper), które uwalniaj¹ swoiste limfokiny typu interleukiny 4 i 13, bezpoœrednio odpowiedzial- ne za syntezê IgE dokonuj¹c¹ siê wlimfocytach B [6].

Uwalniane s¹ równie¿ liczne bia³ka mediatorowe, aktywnie uczestnicz¹ce wzapaleniu alergicznym, a wtym inter- leukina-5 (IL-5) wraz z bia³kiem zapalnym makrofagów (MIP-1α – macrophage inflammatory protein) i bia³kiem 1 chemotaktycznym dla monocytów (MCP-1 – monocyte chamoattractant protein). IL-5 uczestniczy wprocesie przy- ci¹gania (chemotaksji) eozynofilów (granulocytów kwaso- ch³onnych) do miejsca tocz¹cego siê procesu zapalnego [3], chocia¿ w œwietle najnowszych opracowañ miejsce tej ko- mórki wreakcji zapalnej jest mniej eksponowane.

Uwalniany przez makrofagi i mastocyty ju¿ na pierw- szym etapie kontaktu z alergenem czynnik alfa martwicy no- wotworów (TNF-α– tumor necrosis factor) powoduje ekspre- sjê wewn¹trzkomórkowej cz¹steczki adhezyjnej (ICAM-1 – intercellular adhesion molecule). Z kolei IL-4 i IL-13, uwal-

niane z limfocytów Th2 ju¿ po rozpoznaniu alergenu, zwiêk- szaj¹ znamiennie ekspresjê cz¹steczek adhezyjnych komó- rek naczyñ œródb³onka 1 (VCAM-1 – vascular cell adhesion molecule) [2, 14]. W wyniku tych przemian komórki zapalne przechodz¹ z naczyñ do miejsca reakcji zapalnej.

W ekspresji cytokin i cz¹steczek adhezyjnych du¿e znaczenie ma miêdzykomórkowa cz¹steczka NF-κB (nuclear factor) o zdolnoœciach wi¹zania DNA. Pe³ni ona rolê czynnika transkrypcyjnego, kontroluj¹cego odczytywanie genów. Uwolniony NF-κB przechodzi do j¹dra komórkowego i wi¹¿e siê z miejsca- mi rozpoznawania κB na promotorach genów docelowych [2].

W wyniku dzia³ania ww. mediatorów stymulowany proces zapalny prowadzi do trwa³ych przemian okreœlanych jako re- modeling. Wyrazem tego jest ods³oniêcie komórek nab³onka oddechowego, zamiana elastycznego kolagenu w warstwie pod- stawnej na gruby i nielastyczny – typu III i V, depozycja bia-

³ek typu lamininy, tenascyny, fibryny, fibronektyny [2].

Możliwości kontrolowania zapalenia alergicznego

Leczenie przeciwzapalne

Koniecznoœæ stosowania leków przeciwzapalnych stanowi podstawow¹ zasadê w kontrolowaniu przewlek³ych chorób aler- Abstract

Knowledge about pathogenesis of allergic diseases shows us the way for therapeutic control of clinical symptoms. The main direction is to influence the allergic inflammation. Many steps of allergic reactions are under pharmacological control but still many of them need further investigation. In the review only some clinically acceptable methods of therapy have been presented, with special stress laid on anti-inflammatory, synergic action against allergic reaction.

Key words: allergic diseases, synergic therapy.

Streszczenie

Wiedza o patogenezie chorób alergicznych wskazuje kierunek postêpowania w celu kontrolowania objawów chorobo- wych. G³ównym dzia³aniem jest wp³ywanie na proces zapalenia alergicznego. Wiele etapów tego¿ zjawiska jest w pe³ni mo¿- liwych do farmakologicznego kontrolowania, ale szereg z nich wymaga jeszcze dalszych badañ. W niniejszym przegl¹dzie przedstawiono jedynie te metody postêpowania leczniczego, które s¹ klinicznie ju¿ akceptowane, ze specjalnym naciskiem na dzia³anie przeciwzapalne, synergistyczne.

S³owa kluczowe: choroby alergiczne, leczenie synergistyczne.

(PDiA 2003; XX, 2: 66–72)

(2)

Postêpy Dermatologii i Alergologii XX; 2003/2 68

gicznych, βzw³aszcza astmy oskrzelowej. Po³¹czenie dzia³a- nia â-mimetyku i glikokortykosteroidu nale¿y do obowi¹zuj¹- cego standardu i wynika z synergizmu tych dwóch grup farma- kologicznych. Zasadnoœæ takiego postêpowania potwierdzaj¹ oceny kliniczne. Obecnie potwierdzeniem zasadnoœci takiego postêpowania jest wprowadzanie tzw. terapii synergistycznej, wktórej podaje siê równoczeœnie β₂-mimetyk o przed³u¿onym dzia³aniu (salmeterol, formoterol) wraz z glikokortykostero- idem (flutikazon, budezonid) wpostaci jednego preparatu (Sym- bicort – AstraZeneca i Seretide – GlaxoSmithKline).

Poszukiwania nowych preparatów o dzia³aniu przeciwza- palnym wci¹¿ trwaj¹. Ostatnio wprowadzony cyklezonid [28]

stanowiæ mo¿e istotny prze³om w dotychczasowych badaniach.

Glikokortykosteroidy w postaci wziewnej maj¹ sta³e miejsce wleczeniu stanów zapalnych wchorobach alergicznych.

Do leków skutecznych zalicza siê preparaty, które nie pod- legaj¹ metabolizmowi p³ucnemu (budezonid, flutikazon, mo- metazon) oraz wy¿ej wymieniony prolek – cyklezonid, któ- ry (przekszta³cony) uwalniany jest jako aktywny lek w drogach oddechowych.

Równoczesne zastosowanie coraz to nowszych inhalato- rów – takich jak np. turbuhaler, spinhaler, poprawia mo¿liwo- œci penetracji leku do obwodowych dróg oddechowych.

Cyklezonid to [11B,16a(R)]-16,17-[(Cyclohexylmethyle- ne)bis(oxy)]-11-hydroxy-21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna- 1,4-diene-3,20-dione, o wzorze chemicznym C₃₂H₄₄O₇, jest gli- kokortykosteroidem wziewnym aplikowanym w formie proleku i nabywaj¹cym w³aœciwoœci przeciwzapalne, po miejscowym uczynnieniu przez endogenn¹ esterazê p³ucn¹. Jest s³abo roz- puszczalny wwodzie wtemperaturze pokojowej, natomiast do- brze wetanolu, acetonie i chloroformie. Ciœnieniowy inhalator MDI z noœnikiem hydroksybenzyloalkanem powoduje niewiel- k¹ depozycjê leku wobrêbie jamy ustnej i gard³a (38%), z na- stêpow¹ minimaln¹ aktywacj¹ miejscow¹ oraz wysok¹ (ok. 50%

przyjêtej dawki) depozycjê p³ucn¹ [13]. Tak¿e biodostêpnoœæ preparatu wyra¿ana przez tê jego czêœæ, która przedostaje siê do kr¹¿enia obwodowego po absorpcji z ust, gard³a, dolnych dróg oddechowych i z przewodu pokarmowego jest bliska zeru. Ozna- cza to, ¿e lek ten nie jest wch³aniany z przewodu pokarmowego, a jego frakcja p³ucna przekszta³cana do aktywnej postaci, wykazuje dzia³anie miejscowe i nie podlega absorpcji zwrotnej [12].

Metabolizm leku przebiega g³ównie w w¹trobie i odbywa siê poprzez sprzê¿enie z enzymami cytochromu P450. Wyka- zano obecnoœæ co najmniej trzech jego metabolitów, jednak najwiêksz¹ aktywnoœæ przejawia³ powstaj¹cy w wyniku hy- droksylacji zwi¹zek M1 [12]. Leki, których metabolizm przebiega równie¿ przy udziale enzymów cytochromu P450, mo- g¹ upoœledzaæ farmakokinetykê cyklezonidu. Jednak jedno- czesne stosowanie erytromycyny, która metabolizowana jest przy udziale CYP3A4 – izoenzymu P450 – nie wp³ywa³o ne- gatywnie na metabolizm cyklezonidu [13]. Oko³o 99% aktywnej postaci leku transportowana jest w po³¹czeniu z bia³kami osocza. Stwierdzono, ¿e zaburzenia bia³kowe, do których dochodzi wprzebiegu niewydolnoœci nerek, jak i w¹troby, nie upoœledzaj¹ procesu ³¹czenia i transportu leku. W narz¹dzie efektorowym, tj. w p³ucach, aktywna forma ulega³a odwracal- nemu sprzê¿eniu z kwasami t³uszczowymi, co w konsekwen-

cji przyczynia³o siê do wyd³u¿enia czasu retencji i przed³u¿o- nego dzia³ania miejscowego [16]. Badania in vitro ujawni³y,

¿e cyklezonid wykazywa³ porównywalne z flutikazonem po- winowactwo aktywnej postaci leku do receptora steroidowe- go. Wydalanie metabolitów jest niezale¿ne od drogi podania i odbywa siê g³ównie z ka³em, aczkolwiek ok. 14% leku eli- minowane jest z moczem [12, 13].

Dzia³anie przeciwzapalne leku wyra¿a³o siê zw³aszcza poprzez hamowanie zdolnoœci proliferacyjnych komórek efektorowych po nieswoistej stymulacji Con-A, jak rów- nie¿ wydzielania cytokin, w tym IL-2, IL-4, IL-5. Cyklezo- nid wykazywa³ jednak wiêksz¹ aktywnoœæ dzia³ania w po- równaniu z budezonidem i beklometazonem, a tak¿e zmniejsza³ cechy nadreaktywnoœci oskrzeli po nieswoistej prowokacji metacholin¹ oraz adenozynomonofosforanem (AMP). Podczas 2-letniej obserwacji nie wykazano równie¿

pobudzenia kancerogenezy oraz wp³ywu leku na powstanie mutacji genowych [20].

Blokery receptorów leukotrienowych znalaz³y miejsce wte- rapii chorób alergicznych, wtym astmy oskrzelowej, py³ko- wicy czy atopowego zapalenia skóry. Wynika to z ich szerokiego dzia³ania, zarówno przeciwzapalnego, jak i mediatoro- wego. Blokuj¹c receptory cysteinowe, znamiennie zmniejszaj¹ efekt dzia³ania leukotrienów uwalnianych z eozynofilów, co przek³ada siê na efekt kliniczny – zmniejszenie obrzêku b³o- ny œluzowej, zmniejszenie wydzielania œluzu, dzia³anie roz- kurczowe i przeciw wolnym rodnikom tlenowym. Leki typu montelukastu i zafirlukastu mog¹ byæ stosowane u chorych na astmê na ka¿dym etapie zaawansowania choroby, skutecznie wspomagaj¹c leczenie i w wielu przypadkach umo¿liwiaj¹c zmniejszenie dawek stosowanych glikokortykosteroidów [28].

Inhibitory LTB4 znajduj¹ siê na etapie badañ przedklinicznych. LTB4 nale¿y do silnych czynników chemotaktycznych wstosunku do neutrofilów. Oceniany silny antagonista tego leukotrienu (LY-293111) nie ujawni³ swojego dzia³ania z zastosowaniem alergenu u chorych na astmê, mimo ¿e w znacznym stopniu hamowa³ nap³yw neutrofilów do dróg oddechowych w czasie póŸnej reakcji [2]. Inne preparaty z tej grupy (SC-53228, CP-105696, SB-201146) wykazuj¹ zró¿nicowan¹ aktywnoœæ. Nale¿y przypomnieæ, ¿e LTB4 jest syntetyzowany przez 5-lipooksygenazê, w stosunku do któ- rej opisano kilka inhibitorów, a w tym – zileuton – stosowa- ny w wielu krajach œwiata. Mo¿e on znaleŸæ zastosowanie zarówno w leczeniu chorych na astmê, jak i POChP. Inhibi- tory hydrolazy LTA4, hamuj¹ce selektywnie syntezê LTB4, znajduj¹ siê na etapie badañ wstêpnych [5].

Blokery czynnika transkrypcyjnego (NF-κB) s¹ na etapie badañ doœwiadczalnych. Badany czynnik transkrypcyjny NF-κB jest niezwykle wa¿ny w procesie podtrzymywania procesu zapalnego [6]. Reguluje m. in. syntezê IL-8 i TNF- α, a tak¿e adhezjê cz¹steczki ICAM-1. Wykazano, ¿e nale-

¿y zachowaæ wysok¹ ostro¿noœæ przy wprowadzaniu jego inhibitora, bowiem zahamowanie czynnika mo¿e uszkadzaæ mechanizmy obronne ustroju [3]. Badane preparaty s¹ nadal na etapie wstêpnych analiz klinicznych. Tworz¹ one in-

(3)

teresuj¹c¹ i konkurencyjn¹ dla glikokortykosteroidów me- todê kontrolowania procesu zapalnego.

Selektywne inhibitory fosfodwuesterazy wykazuj¹ tak¿e pewne dzia³anie przeciwzapalne. Z tego powodu znajduj¹ dodatkowe wskazanie do ich stosowania u chorych na ast- mê oskrzelow¹.

Blokery cz¹steczek adhezyjnych, z teoretycznego punktu widzenia, powinny znaleŸæ zastosowanie w procesie kontrolowania zapalenia. Ich rola, decyduj¹ca o przebiegu zapalenia, jest niekwestionowana [5]. Równoczeœnie wykazano, ¿e miêdzy cz¹steczkami a niektórymi lekami zachodz¹ interakcje. Zablo- kowanie ekspresji danej cz¹steczki mo¿e wiêc wp³yn¹æ istot- nie na przebieg zapalenia [14]. Monoklonalne przeciwcia³a wstosunku do ICAM-1 czy selektyny E wbadaniach doœwiad- czalnych skutecznie hamowa³y proces zapalenia. Blokowanie VLA-4 i VCAM-1 prowadzi³o do zahamowania nap³ywania komórek zapalnych do miejsca zapalenia alergicznego [8]. Prze-

³o¿enie tego na obserwacje kliniczne jest jeszcze odleg³e. Ale zespó³ niedoboru β₂-integryny opisany jako leukocyte adhesion deficiency syndrome charakteryzuj¹cy siê nawracaj¹cymi posocznicami, wskazuje na istniej¹ce niebezpieczeñstwo w blo- kowaniu cz¹steczek adhezyjnych.

Inhibitory cytokin, dzia³aj¹cych chemotaktycznie na ko- mórki uczestnicz¹ce wprocesie zapalenia wdrogach oddechowych, mog¹ znaleŸæ zastosowanie w kontrolowaniu

nadreaktywnoœci oskrzeli. Najlepiej poznan¹ chemokin¹ jest IL-8. Jej stê¿enie jest bezpoœrednio zale¿ne od etapu procesu zapalnego [19, 21]. Silny niebia³kowy inhibitor IL-8 jest wprowadzany do badañ przedklinicznych [34].

IL-4 sta³a siê obiektem szerokiego zainteresowania, z teoretycznego bowiem punktu widzenia zablokowanie tej wa¿nej cy- tokiny mog³oby skutecznie zamykaæ wa¿n¹ drogê przemian w zapaleniu alergicznym. Wykazano, ¿e rekombinowany ludzki receptor IL-4 (IL-4R) jest rozpuszczaln¹ zewn¹trzkomórkow¹ czêœci¹ ca³ego ludzkiego receptora dla IL-4, która ma zdolnoœæ wi¹zania i unieczynniania naturalnie wystêpuj¹cej IL-4. Wstêp- ne wyniki (przy podawaniu wziewnym) wskazywa³y na znamien- n¹ skutecznoœæ zmniejszania objawów u chorych na umiarkowa- n¹ astmê oskrzelow¹, u których odstawiono glikokortykosteroidy [8]. Najbardziej aktualne badania prezentowane na ostatnich kongresach naukowych wskazuj¹, ¿e efekty kliniczne s¹ dysku- syjne i konieczne s¹ dalsze d³ugotrwa³e badania kliniczne.

IL-5bierze czynny udzia³ wpobudzaniu chemotaksji eozy- nofilów. Z tego te¿ powodu opracowano i przebadano przeciwcia³a monoklonalne przeciw IL-5, hamuj¹c aktywnoœæ cytokin uwalnianych z limfocytów Th2. Jednak¿e, pomimo potwier- dzonego wwielu badaniach dzia³ania anty-IL-5 na znamienne blokowanie nap³ywania eozynofilów do miejsca reakcji zapalnej, nie wykazano istotnego wp³ywu na przebieg skurczu oskrzeli [24]. Obserwacje te wskazuj¹, ¿e zmniejszenie liczby eozynofilów nie mo¿e byæ uznane za skuteczn¹ metodê lecznicz¹ u chorych na astmê oskrzelow¹. Ostatnio przedstawione na Kongresie ERS wSztokholmie badania potwierdzaj¹ po-

(4)

wy¿sze obserwacje, ale wstêpne dane z badañ biopsyjnych œcian oskrzeli wskazuj¹, ¿e podawanie anty-IL-5 – mimo ¿e nie daje oczekiwanego szybkiego korzystnego wyniku klinicznego – przy d³u¿szym stosowaniu zmniejsza zmiany spowo- dowane remodelingiem. Czy ten kierunek badañ przyniesie sukces kliniczny? Poka¿¹ to najbli¿sze miesi¹ce.

IL-12 aktywnie uczestniczy w procesie hamowania reakcji spowodowanej przez limfocyty Th2 i równoczesnym po- budzaniu reakcji typu Th1. W prowadzonych badaniach po- twierdzono znaczne zmniejszenie liczby eozynofilów, ale bez widocznego efektu klinicznego. Równoczeœnie ujawnione dzia-

³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z podawaniem IL-12 ograniczy³y zakres prowadzonych badañ [10].

Inhibitory TNF-αα.Stê¿enie TNF-αjest podwy¿szone wplwocinie chorych na POChP (przewlek³¹ obturacyjn¹ cho- robê p³uc) i astmê [17]. Obecnie wprowadzane preparaty ludz- kich przeciwcia³ przeciwko TNF wykazuj¹ korzystne dzia³a- nie nie tylko wprzypadku zapalenia wobrêbie uk³adu oddechowego, ale tak¿e w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz chorobie Crohna. Zwraca siê ponadto uwagê, ¿e wzglêdu na mo¿liwe zastosowanie w leczeniu zapalenia, na rozpuszczal- ne receptory dla TNF.

Inhibitory proteaz stanowi¹ przedmiot badañ i obserwacji od wielu lat. Obecnie problem jest na nowo dostrzegany, wyniki prowadzonych badañ potwierdzaj¹ bowiem znaczenie zaburzenia równowagi proteolitycznej w procesie zapalenia, wtym – wdrogach oddechowych.

Elastaza neutrofilowaodgrywa istotn¹ rolê w zachowa- niu aktywnoœci elastolitycznej p³uc i nasila wydzielanie œluzu.

Podjêto wiêc badania nad mo¿liwoœci¹ jej hamowania. Testo- wane s¹ inhibitory elastazy, okreœlone jako ICI200355 oraz ONO-5046. Ostatnio podano, ¿e kolejny inhibitor – MR889, podawany przez 4 tyg. u chorych na POChP, s³abo wp³ywa³ na aktywnoœæ proteazy [26].

Inhibitory metaloproteinazymi¹¿szu p³uc wznamienny sposób mog¹ kontrolowaæ równowagê proteolityczn¹ w uk³a- dzie oddechowym. Naturalny inhibitor (TIMP – tissue inhibitor of metalloproteinase) potwierdza znaczenie tej równowa- gi. Obecnie wprowadzane s¹ preparaty bastimastat (BB-94) oraz marimastat (BB-2516), które nie s¹ wpe³ni selektywnymi inhibitorami metaloproteinaz i wykazuj¹ dzia³ania niepo-

¿¹dane. Obiecuj¹ce s¹ natomiast wyniki badañ prowadzonych nad selektywnymi inhibitorami metaloproteinazy-9 i 12 [11].

αα1-antytrypsyna odgrywa istotn¹ rolê w kszta³towaniu rozedmy p³uc, gdy¿ przy jej niedoborze dochodzi do przed- wczesnego rozwoju choroby. Z tego powodu trwaj¹ poszukiwania preparatów uzupe³niaj¹cych ten niedobór. Pocz¹tkowo by³y one dostêpne zaledwie w kilku krajach œwiata. Podawa- ne do¿ylnie mia³y tylko 5-dniowy okres pó³trwania [2]. Obec- nie s¹ dostêpne preparaty wziewne, chocia¿ nie w pe³ni sku- teczne i bardzo drogie [18]. Z kolei terapia genowa z zastosowaniem adenowirusa lub liposomów (jako noœnika) stanowi alternatywne postêpowanie lecznicze u chorych z udokumen- towanym niedoborem α1-antytrypsyny.

Serpiny to tak¿e grupa inhibitorów enzymów proteolitycz- nych. Nale¿y do nich m.in. elafina, dzia³aj¹ca swoiœcie w stosunku do elastazy, syntetyzowana przez komórki nab³onka od-

dechowego w odpowiedzi na bodŸce zapalne [19]. Serpiny mo- g¹ byæ unieczynniane wprocesie zapalnym przez utleniacze [30]. Badania nad ich zastosowaniem nadal trwaj¹.

Wydzielniczy inhibitor leukoproteazy (SLPI – secretory leukoprotease inhibitor) jest serpin¹ o ciê¿arze w³aœciwym 12 kDa, wykazuj¹c¹ najsilniejsze dzia³anie hamuj¹ce aktyw- noœæ elastazy wdrogach oddechowych. Wydzielana jest ona przez komórki nab³onka [25, 30]. Rekombinowana ludzka SLPI podawana w postaci wziewnej znamiennie zwiêksza aktyw- noœæ skierowan¹ przeciw neutrofilowej elastazie w wydzieli- nie nab³onka, co wskazuje na ewentualn¹ przydatnoœæ terapeu- tyczn¹ takiego dzia³ania [30].

Przeciwutleniacze powinny byæ uwzglêdniane w kontrolowaniu zapalenia w POChP, a zw³aszcza w ostrych zaostrze- niach choroby.

Preparaty N-acetylocysteinyznalaz³y ju¿ swoje miejsce w kontrolowaniu procesu poprzez nasilanie wytwarzania glu- tacjonu [7]. Nowe generacje przeciwutleniaczy s¹ wprowadzane do leczenia, a wtym tzw. spin-trap, których przyk³adem jest azotan α-fenylo-N-tetrabutylowy. Wykazuje on silne dzia³anie hamuj¹ce wewn¹trzkomórkowe tworzenie rodników tlenowych poprzez formowanie rozpuszczalnych sk³adników [21, 31].

Anty-IgE – opracowane jako rekombinowane ludzkie monoklonalne przeciwcia³o przeciwko samej IgE (rhu Mab- E25) – powoduje usuniêcie kr¹¿¹cych wolnych cz¹steczek IgE oraz od³¹czenie IgE od receptorów na powierzchni ko- mórek tucznych i granulocytach zasadoch³onnych. Leczenie preparatami anty-IgE znacz¹co os³abia³o wczesn¹ i póŸn¹ reakcjê alergiczn¹, umo¿liwia³o skuteczn¹ kontrolê przebiegu zaostrzeñ choroby oraz redukcjê podawania, a nastêpnie odstawienie glikokortykosteroidów [9].

Preparaty rozszerzające światło oskrzeli Leki wp³ywaj¹ce na miêœnie g³adkie oskrzeli od dawna traktowane s¹ jako podstawowe w leczeniu stanów broncho- spastycznych. Wspó³czeœnie dostêpne preparaty rozszerzaj¹- ce œwiat³o oskrzeli przedstawiono poni¿ej.

Agoniœci receptorów ββ2-adrenergicznych o przed³u¿onym dzia³aniu(salmeterol i formoterol) maj¹ ju¿ swoje utrwalone miejsce wleczeniu nadreaktywnoœci oskrzeli wprzebiegu astmy oskrzelowej [4]. Obecnie trwaj¹ badania nad opracowa- niem preparatu wziewnego podawanego raz dziennie. Na etapie badañ przedklinicznych jest preparat TA 2005 [3, 5, 6]. Krót- ko dzia³aj¹ce β₂-mimetyki s¹ podawane od wielu lat jako dzia³aj¹ce doraŸnie. Maj¹ jednak doœæ istotne dzia³ania niepo-

¿¹dane. Wykazano, ¿e wiêkszoœæ selektywnych β₂-mimetyków zbudowana jest z izomerów R i S w równych proporcjach, przy czym aktywny izomer R wykazuje dzia³anie rozszerzaj¹ce oskrzela, a izomer S ma w³aœciwoœci prozapalne (aktywuj¹c eozynofile i nasilaj¹c skurcz miêœni g³adkich oskrzeli) [2]. Na podstawie powy¿szych danych wydaje siê mo¿liwe zsyntety- zowanie selektywnego β₂-mimetyku sk³adaj¹cego siê tylko z izomeru R, czyli β₂-mimetyku III generacji.

Leki przeciwcholinergiczne dzia³aj¹ za poœrednictwem re- ceptorów muskarynowych. Receptory M1 umieszczone s¹

(5)

w zwojach przywspó³czulnych i ich blokowanie zmniejsza odruchowy skurcz miêœni g³adkich [4]. Receptory M2 s¹ roz- lokowane w zakoñczeniach nerwów cholinergicznych i hamuj¹ uwalnianie acetylocholiny. Receptory M3 poœrednicz¹ z kolei wskurczu oskrzeli i wydzielaniu acetylocholiny. Do- tychczas stosowane leki wykazywa³y brak selektywnoœci, dlatego najbardziej przydatne bêdzie stworzenie preparatu wp³ywaj¹cego g³ównie na receptor M3 [1]. Opracowano 2 ta- kie preparaty, ale wykazuj¹ one ma³¹ selektywnoœæ i krótki czas dzia³ania:

– Revatropate(UK – 112166) – antagonista receptorów M1 i M3 [1];

– bromek tiotropium(BA-679, Spiriva) – wykazuje unikal- ne w³aœciwoœci w zakresie selektywnoœci z szybk¹ dysocja- cj¹ wstosunku do receptora M2 i bardzo woln¹ do receptora M1 i M3 [4]. Preparat powoduje d³ugotrwa³¹ blokadê skurczu oskrzeli wmechanizmie cholinergicznym. W badaniach klinicznych wykazano, ¿e u chorych na POChP rozkurcz miê- œni oskrzeli trwa ponad 24 godz. [27], a wiêc mo¿e byæ podawany raz dziennie w postaci wziewu z inhalatora prosz- kowego.

Preparatem wykazuj¹cym dobr¹ selektywnoœæ w stosunku do recpetora M3 jest Darifencin (UK – 88525) [1].

Selektywne inhibitory fosfodwuesterazy, wp³ywaj¹cej na aktywnoœæ cyklicznych nukleotydów (c-AMP i c-GMP) re- guluj¹cych czynnoœæ komórek, znajduj¹ swoje zastosowanie wleczeniu chorych na astmê oskrzelow¹, wwyniku ich dzia³ania dochodzi bowiem do zahamowania aktywnoœci ko- mórek zapalnych i rozluŸnienia miêœni g³adkich oskrzeli. Do- tychczas zosta³o opisanych ponad 9 rodzin fosfodwuesterazy, ale najwiêksze znaczenie w kontrolowaniu procesu zapalnego ma fosfodwuesteraza 4 (PDE4). Jej inhibitory hamuj¹ przebieg zapalenia neutrofilowego oraz czynnoœæ makrofagów i limfocytów T [33]. Inhibitory PDE4 wykazu- j¹ tak¿e bezpoœrednie dzia³anie rozszerzaj¹ce oskrzela. Se- lektywny inhibitor PDE4, znajduj¹cy siê w badaniach przedklinicznych, wykazuje dzia³anie poprawiaj¹ce funkcje wen- tylacyjne. Pewnym ograniczeniem s¹ ich dzia³ania uboczne, a zw³aszcza nudnoœci i wymioty.

Natriuretyczny peptyd przedsionkowy, urodilatin (opisany w 1988 r.) wykazuje dzia³anie rozszerzaj¹ce œwiat³o oskrzeli, poprzez stymulowanie wewn¹trzkomórkowego cGMP (cyklicznego guazyno-mono-fosforanu), jako alter- natywnej drogi dla β₂-mimetyku. Z kolei mo¿e on byæ unie- czynniany przez wi¹zanie z receptorem (NPC-R – natiure- tic peptide clearance receptor) lub na drodze enzymatycz- nej degradacji, za poœrednictwem obojêtnych endopeptydaz.

Badania nad preparatem s¹ bardzo obiecuj¹ce, ale nie prze- kroczy³y jeszcze I i II fazy [15].

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe od zawsze by³y i s¹ zwi¹zane z chorobami alergicznymi. Nic siê nie zmieni³o, ale po- znanie mechanizmu zapalenia alergicznego spowodowa³o dopuszczenie innych grup leków, zw ³aszcza tych silnie dzia³aj¹cy przeciwzapalnie, powoduj¹c zmianê pozycji tej

grupy leków na pomocnicz¹ lub uzupe³niaj¹c¹. Nad tym pogl¹dem mo¿na dyskutowaæ, bo w niektórych przypadkach nawet monoterapia lekami przeciwhistaminowymi mo-

¿e byæ skuteczna [22].

W mechanizmie dzia³ania preparatów przeciwhistaminowych podkreœla siê udzia³ w mechanizmie zapalenia, a zw³aszcza w aspekcie kontrolowania uwalniania histaminy i innych mediatorów, np. ICAM-1. Najcenniejsze s¹ jednak wyniki ba- dañ klinicznycj, wielooœrodkowych, trwaj¹cych przez wiele lat. Wykaza³y one ponad wszelk¹ w¹tpliwoœæ przydatnoœæ tej grupy leków w kontrolowaniu przebiegu chorób alergicznych, a tak¿e w zahamowaniu ich dalszego rozwoju, tzw. marszu alergicznego [2]. Najbardziej znane badania ETAC posiadaj¹ wiele walorów praktycznych, co podkreœla siê i odpowiednio promuje.

Obecnie leki przeciwhistaminowe znajduj¹ pe³ne zastosowanie w leczeniu chorych na py³kowicê, zw³aszcza w okre- sach pylenia roœlin. Tak¿e u chorych na astmê alergiczn¹ ich skutecznoœæ jest wysoko oceniana. W atopowym zapaleniu skóry, w niektórych jej postaciach, uzyskiwane wyniki pod wp³ywem podawania leków przeciwhistaminowych s¹ zachê- caj¹ce [22].

Alergenowo swoista immunoterapia Alergenowo swoista immunoterapia sta³a siê w pe³ni ak- ceptowan¹ metod¹ lecznicz¹ u chorych na py³kowicê, a tak¿e wniektórych przypadkach alergicznej astmy oskrzelowej. Wy- kazano, ¿e swoista immunoterapia umo¿liwia zahamowanie reakcji z udzia³em limfocytów Th2, a równoczeœnie pobudze- nie reakcji z udzia³em limfocytów Th1.

Alergenowo swoista immunoterapia polega na podawaniu choremu – we wzrastaj¹cych dawkach – œciœle okreœlonej substancji uczulaj¹cej, bêd¹cej przyczyn¹ choroby. Celem tego typu leczenia jest immunokorekta, czyli normalizacja zaburzo- nej odpornoœci, bêd¹cej przyczyn¹ choroby alergicznej – wzrost tolerancji substancji uczulaj¹cej, wstrzymanie naturalnego rozwoju choroby alergicznej, wstrzymanie objawów alergii krzy-

¿owej.

Skutecznoœæ stosowanej immunoterapii jest bezpoœrednio uzale¿niona od precyzji doboru szczepionki, a tak¿e od jej im- munogennoœci. Aby osi¹gn¹æ ten efekt, d¹¿y siê do modyfika- cji alergenu, wtym – do sprzê¿enia alergenu z immunostymu- luj¹cym DNA pochodzenia bakteryjnego oraz na po³¹czeniu alergenu z IL-12. Podejmowano równie¿ próby stosowania szczepionki DNA z³o¿onej z DNA komplementarnego z alergenem po³¹czonego IL-18 [32]. Metody te s¹ wtrakcie badañ i wi¹¿e siê z nimi du¿e nadzieje.

Respektowanie zaleceñ dotycz¹cych leczenia chorób alergicznych daje sta³e i wymierne wyniki kliniczne. Przyk³adem mo¿e byæ, np. liczba zaostrzeñ wprzebiegu astmy oskrzelowej, która ulega sta³emu zmniejszeniu, a koniecznoœæ hospita- lizacji wystêpuje coraz rzadziej.

Piœmiennictwo

1. Alabaster VA: Discovery and development of selective M3 antagonists for clinical use. Life Sci, 1997, 60 (13-14), 1053-60.

(6)

2. Barnes PJ: Current therapy for asthma. W: New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog Respir Res, T. T. Hansel, P. Barnes (red.). Basel, Karger 2001, 31, 6-10.

3. Barnes PJ, Adcock IM: NF-κB: a pivotal role in asthma and a new target for therapy. Trends Pharmacol Sci, 1997, 18 (2), 46-50.

4. Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JC, et al.: Tiotropium bromi- de (Ba 679 BR), a novel lung-acting muscarinic antagonists for the treatment of obstructive airways disease. Life Sci, 1995, 56 (11–12), 853-9.

5. Barnes PJ, Belvisi MG, Rogers DF: Modulation of neuro- genic inflammation: novel approaches to inflammatory diseases. Trends Pharmacol Sci, 1990, 11 (5), 185-9.

6. Barnes PJ, Karin M: Nuclear factor-κB: a pivotal trans- cription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med, 1997, 336 (15), 1066-71.

7. Boman G, Backer U, Larsson S, et al.: Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Di- seases Eur J Respir Dis, 1983, 64 (6), 405-15.

8. Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, et al.: Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase I/II randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160 (6), 1816-23.

9. Boushey HA, Fick R, Fahy JV: Anti-IgE antibody. W: New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog Respir Res, T.

T. Hansel, Barnes P. (red.). Basel, Karger 2001, 31, 201-5.

10. Bryan SA, O’Connor BJ, Matti S, et al.: Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper- -responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet, 2000, 356 (9248), 2149-53.

11. Cawston TE: Metalloproteinase inhibitors and the prevention of connective tissue breakdown. Pharmacol Ther, 1996, 70 (3), 163-82.

12. Dahl R, Nielsen LP, Christensen MB, et al.: Ciclesonide – an inhaled corticosteroid prodrug – inhibits allergen induced early and late phase reactions. Eur Respir J, 1998, 28 (abstr.), 62.

13. Dietzel K, Engelstaetter R, Keller A: Ciclesonide: an on- -site – activated steroid. In: New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog. Respir. Res., T. T. Hansel, Barnes P.

(red.). Basel, Karger 2001, 31, 91-6.

14. Di Stefano A, Maestrelli P, Roggeri A, et al.: Upregulation of adhesion molecules in the bronchial mucosa of subjects with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Ca- re Med, 1994, 149 (3 Pt 1), 803-10.

15. Forssmann K, Meyer M, Forssmann WG, et al.: Urodila- tin. In: New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog.

Respir. Res., T. T. Hansel, Barnes P. (red.). Basel, Karger 2001, 31, 81-4.

16. Hochhaus G, Gonzalez-Rothi RL, Lukyanov A, et al.: As- sessment of glucocorticoid lung targeting by ex-vivo receptor binding studies in rats. Pharm Res, 1995, 12 (1), 134-7.

17. Huang SL, Su CH, Chang SC: Tumor necrosis factor-a- lpha gene polymorphism in chronic bronchitis. Am J Re- spir Crit Care Med, 1997, 156 (5), 1436-9.

18. Hubbard RC, Crystal RG: Strategies for aerosol therapy of alpha-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung, 1990, 168 (Suppl.), 565-78.

19. Jahnz-Ró¿yk K, P³usa T, Kuna P, et al.: Monocyte chemo- tactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein in bronchoalveolar lavage fluid from patients with atopic asthma and chronic bronchitis. Relationship to lung

function tests, bronchial hyper-responsiveness and cytolo- gy of bronchoalveolar lavage fluid. Immunology Letters, 1997, 58 (1), 47-52.

20. Kanniess F, Richter K, Bohme S, et al.: Effect of inhaled ciclesonide on airway responsiveness to inhaled AMP, the composition of induced sputum and exhaled nitric oxide in patients with mild asthma. Pulm Pharmacol Ther, 2001, 14 (2), 141-7.

21. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, et al.: Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153 (2), 530-4.

22. Kruszewski J: Bezpieczeñstwo stosowania leków przeciwhistaminowych. SPPP Pogoñ, Bia³ystok 2002, 6-30.

23. Kuo HP, Rohde JA, Barnes PJ: Cigarette smoke-induced airway goblet cell secretion: dose-dependent differential nerve activation. Am J Physiol, 1992, 263 (2 Pt 1), L161- L167.

24. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al.: Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet, 2000, 356 (9248), 2144-8.

25. Llewellyn Jones CG, Lomas DA, Stockley RA: Potential role of recombinant secretory leucoprotease inhibitor in the prevention of neutrophil mediated matrix degradation.

Thorax, 1994, 49 (6), 567-72.

26. Luisetti M, Sturani C, Sella D, et al.: MR889, a neutrophil elastase inhibitor, in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Eur Respir J, 1996, 9 (7), 1482-6.

27. Maesen FP, Smeets JJ, Sledsens TJ, et al.: Tiotropium bro- mide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator:

a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J, 1995, 8 (9), 1506-13.

28. Postma DS, Sevette C, Martinat Y, et al.: Treatment of asthma by the inhaled corticosteroid ciclesonide given either in the morning or evening. Eur Respir J, 2001, 17 (6), 1083-8.

29. Reid CJ, Gould S, Harris A: Developmental expression of mucin genes in the human respiratory tract. Am J Respir Cell Mol Biol, 1997, 17 (5), 592-8.

30. Sallenave JM, Shulmann J, Crossley J, et al.: Regulation of secretory leucocyte proteinase inhibitor (SLPI) and elastase-specific inhibitor (ESI/elafin) in human airway epi- thelial cells by cytokines and neutrophilic enzymes. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 11, 733-41.

31. Thomas CE, Ohlweiler DF, Carr AA, et al.: Characteriza- tion of the radical trapping activity of a novel series of cyc- lic nitrone spin traps. J Biol Chem, 1996, 271 (6), 3097- 104.

32. Tighe H, Takabayashi K, Schwartz D, et al.: Conjugation of immunostimulatory DNA to the short ragweed allergen amb a 1 enhances its immunogenicity and reduces ist al- lergenicity. J Allergy Clin Immunolm 2000, 106 (1 Pt 1), 124-34.

33. Torphy TJ: Phosphodiesterase isoenyzmes: molecular tar- gets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157 (2), 351-70.

34. White JR, Lee JM, Young PR, et al.: Identification of a po- tent, selective non-peptide CXCR2 antagonist that inhibits interleukin-8-induced neutrophil migration. J Biol Chem, 1998, 273 (17), 10095-8.