Strategy of local treatment in prostate cancer

(1)

W ostatnich latach, w zwi¹zku ze wzrastaniem œredniej d³ugoœci ¿y- cia, a tak¿e w wyniku wiêkszej œwiadomoœci spo³ecznej i upo- wszechniania siê programów badañ przesiewowych, obserwuje siê znacz¹cy wzrost liczby chorych na wczesne postacie raka gruczo³u krokowego [1–3]. Pomimo wielu lat badañ i przeprowadzenia szeregu analiz porównawczych, nadal nie zosta³a jednoznacznie ustalona optymalna strategia postêpowania u chorych w poszczególnych stadiach nowotworu [2]. Wybór w³aœci- wego postêpowania jest utrudniony z powodu trudnego do przewidzenia, czêsto bardzo powolnego i ma-

³o agresywnego przebiegu nowotworu. Ponadto liczne dodatkowe schorzenia wystêpuj¹ce u starszych mê¿czyzn, którzy stanowi¹ wiêk- szoœæ chorych na raka gruczo³u krokowego, czêsto uniemo¿liwiaj¹ przeprowadzenie radykalnego leczenia [4–8]. Celem pracy jest przedstawienie dostêpnych danych i aktualnych pogl¹dów na temat optymalnej strategii leczenia chorych na raka gruczo³u krokowego bez przerzutów odleg³ych.

Podstawowymi metodami miejscowego leczenia raka gruczo³u krokowego s¹ zabieg operacyjny i radioterapia. Ta ostatnia metoda mo¿e byæ stosowana w formie napromieniania wi¹zk¹ zewnêtrzn¹ lub

brachyterapii. Prowadzone s¹ rów- nie¿ badania nad zastosowaniem krioterapii [7, 9]. Omawiaj¹c postê- powanie u chorych na wczesnego raka gruczo³u krokowego nie mo¿- na te¿ pomin¹æ postawy wyczeku- j¹cej (œcis³ej obserwacji), stosowa- nej czêsto u chorych z bardzo niskim ryzykiem progresji nowotworu lub niekwalifikuj¹cych siê do radykalnego leczenia miejscowego.

Wszystkie te strategie postêpowa- nia mog¹ byæ stosowane w skojarzeniu z leczeniem hormonalnym (w ró¿nych sekwencjach). Poszcze- gólne metody leczenia zosta³y szczegó³owo omówione w poœwiê- conych im opracowaniom zawartym w tym zeszycie. W niniejszej pracy omówiono ogólne zasady wyboru leczenia miejscowego, ze szczegól- nym uwzglêdnieniem postawy wyczekuj¹cej.

Mimo du¿ej liczby zachorowañ na raka gruczo³u krokowego istnieje bardzo niewiele danych pochodz¹cych z prospektywnych badañ randomizowanych. Z tego powodu racjonalny i oparty na dowodach wybór strategii leczenia miejscowego jest utrudniony. Przyczyn¹ tej sy- tuacji s¹ przede wszystkim trudno- œci w naborze chorych do badañ, w których o wyborze metody leczenia (a nawet odst¹pienia od niego) decyduje los. Wiêkszoœæ dostêp- nych danych pochodzi wiêc z po- Rak gruczo³u krokowego jest jed-

nym z najczêstszych nowotworów u mê¿czyzn. W ostatnich latach, w zwi¹zku ze starzeniem siê populacji i upowszechnianiem progra- mów badañ przesiewowych, obserwuje siê znacz¹cy wzrost liczby chorych na wczesne postacie tego nowotworu. Podstawowymi metodami miejscowego leczenia raka gruczo³u krokowego s¹ zabieg operacyjny i radioterapia. W przypadkach o bardzo niskim ryzyku progresji nowotworu oraz u chorych niekwalifikuj¹cych siê do radykalnego postêpowania miejscowego dopuszczalne jest zastosowanie jedynie œcis³ej obserwacji. Miejsco- we metody leczenia mog¹ byæ ko- jarzone z leczeniem hormonalnym (w ró¿nych sekwencjach). Pomimo wielu lat badañ i przeprowadzenia szeregu analiz porównawczych, nadal nie wykazano jednoznacznej wy¿szoœci jakiejkolwiek z metod i nie zosta³a ustalona optymalna strategia leczenia w poszczegól- nych stadiach zaawansowania nowotworu. Wybór w³aœciwego postê- powania jest utrudniony z powodu trudnego do przewidzenia, czêsto bardzo powolnego i ³agodnego przebiegu nowotworu. Ponadto liczne schorzenia dodatkowe, wy- stêpuj¹ce u starszych mê¿czyzn, którzy stanowi¹ wiêkszoœæ chorych na raka gruczo³u krokowego, czê- sto uniemo¿liwiaj¹ przeprowadzenie radykalnego leczenia. W tej sy- tuacji przy wyborze strategii postê- powania, oprócz spodziewanego efektu leczniczego nale¿y braæ pod uwagê powik³ania zwi¹zane z po- szczególnymi metodami leczenia i ich wp³yw na jakoœæ ¿ycia chorych. W niniejszej pracy przedstawiono przegl¹d doniesieñ na temat optymalnej strategii miejscowego leczenia chorych na raka gruczo³u krokowego bez przerzutów odle- g³ych.

S³owa kluczowe: rak gruczo³u krokowego, leczenie chirurgiczne, radioterapia, œcis³a obserwacja.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 33 ((118855––119922))

Strategia miejscowego leczenia chorych na raka gruczo³u

krokowego

Strategy of local treatment in prostate cancer

El¿bieta Senkus-Konefka, Jacek Jassem

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

równañ retrospektywnych, z natury obci¹¿onych b³êdem. Dodatkowo ocenê wartoœci poszczególnych metod utrudnia, ze wzglêdu na powolny przebieg nowotworu, ko- niecznoœæ prowadzenia wieloletniej obserwacji chorych. Z tego powodu wyniki badania w momencie opublikowania czêsto dotycz¹ ju¿

nieaktualnej metody leczniczej lub diagnostycznej [4, 5]. Ponadto wy- bór optymalnego wskaŸnika sku- tecznoœci leczenia równie¿ nie jest jednoznaczny. W populacji starszych mê¿czyzn, którzy najczêœciej choruj¹ na raka gruczo³u krokowego, czas ca³kowitego prze¿ycia nie jest, w odró¿nieniu od wiêkszoœci nowotworów, najlepszym wskaŸni- kiem oceny. Wynika to z faktu, ¿e wielu chorych umiera z innych przyczyn, doœwiadczaj¹c jednak przedtem dolegliwoœci i powik³añ zwi¹zanych z progresj¹ raka gruczo³u krokowego [5, 6]. Dyskusyj- na z punktu widzenia chorego wydaje siê byæ równie¿ wartoœæ czê- sto stosowanego wskaŸnika czasu do wznowy biochemicznej, bowiem wznowa taka najczêœciej przebiega bezobjawowo i na wiele miesiêcy lub lat poprzedza wyst¹pienie ob- jawów choroby [5].

ŒCIS£A OBSERWACJA CHORYCH (POSTAWA WYCZEKUJ¥CA)

Od lat jedn¹ z powszechnie za- akceptowanych metod postêpowa- nia u chorych na raka gruczo³u krokowego jest postawa wyczekuj¹ca.

Jest ona stosowana u niektórych chorych bez objawów klinicznych i obejmuje wdro¿enie leczenia dopiero w momencie wyst¹pienia tych objawów. Uzasadnieniem dla takiego postêpowania jest m.in. fakt, ¿e czêstoœæ wystêpowania zmian no- wotworowych w materiale biopsyj- nym z gruczo³u krokowego (np.

w badaniach sekcyjnych) kilkakrot- nie przewy¿sza liczbê przypadków wykrywanych na podstawie danych klinicznych [2, 3]. Oznacza to, ¿e wiele przypadków wykrywanych

w wyniku intensywnych dzia³añ dia- gnostycznych (np. w programach badañ przesiewowych) prawdopo- dobnie nie by³oby nigdy Ÿród³em objawów klinicznych, zwi¹zanych z progresj¹ nowotworu [3]. Ponad- to, nawet jeœli dochodzi do progresji nowotworu, wiêkszoœæ chorych umiera z innych przyczyn [10].

Szacuje siê, ¿e spoœród ka¿dych 4 przypadków nowo rozpoznanego raka gruczo³u krokowego, tylko 1 bêdzie przyczyn¹ zgonu [11].

Œcis³a obserwacja jest stosowana szczególnie w odniesieniu do chorych w zaawansowanym wieku, z licznymi schorzeniami towarzysz¹- cymi i spodziewanym krótkim czasem prze¿ycia, u których stwierdza siê nowotwór o niskim stopniu z³o- œliwoœci histopatologicznej [2, 3, 5, 6, 9, 10, 12]. Nawet w Stanach Zjednoczonych, gdzie agresywne metody postêpowania stosowane s¹ szczególnie czêsto, nadal ok.

20–30 proc. chorych wybiera jedynie œcis³¹ obserwacjê [2, 9].

Postêpowanie wyczekuj¹ce mo-

¿e byæ brane pod uwagê jedynie wtedy, kiedy nie jest ono zwi¹zane ze znacz¹cym zwiêkszeniem ryzyka zgonu czy dolegliwoœci zwi¹zanych z progresj¹ choroby lub jej leczeniem [13]. Istotny jest równie¿

aspekt ekonomiczny takiego postê- powania – nie by³oby korzystne, gdyby koszt obserwacji chorych i leczenia powik³añ zwi¹zanych z odroczeniem leczenia przewy¿- szy³ znacz¹co koszt bezzw³ocznie podjêtego leczenia [13].

W analizie Prostate Cancer Clini- cal Guidelines Panel przeciêtny chory z guzem w stopniu T2 pod- dany obserwacji mia³ ponad 70 lat, a jego nowotwór by³ wysoko zró¿- nicowany. W grupie takiej ryzyko zgonu z powodu raka gruczo³u krokowego w ci¹gu 10 lat wynosi-

³o ok. 10 proc., przy wynosz¹cym ponad 50 proc. ca³kowitym ryzyku zgonu. W tym samym okresie u ok.

30 proc. chorych wyst¹pi³y przerzuty odleg³e [6]. Badania Choda- Prostate cancer is one of the most

common malignancies in men.

Over the last years, there has be- en a significant increase in the number of early cases, mainly due to the widespread use of PSA screening and the increasing me- an age of the population. Main treatment modalities in early prostate cancer include surgery and radiotherapy. In patients with very low risk of progression and in those who are not suitable for radical local treatment, watchful waiting re- mains a viable option. Local me- thods can be combined (in vario- us sequences) with hormonal therapy. Despite many years of research and numerous comparative studies, no definitive evidence is available to support the superio- rity of any of the treatment strate- gies and no unequivocal management algorithms exist for particular patient subgroups. The choice of treatment is additionally clouded by long and often unpredictable disease course. Furthermore, numerous co-morbidities typical for elderly population often render radical treatment impossible. As elderly patients often die with, but not becau- se of prostate cancer, issues needed to be considered in treatment deci- sion-making, apart from therapeutic effect, should include the risk of com- plications and quality of life. This ar- ticle reviews contemporary literature on an optimal strategy of local treatment in non-metastatic prostate cancer patients.

Key words: prostate cancer, surgery, radiotherapy, watchful policy.

(3)

Ryc. Umieralnoœæ z powodu raka gruczo³u krokowego (ciemny obszar) i innych przyczyn (jasny obszar) w grupie 767 chorych poddanych œcis³ej obserwacji w zale¿noœci od wieku i stopnia z³oœliwoœci histopatologicznej wg Gleasona [wg 16]

100 80 60 40 20

0 20 40 60 80

0 20 40 60 80 w

wiieekk ww mmoommeenncciiee rroozzppoozznnaanniiaa

c

czzaass oodd rroozzppoozznnaanniiaa ((llaattaa)) 5 10 15

5 555––5599

2 2––44

8 8––1100 5 5

6 6

7 7

s sttooppiieeññ z

z³³ooœœlliiwwooœœccii w

wgg GGlleeaassoonnaa

6

600––6644 6655––6699 7700––7744

5 10 15 5 10 15 5 10 15 100

80 60 40 20

Strategia miejscowego leczenia chorych na raka gruczo³u krokowego

187

(4)

ka i wsp. [14] i Johanssona [15]

wykaza³y, ¿e istniej¹ podgrupy chorych, u których obecnoœæ nowotworu gruczo³u krokowego ma niewiel- ki wp³yw na czas prze¿ycia. Ryzy- ko zgonu z powodu nowotworu stwierdzonego przypadkowo podczas resekcji przezcewkowej (T1a, T1b) nie przekracza 5 proc., a wœród chorych w stopniu T1a nie obserwowano zgonów zwi¹zanych z progresj¹ nowotworu [13]. Z kolei u chorych z obecnoœci¹ macal- nego guza (cecha T2) obserwuje siê znacz¹ce ryzyko progresji, ale nie wp³ywa ono bezpoœrednio na wzrost wspó³czynnika umieralnoœci [13]. Ryzyko zgonu z powodu progresji nowotworu w odniesieniu do przyczyn nienowotworowych zosta-

³o oszacowane na podstawie reje- stru nowotworów stanu Connecti- cut. Niezale¿nie od wieku chorego, najwa¿niejszym parametrem warun- kuj¹cym ryzyko zgonu z powodu nowotworu by³, podobnie jak w innych doniesieniach, stopieñ z³oœli- woœci histopatologicznej guza [7, 14–16] – ryc. Innym sugerowanym parametrem potencjalnie pomoc- nym przy kwalifikacji chorych do œcis³ej obserwacji jest d³ugi (ponad 10 lat) czas podwojenia stê¿enia PSA [11]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e wyniki te dotycz¹ w znacznej czê- œci chorych wyjœciowo nieleczo- nych hormonalnie, co obecnie jest w wielu przypadkach postêpowa- niem standardowym i co najpewniej niejednokrotnie opóŸni³oby wyst¹pienie progresji [16]. Ponadto wiêkszoœæ wspomnianych analiz dotyczy okresu sprzed upowszech- nienia siê oznaczania stê¿enia PSA. Z tego powodu w odniesieniu do wspó³czesnych chorych z nowotworem wykrytym w badaniach przesiewowych, czas do ewentual- nej progresji by³by najpewniej wy- d³u¿ony o co najmniej kilka lat (lead-time bias), a czêœæ spoœród tak wykrytych zmian nie ujawni³aby siê byæ mo¿e nigdy [16]

Pomimo braku jednoznacznych dowodów œwiadcz¹cych o wy¿szo- œci aktywnego leczenia, postawa

wyczekuj¹ca nie jest akceptowana przez wielu chorych, którzy czêsto s¹ przekonani, ¿e aktywne leczenie gwarantuje wyleczenie. Z kolei chorzy, którzy byliby sk³onni zaakcep- towaæ postawê wyczekuj¹c¹, pod- dawani s¹ przez cz³onków rodziny, lekarzy i ró¿nego rodzaju grupy wsparcia silnym naciskom, aby poddaæ siê aktywnemu leczeniu [10]. Przekonanie o wy¿szoœci sto- sowanych przez danego specjalistê metod leczenia (np. chirurdzy zwykle zalecaj¹ leczenie chirurgiczne) sprawia ponadto, ¿e chorzy czêsto w ogóle nie s¹ informowani o mo¿- liwoœci poddania siê œcis³ej obserwacji [10].

BADANIA PORÓWNUJ¥CE LECZENIE CHIRURGICZNE Z RADIOTERAPI¥

Dotychczas przeprowadzono zaledwie kilka prospektywnych badañ randomizowanych, bezpoœrednio porównuj¹cych leczenie chirurgiczne (prostatektomiê) i radykaln¹ ra- dioterapiê. Najbardziej znane z nich, badanie Uro-Oncology Group, obejmuj¹ce 97 chorych i opublikowane w 1982 roku, wykaza³o wy¿- szoœæ leczenia chirurgicznego nad radioterapi¹ pod wzglêdem czasu do nawrotu choroby i na wiele lat sprawi³o, ¿e chirurgia by³a meto- d¹ preferowan¹ zarówno przez lekarzy, jak i chorych [17]. Badanie to zosta³o jednak w kolejnych latach poddane szerokiej krytyce, przede wszystkim ze wzglêdu na niew³aœciwy system randomizacji i liczne przypadki nieprzestrzega- nia protoko³u [18, 19]. Zastrze¿e- nia budzi równie¿ przyjêty w tym badaniu wskaŸnik oceny skutecz- noœci – czas do pierwszego nawrotu, który w przypadku leczenia miejscowego nie wydaje siê opty- malny [19]. W badaniu tym w¹tpli- woœci wywo³uj¹ te¿ gorsze od spodziewanych wyniki radioterapii.

Mo¿e to sugerowaæ, ¿e dobór chorych do obu metod nie by³ w pe³ni obiektywny, tym bardziej,

¿e diagnostyczne usuniêcie wê-

z³ów ch³onnych wykonywano jedynie u chorych leczonych operacyjnie [18, 19].

Równie¿ w badaniu japoñskim, porównuj¹cym u chorych na miejscowo zaawansowanego raka gruczo³u krokowego leczenie opera- cyjne lub napromienianie (obie metody w skojarzeniu z hormono- terapi¹), wyniki mierzone czasem do progresji i ryzykiem zgonu z powodu nowotworu by³y nieco lepsze w grupie leczonej operacyjnie. W grupie tej obserwowano jednak wy¿szy odsetek nietrzymania moczu i gorsz¹ jakoœæ ¿ycia w porównaniu do chorych napro- mienianych [20]. Badanie to rów- nie¿ spotka³o siê z krytyk¹, ze wzglêdu na stosowanie subopty- malnych, wg obecnych standar- dów, dawek radioterapii, ró¿nice w stopniach zaawansowania po- miêdzy leczonymi grupami oraz fakt, ¿e podobnie jak w badaniu Uro-Oncology Group, wiêkszoœæ niepowodzeñ leczenia stanowi³y przerzuty odleg³e, przy niewielkich ró¿nicach w odsetku miejscowych nawrotów [20]. Badania SWOG 8890 i MRC PRO6 maj¹ce osta- tecznie wyjaœniæ tê kwestiê zosta³y, niestety, zamkniête przedwczeœnie ze wzglêdu na niewystarczaj¹cy na- bór chorych. Z innego badania brytyjskiego zrezygnowano, gdy spo- œród 20 chorych, którym zapropo- nowano w nim udzia³ zaledwie 1 wyrazi³ na to zgodê [21].

W kolejnych latach przeprowadzono szereg retrospektywnych po- równañ, które w porównywalnych pod wzglêdem podstawowych czynników rokowniczych, starannie dobranych grupach wykaza³y zbli-

¿on¹ skutecznoœæ przeciwnowotwo- row¹ chirurgii i radioterapii u chorych na wczesnego raka gruczo³u krokowego [18, 22–24]. Wyniki te nale¿y jednak interpretowaæ z du-

¿¹ ostro¿noœci¹. Podstawowym Ÿró- d³em b³êdu mo¿e byæ bowiem do- bór chorych do obu metod leczenia – do radioterapii zwykle kierowani s¹ chorzy w póŸniejszym wieku i w gorszym stanie ogólnym,

(5)

189

czêsto obci¹¿eni dodatkowymi schorzeniami [4, 5, 18]. Zwykle w grupach leczonych operacyjnie wiêkszy jest tak¿e udzia³ chorych o ni¿szym stopniu zaawansowania i wy¿szym stopniu zró¿nicowania nowotworu, a tak¿e ni¿sze s¹ œred- nie wartoœci PSA [19]. Ponadto do- k³adnoœæ oceny stopnia zaawansowania i zró¿nicowania nowotworu u chorych leczonych zachowawczo i operacyjnie ró¿ni siê znacz¹co (zjawisko stage migration), co sprawia, ¿e rokowanie w obu tych grupach, nominalnie o tym samym stopniu zaawansowania, mo¿e byæ odmienne [13]. Ze wzglêdu na ró¿- ny mechanizm dzia³ania obu metod istniej¹ równie¿ trudnoœci w jedno- znacznym porównaniu wyników leczenia, szczególnie je¿eli ocenia siê tzw. wznowy biochemiczne lub roz- poznaje nawrót na podstawie do- datniego wyniku biopsji gruczo³u po radioterapii. W pierwszym przypadku nale¿y pamiêtaæ, ¿e po radioterapii stê¿enie PSA nigdy nie obni-

¿a siê do zera i obecnoœæ przetrwa³ych wykrywalnych stê¿eñ PSA nie musi œwiadczyæ o przetrwa³ej chorobie, nawet je¿eli przekraczaj¹ one arbitralnie przyjête wartoœci progowe. Wed³ug zaleceñ American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) do rozpoznania wznowy biochemicznej upo- wa¿nia dopiero stwierdzenie rosn¹- cego stê¿enia PSA w 3 kolejnych badaniach [19, 25]. Z kolei opiera- nie siê na pozytywnym wyniku biopsji gruczo³u po radioterapii jest obarczone b³êdem zwi¹zanym z bardzo powoln¹ regresj¹ nowotworu po napromienianiu.

BADANIA PORÓWNUJ¥CE LECZENIE MIEJSCOWE ZE ŒCIS£¥ OBSERWACJ¥

CHORYCH

Dotychczas opublikowane zosta-

³y wyniki dwóch badañ porównuj¹- cych radykalne leczenie chirurgiczne i œcis³¹ obserwacjê chorych.

Badanie VACURG przeprowadzone na prze³omie lat 60. i 70. nie wy-

kaza³o ró¿nicy w czasie prze¿ycia chorych losowo przydzielonych do prostatektomii + placebo i wy³¹cz- nego placebo [26]. Opublikowane w ubieg³ym roku badanie Scandina- vian Prostatic Cancer Study Group, w którym 695 chorych przydzielono losowo do leczenia operacyjnego lub obserwacji, wykaza³o znamien- ne obni¿enie ryzyka przerzutów odleg³ych i zgonu z powodu raka gruczo³u krokowego w grupie leczonej operacyjnie, bez wp³ywu na ogólne ryzyko zgonu [27]. Jakie- kolwiek ró¿nice w wynikach tego badania zaczê³y siê pojawiaæ dopiero po ok. 5 latach obserwacji [27]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e badanie to dotyczy³o chorych z nowotworem wykrytym na podstawie ob- jawów klinicznych (w odró¿nieniu od przypadków wykrytych w badaniach przesiewowych) [27]. Pozwa- la to przypuszczaæ, ¿e w odniesieniu do tej ostatniej grupy czas do zaznaczenia siê ró¿nic by³by d³u¿- szy o kilka (5–10) lat, na które jest szacowany czas wyprzedze- nia (lead-time) u chorych poddanych badaniom przesiewowym [2, 27].

Wartoœæ radioterapii w porówna- niu do braku leczenia miejscowego by³a oceniana w kilku niewielkich badaniach randomizowanych, z których dwa, przeprowadzone przez Uro-Oncology Group, dotyczy³y chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem. W badaniu, w którym 73 chorych w stopniu C losowo przydzielano do napromieniania gruczo³u krokowego i wêz³ów ch³onnych miednicy lub do œcis³ej obserwacji, nie stwierdzono ró¿nicy w czasie do pierwszego niepowodzenia leczenia [28]. Badanie to nie dostarcza jednak ¿adnych danych na temat udzia³u wyleczeñ miejscowych ani ryzyka póŸnych przerzutów [4].

Z kolei badanie, w którym 77 chorych z histologicznie potwierdzonymi przerzutami do wêz³ów ch³onnych miednicy poddano œci- s³ej obserwacji lub napromienianiu na obszar miednicy i wêz³ów ch³onnych oko³oaortalnych (z do-

datkiem na okolicê gruczo³u krokowego), wykaza³o wyd³u¿enie czasu do progresji oraz trend w kierunku wyd³u¿enia ca³kowitego czasu prze¿ycia w grupie napromienianej [29]. Badanie Medi- cal Research Council porównuj¹ce orchidektomiê jako jedyne leczenie lub w skojarzeniu z radioterapi¹, nie wykaza³o istotnych ró¿nic w wyleczeniach miejscowych i ca³- kowitym czasie prze¿ycia pomiê- dzy tymi dwiema grupami [30].

Nale¿y podkreœliæ, ¿e wszystkie te badania zosta³y przeprowadzone przed er¹ radioterapii konformal- nej i ich wyniki nie mog¹ byæ bezpoœrednio odnoszone do uzy- skiwanych przy u¿yciu obecnie dostêpnych metod.

Ze wzglêdu na niewielk¹ liczbê danych z badañ randomizowanych, podejmowane by³y próby retrospektywnych porównañ poszczególnych metod postêpowania. W du¿ym badaniu porównawczym opublikowa- nym w 1993 r., prawdopodobieñ- stwo 10-letniego prze¿ycia, po wy-

³¹czeniu zgonów z innych przyczyn, u chorych z cech¹ T1 i T2 leczonych operacyjnie, napromienianiem i poddanych œcis³ej obserwacji wynosi³o odpowiednio 93, 74 i 83 proc. [8]. Porównanie takie obci¹-

¿one jest jednak wysokim ryzykiem b³êdu zwi¹zanego przede wszystkim z doborem chorych, na co mo- g¹ wskazywaæ nieco lepsze wyniki u chorych obserwowanych, ni¿

u leczonych napromienianiem [5, 8, 31]. Sami autorzy przyznaj¹, ¿e pomimo prób porównania czêstoœci wystêpowania najwa¿niejszych czynników rokowniczych, nie mo¿- na wykluczyæ zafa³szowania wyni- kaj¹cego z migracji stopni zaawansowania (stage migration). Dodat- kowym Ÿród³em b³êdu mo¿e byæ porównywanie wyników leczenia chorych z nowo rozpoznanym nowotworem (incident cases) w grupach operowanych i poddawanych œcis³ej obserwacji z przypadkami rozpoznanymi wczeœniej (prevalent cases), czêsto kierowanymi do radioterapii dopiero w momencie po-

(6)

jawienia siê objawów [8]. Ponad- to u czêœci chorych operowanych stosowano pooperacyjn¹ ocenê stopnia zaawansowania i z analizy wy³¹czano chorych, u których stwierdzono wy¿szy ni¿ ustalony wyjœciowo stopieñ zaawansowania.

Wed³ug autorów tego opracowania, opisane ró¿nice mog¹ wyni- kaæ nie z odmiennej skutecznoœci zastosowanych metod leczenia, ale z odmiennej biologii nowotworu w poszczególnych grupach [8].

Z kolei z danych Surveillance, Epi- demiology and End Results (SEER) wynika, ¿e u chorych z nowotworem o wysokim stopniu zró¿nicowania wyniki odleg³e s¹ niezale¿- ne od zastosowanej metody leczenia, podczas gdy w grupie guzów nisko zró¿nicowanych istniej¹ znacz¹ce ró¿nice w wynikach leczenia na korzyœæ przede wszystkim leczenia chirurgicznego i, w drugiej kolejnoœci, radioterapii [31].

Nale¿y pamiêtaæ, ¿e w badaniach porównuj¹cych czynne leczenie ze œcis³¹ obserwacj¹ rzeczywista ró¿ni- ca w wynikach leczenia mo¿e staæ siê zauwa¿alna dopiero po 10–15 latach [9]. Z drugiej strony, skuteczne leczenie miejscowe obni¿a ryzyko przerzutów odleg³ych powstaj¹cych w wyniku wtórnego wysiewu [13, 19].

Czêœæ badañ retrospektywnych wydaje siê potwierdzaæ rolê radioterapii w porównaniu do odst¹pienia od leczenia miejscowego u chorych z potwierdzonymi przerzutami do wêz³ów ch³onnych miednicy.

W tej grupie, w której tradycyjnie nie stosuje siê agresywnego leczenia, w badaniu przeprowadzonym w szpitalu Andersona w Houston stwierdzono wzrost udzia³u chorych bez wznowy biochemicznej z 42 do 91 proc. po dodaniu napromieniania do leczenia hormonalnego [32].

Ostatecznej odpowiedzi na pyta- nie o wartoœæ aktywnego leczenia raka gruczo³u krokowego udziel¹ byæ mo¿e wyniki prowadzonego obecnie badania PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observa- tion Trial), porównuj¹cego czas i ja- koœæ ¿ycia w grupie 2 tys. chorych,

losowo przydzielonych do leczenia chirurgicznego lub œcis³ej obserwacji [33] lub brytyjskiego badania ProtecT, porównuj¹cego leczenie chirurgiczne, radioterapiê i œcis³¹ obserwacjê [21].

OCENA JAKOŒCI ¯YCIA CHORYCH LECZONYCH POSZCZEGÓLNYMI METODAMI

W ocenie jakoœci ¿ycia towarzysz¹cej badaniu Scandinavian Prosta- tic Cancer Study Group u chorych leczonych operacyjnie i poddanych œcis³ej obserwacji stwierdzono ró¿nice w czêstoœci wystêpowania zabu- rzeñ erekcji, nietrzymania moczu (czêœciej w grupie leczonej operacyjnie) i trudnoœci w oddawaniu moczu (czêœciej w grupie nieleczonej), bez istotnych ró¿nic w ogólnym od- czuciu zdrowia i ca³kowitej jakoœci

¿ycia [34]. Pokrywa siê to z wynika- mi wiêkszoœci wczeœniejszych donie- sieñ, sugeruj¹cych zwi¹zek prostatektomii przede wszystkim z impoten- cj¹ i nietrzymaniem moczu, a radioterapii z powik³aniami ze strony jelit i pêcherza moczowego [18, 35–37]. Jednoczeœnie badania wy- kazuj¹, ¿e ogólna, zwi¹zana ze sta- nem zdrowia jakoœæ ¿ycia chorych po leczeniu operacyjnym i napromienianiu nie ró¿ni siê istotnie, choæ w okresie bezpoœrednio po leczeniu chirurgicznym wyniki s¹ gorsze [18, 35, 38]. Istniej¹ równie¿ doniesienia sugeruj¹ce lepsz¹ jakoœæ ¿ycia u chorych leczonych operacyjnie [36]. W grupie tej zbli¿ony [37] lub nieco lepszy [18] by³ poziom ogól- nego zadowolenia chorych z prze- bytego leczenia i nieco wiêcej chorych (odpowiednio 87 i 73 proc.) uwa¿a³o siê za wyleczonych, co mo¿na przypisywaæ usuniêciu chorego narz¹du. Jednoczeœnie w obu grupach wiêkszoœæ chorych (ok. 90 proc.) wybra³oby ponownie to samo leczenie [18, 35, 37]. Z kolei w badaniu randomizowanym porównuj¹- cym radioterapiê ze œcis³¹ obserwacj¹, ogólna jakoœæ ¿ycia chorych w obu grupach nie ró¿ni³a siê zna-

miennie, poza nieco gorszym funk- cjonowaniem spo³ecznym zwi¹zanym z powik³aniami ze strony jelit w grupie napromienianej [39].

WYBÓR OPTYMALNEJ STRATEGII LECZENIA

Ze wzglêdu na liczne kontrower- sje dotycz¹ce wyboru optymalnej metody leczenia miejscowego wczesnego raka gruczo³u krokowego, podjête zosta³y próby opracowania na podstawie dostêpnych danych klinicznych zaleceñ wyznaczaj¹cych optymalne strategie leczenia [5, 6].

W opublikowanych w 1995 r. zale- ceniach Prostate Cancer Clinical Gu- idelines Panel stwierdzono jedynie,

¿e w odniesieniu do chorych w stopniu T2 dostêpne dane, ze wzglêdu na zbyt du¿e ró¿nice w wystêpowaniu podstawowych czynników rokowniczych, nie pozwa- laj¹ na jednoznaczne porównanie dostêpnych metod leczenia [5]. Za- lecono wówczas, aby ka¿demu cho- remu przedstawiaæ dostêpne mo¿li- woœci leczenia, a przy wyborze po- stêpowania kierowaæ siê spodziewanym czasem prze¿ycia, obecnoœci¹ schorzeñ towarzysz¹- cych i podstawowymi czynnikami rokowniczymi okreœlaj¹cymi ryzyko progresji nowotworu. Podobne zalecenia sformu³owa³o w 1999 r. British Association of Urological Surgeons Working Party [40]. Wed³ug tych za- leceñ do leczenia chirurgicznego powinni byæ kierowani chorzy o spodziewanym d³ugim czasie prze¿ycia, bez przeciwwskazañ do zabiegu i preferuj¹cy tak¹ metodê leczenia. Podstawow¹ zalet¹ takiego postêpowania jest mo¿liwoœæ trwa³ego wyleczenia, a jego wada- mi s¹ wysokie ryzyko impotencji, nietrzymania moczu i zwê¿enia cew- ki moczowej. Radioterapiê zaleca siê u chorych o spodziewanym d³u- gim czasie prze¿ycia i bez czynni- ków zwiêkszonego ryzyka powik³añ popromiennych oraz preferuj¹cych tak¹ metodê leczenia. Jej zalet¹ jest, podobnie jak w przypadku leczenia operacyjnego, mo¿liwoœæ

(7)

191

uzyskania trwa³ego wyleczenia, dobra tolerancja i mo¿liwoœæ prowadzenia leczenia w trybie ambulato- ryjnym, a wad¹ – ryzyko powik³añ ze strony pêcherza moczowego i jelit. Z kolei do œcis³ej obserwacji po- winno siê kwalifikowaæ chorych o spodziewanym krótkim czasie prze¿ycia, z guzem o niskim stopniu z³oœliwoœci histopatologicznej. Za- let¹ takiego postêpowania jest oczy- wiœcie brak powik³añ, nale¿y siê jednak liczyæ z podwy¿szonym ryzykiem progresji nowotworu [5]. Ponadto przy wyborze metody leczenia nale-

¿y braæ pod uwagê jakoœæ ¿ycia chorych, ich stopieñ zadowolenia z zastosowanego leczenia, a tak¿e mo¿liwoœæ zastosowania leczenia ra- tuj¹cego w przypadku niepowodzenia leczenia pierwszorazowego [18].

W tym przypadku z ca³¹ pewnoœci¹ lepszy efekt, przy ni¿szym ryzyku powik³añ, mo¿na uzyskaæ stosuj¹c napromienianie po niepowodzeniach leczenia chirurgicznego, ni¿ odwrot- n¹ sekwencjê [18].

Zalet¹ leczenia chirurgicznego jest z pewnoœci¹ krótszy, w porów- naniu do radioterapii, ca³kowity czas leczenia [18]. Wydaje siê jednak, ¿e w przypadku prostatektomii ró¿nice w wynikach osi¹ganych w oœrod- kach wysokospecjalistycznych i w oœrodkach niereferencyjnych s¹ znacznie wiêksze ni¿ w przypadku radioterapii, co oznacza, ¿e opublikowane bardzo dobre wyniki leczenia chirurgicznego znacznie trudniej jest odtworzyæ w codziennej prakty- ce i radioterapia wydaje siê meto- d¹ bezpieczniejsz¹ w rutynowym postêpowaniu [2, 19].

Wa¿n¹ wskazówk¹ przy wyborze strategii leczenia mog¹ byæ tak¿e wyniki badania populacyjnego, opar- tego na analizie wyników leczenia prawie 60 tys. chorych ujêtych w ba- zie danych SEER. Badanie to, w od- ró¿nieniu od metaanaliz podsumowu- j¹cych przede wszystkim doniesienia pochodz¹ce z oœrodków akademic- kich, obejmuje wyniki uzyskiwane u ogó³u chorych, w znacznej czêœci leczonych w oœrodkach niereferencyjnych [31]. Z analizy tej wynika, ¿e

najwa¿niejszym czynnikiem warunku- j¹cym wyniki leczenia, niezale¿nie od zastosowanej metody, jest stopieñ z³oœliwoœci histopatologicznej nowotworu. U chorych z nowotworami o najni¿szej z³oœliwoœci (G1) udzia³ 10-letnich prze¿yæ nie odbiega od obserwowanych w normalnej, dobra- nej wiekiem populacji i praktycznie nie zale¿y od zastosowanej strategii postêpowania (chirurgia, radioterapia lub œcis³a obserwacja). Sugeruje to,

¿e dla wiêkszoœci chorych z tej grupy wybór œcis³ej obserwacji mo¿e byæ najlepszym rozwi¹zaniem. Z kolei chorzy z nowotworem o najwiêk- szej z³oœliwoœci (G3) maj¹ rokowanie znacznie gorsze, a ich wyniki leczenia ró¿ni¹ siê znacz¹co w zale¿no- œci od zastosowanej metody. Ozna- cza to, ¿e korzyœæ z aktywnego leczenia jest w tej grupie najwiêksza [31]. W analizie tej wykazano rów- nie¿ znacz¹ce (na niekorzyœæ pierw- szej z metod) ró¿nice wyników leczenia chorych poddanych zabiegowi operacyjnemu w zale¿noœci od spo- sobu przedstawiania wyników: leczenia planowanego (intention-to-treat) – co ma znaczenie przy kwalifikacji chorych do leczenia – w porównaniu do rzeczywiœcie zastosowanego po- stêpowania (którego wyniki s¹ zwykle przedstawiane w badaniach nie- randomizowanych) [31].

Dotychczasowe doœwiadczenia wskazuj¹, ¿e w grupie chorych, któ- rym przedstawiono pe³n¹ informacjê o dostêpnych metodach leczenia, porównywalny odsetek wybiera leczenie chirurgiczne i radioterapiê, a jedynie nieliczni decyduj¹ siê na œcis³¹ obserwacjê [21]. Istnieje jednak spora grupa chorych, szczegól- nie w póŸniejszym wieku, którzy œwiadomie wybieraj¹ mo¿liwoœæ œci- s³ej obserwacji, za bardziej istotne od ewentualnego wyd³u¿enia czasu

prze¿ycia uznaj¹c unikniêcie powi- k³añ zwi¹zanych z leczeniem [34].

Przy wyborze metody postêpowa- nia trzeba tak¿e wzi¹æ pod uwagê fakt, ¿e w ostatnich latach, przede wszystkim na skutek rozpowszech- nienia badañ przesiewowych, obni-

¿y³ siê œredni wiek chorych w momencie rozpoznania i zwiêkszy³ udzia³ nowotworów rozpoznawanych we wczesnych stadiach [41]. Z tego powodu czêœæ przedstawionych powy¿ej danych mo¿e nie w pe³ni odnosiæ siê do tej populacji.

PODSUMOWANIE

Ze wzglêdu na powolny przebieg raka gruczo³u krokowego, wszystkie opisane strategie postêpowania po- zwalaj¹ na uzyskanie bardzo do- brych wyników leczenia w ci¹gu pierwszych 5 lat od rozpoznania [5].

Ponadto odleg³e wyniki, zarówno leczenia chirurgicznego, jak i radioterapii s¹ bardzo dobre u chorych z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (PSA<10 ng/ml, stopieñ z³oœliwo- œci wg Gleasona <7), w pozosta³ych grupach chorych nadal jednak ko- nieczne jest poszukiwanie nowych, skuteczniejszych strategii leczenia [19]. Równoczeœnie nale¿y poszuki- waæ czynników, które pozwol¹ na odró¿nienie nowotworów agresyw- nych, wymagaj¹cych aktywnego leczenia, od przypadków nieistotnych klinicznie [1, 5]. Nadal nie znamy pe³nych odpowiedzi na pytania po- stawione w 1988 r. przez Whitmore’a [42]: Is cure necessary? Is cure possible? Is cure necessary in those in whom it is possible? Is cure possible in those in whom it is necessary? – wy- jaœnienie tych w¹tpliwoœci z pewno- œci¹ pozwoli na bardziej œwiadomy wybór metod postêpowania, z korzy- œci¹ dla wszystkich chorych na raka gruczo³u krokowego.

Tab. Zalecenia dotycz¹ce miejscowego leczenia raka gruczo³u krokowego wg NCI (wg [43]) T

T11aa ((GG11)) TT11bb--TT22 TT33 TT44 NN++ MM++

prostatektomia + ++ – (?) – – (?) –

radykalna radioterapia + ++ ++ ? ? –

bez leczenia miejscowego ++ + + + + +

(8)

Autorzy pracy dziêkuj¹ dr. P.C. Al- bertsenowi za zgodê na wykorzysta- nie ryciny.

PIŒMIENNICTWO

1. Newling DWW. Evidence-based Thera- py for Prostate Cancer: European Stu- dies in Progress.

2. Schroder FH. Prostate cancer: natural history and surgical treatment of localised disease. Eur J Cancer 2001; 37 Supl 7: S127-36.

3. Hoff B, Pow-Sang JM. Observation in the management of localized prostate cancer. Cancer Control 2001; 8: 151-4.

4. Zietman AL, Shipley WU. Randomized Trials in Loco-Regionally Confined Pro- state Cancer: Past, Present, and Future.

Semin Radiat Oncol 1993; 3: 210-20.

5. Middleton RG, Thompson IM, Austen- feld MS, et al. Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American Urological Association. J Urol 1995; 154: 2144-8.

6. Austenfeld MS, Thompson IM Jr, Mid- dleton RG. Meta-analysis of the literature: guideline development for prostate cancer treatment. American Urological Association Prostate Cancer Guideline Panel. J Urol 1994; 152: 1866-9.

7. Pisters LL. The challenge of locally advanced prostate cancer. Semin Oncol.

1999; 26: 202-16.

8. Adolfsson J, Steineck G, Whitmore WF Jr. Recent results of management of pal- pable clinically localized prostate cancer. Cancer 1993; 72: 310-22.

9. Small EJ. Prostate cancer. Curr Opin Oncol 1997; 9: 277-86.

10. Chapple A, Ziebland S, Herxheimer A, McPherson A, Shepperd S, Miller R.

Is’ watchful waiting’ a real choice for men with prostate cancer? A qualitative study. BJU Int 2002; 90: 257-64.

11. Horwich A, Parker CC, Huddart RA, Dearnaley DP. Management of early prostate cancer. Ann Oncol 2002; 13 Supl 4: 83-7.

12. Small EJ. Advances in prostate cancer.

Curr Opin Oncol 1999; 11: 226-35.

13. Corn BW, Hanks GE. Therapeutic Options for Clinically Localized Carcino- ma of the Prostate. Semin Radiat Oncol 1993 Jul; 3 (3): 187-97.

14. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994; 330: 242-8.

15. Johansson JE. Watchful waiting for early stage prostate cancer. Urology 1994;

43: 138-42.

16. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;

280: 975-80.

17. Paulson DF, Lin GH, Hinshaw W, Ste- phani S. Radical surgery versus radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1982; 128: 502-4.

18. Klein EA. Radiation therapy versus radical prostatectomy in the PSA era: a uro-

logist’s view. Semin Radiat Oncol 1998;

8: 87-94.

19. Zietman AL. Radiation therapy or prostatectomy: an old conflict revisited in the PSA era. A radiation oncologist’s viewpo- int. Semin Radiat Oncol 1998; 8: 81-6.

20. Akakura K, Isaka S, Akimoto S, et al.

Long-term results of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in both modalities. Urology 1999; 54: 313-8.

21. The North-West Uro-Oncology Group.

A preliminary report on a patient-prefe- rence study to compare treatment options in early prostate cancer. BJU Int 2002; 90: 253-6.

22. Keyser D, Kupelian PA, Zippe CD, Le- vin HS, Klein EA. Stage T1-2 prostate cancer with pretreatment prostate-specific antigen level < or = 10 ng/ml: radiation therapy or surgery? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: 723-9.

23. D’Amico AV, Whittington R, Kaplan I, Beard C, Jiroutek M, Malkowicz SB, Wein A, Coleman CN. Equivalent bio- chemical failure-free survival after external beam radiation therapy or radical prostatectomy in patients with a pretreatment prostate specific antigen of >4–20 ng/ml. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1053-8.

24. Vicini FA, Horwitz EM, Gonzalez J, Martinez AA. Treatment options for localized prostate cancer based on pretreatment serum prostate specific antigen le- vels. J Urol 1997; 158: 319-25.

25. American Society for Therapeutic Ra- diology and Oncology Consensus Pa- nel, Consensus statement – Guidelines for PSA following radiation therapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:

1035-41.

26. Iversen P, Madsen PO, Corle DK. Radi- cal prostatectomy versus expectant treatment for early carcinoma of the prostate.

Twenty-three year follow-up of a prospective randomized study. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 172: 65-72.

27. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347: 781-9.

28. Paulson DF, Hodge GB Jr, Hinshaw W.

Radiation therapy versus delayed androgen deprivation for stage C carcinoma of the prostate. J Urol 1984; 131: 901-2.

29. Paulson DF, Cline WA Jr, Koefoot RB Jr, Hinshaw W, Stephani S. Extended field radiation therapy versus delayed hormonal therapy in node positive prostatic adenocarcinoma. J Urol 1982; 127: 935-7.

30. Fellows GJ, Clark PB, Beynon LL, Bore- ham J, Keen C, Parkinson MC, Peto R, Webb JN. Treatment of advanced localised prostatic cancer by orchiectomy, radiotherapy, or combined treatment. A Me- dical Research Council Study. Urological Cancer Working Party – Subgroup on Pro- static Cancer. Br J Urol 1992; 70: 304-9.

31. Lu-Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer.

Lancet 1997; 349: 906-10.

32. Zagars GK, Pollack A, von Eschen- bach AC. Management of unfavorable locoregional prostate carcinoma with radiation and androgen ablation. Cancer 1997; 80: 764-75.

33. Wilt TJ, Brawer MK. The Prostate Can- cer Intervention Versus Observation Trial:

a randomized trial comparing radical prostatectomy versus expectant management for the treatment of clinically localized prostate cancer. J Urol 1994;

152: 1910-4.

34. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, Dickman PW, Johansson JE, Norlen BJ, Holmberg L. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting.

N Engl J Med 2002; 347: 790-6.

35. Lim AJ, Brandon AH, Fiedler J, Brick- man AL, Boyer CI, Raub WA Jr, Solo- way MS. Quality of life: radical prostatectomy versus radiation therapy for prostate cancer. J Urol 1995; 154: 1420-5.

36. Bacon CG, Giovannucci E, Testa M, Kawachi I. The impact of cancer treatment on quality of life outcomes for patients with localized prostate cancer. J Urol 2001; 166: 1804-10.

37. McCammon KA, Kolm P, Main B, Schel- lhammer PF. Comparative quality-of-life analysis after radical prostatectomy or external beam radiation for localized prostate cancer. Urology 1999; 54: 509-16.

38. Lee WR, Hall MC, McQuellon RP, Case LD, McCullough DL. A prospective quality-of-life study in men with clinically localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or interstitial brachytherapy.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:

614-23.

39. Fransson P, Damber JE, Tomic R, Mo- dig H, Nyberg G, Widmark A. Quality of life and symptoms in a randomized trial of radiotherapy versus deferred treatment of localized prostate carcinoma. Cancer 2001; 92: 3111-9.

40. Dearnaley P, Kirby RS, Kirk D, Malone P, Simpson RJ, Wiliams G. Diagnosis and management of early prostate cancer. Report of a British association of urological surgeons working party. BJU Int 1999; 83: 18-33.

41. Farkas A, Schneider D, Perrotti M, Cum- mings KB, Ward WS. National trends in the epidemiology of prostate cancer, 1973 to 1994: evidence for the effectiveness of prostate-specific antigen screening. Uro- logy 1998; 52: 444-8

42. Whitmore WF Jr. Consensus Develop- ment Conference on the Management of Clinically Localized Prostate Cancer.

Overview: historical and contemporary.

NCI Monogr 1988; 7: 7-11.

43. Prostate Cancer (PDQ^®): Treatment.

http://www.nci.nih.gov/cancerinfo/pdq/

treatment/prostate/healthprofessional/

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. EEll¿¿bbiieettaa SSeennkkuuss--KKoonneeffkkaa Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna w Gdañsku ul. Dêbinki 7

80-211 Gdañsk

tel./faks 0 (prefiks) 58 349 22 70 e-mail: elsenkus@amg.gda.pl