Oral chemotherapy

(1)

WSTÊP

Terapia nowotworów ulega ci¹- gle dynamicznym zmianom, inspi- rowanym wynikami badañ obiek- tywnej odpowiedzi na leczenie, kontroli objawów ubocznych, czasu do wyst¹pienia progresji choroby, a przede wszystkim – czasu prze¿ycia [1]. Rozwój zastosowañ leków przeciwnowotworowych by³ zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿

doustnych. W³aœciwie trudno po- wiedzieæ, dlaczego do tej pory niedostatecznie doceniano walory doustnej chemioterapii. Przedsta- wiaj¹c nowe doustne leki przeciwnowotworowe trzeba powiedzieæ,

¿e wiele klasycznych cytostatyków ma formy doustne. Obejmuje to cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, 6-merkaptopurynê, tioguani- nê, metotreksat, hydroksykarbamid i inne [2]. Niektóre inne mog¹ byæ przyjmowane doustnie (5-fluoroura- cyl, kladrybina), chocia¿ wykorzy- stywane w badaniach by³y orygi- nalnie do¿ylne formy recepturowe.

Jednym z mo¿liwych wyt³uma- czeñ mo¿e byæ fakt, ¿e wiele no- wotworów wymaga intensywnego leczenia, a w takich przypadkach formy do¿ylne pozwalaj¹ na lepsz¹ kontrolê dawki. Poza tym formy doustne stosowane ambulato- ryjnie nara¿aj¹ lekarza na ryzyko utraty kontroli nad procesem leczenia substancjami o silnych dzia³aniach niepo¿¹danych, mo¿li- woœæ zmiany dawkowania samo- dzielnie przez chorego, i to zarów-

no w kierunku zmniejszenia, jak i zwiêkszenia dawki. Przez wiele lat chemioterapia by³a rozwijana wy³¹cznie jako metoda radykalne- go leczenia i wtedy jako punkty oceny s³u¿y³y – odsetek remisji i d³ugoœæ prze¿ycia.

Obecnie zaczyna siê doceniaæ tak¿e jej rolê w leczeniu paliatywnym – kiedy trudno oczekiwaæ istotnego wyd³u¿enia prze¿ycia, a rolê odgrywa jego jakoœæ. Tutaj chemioterapia mo¿e byæ, np. sk³a- dow¹ postêpowania przeciwbólo- wego, zw³aszcza wtedy, kiedy ból ma przyczynê uciskow¹. Inne pa- liatywne zastosowanie ma miejsce w nowotworach przewodu pokarmowego, gdzie mo¿e chodziæ o wyd³u¿enie czasu do powstania niedro¿noœci lub o zmniejszenie nastêpstw przerzutów do w¹troby.

W tym zastosowaniu jako punkt oceny stosuje siê jakoœæ ¿ycia, mierzon¹ za pomoc¹ specjalnych skal, czas bez progresji, efekt przeciwbólowy itp. W tym zastosowaniu kontrola dawki nie jest tak wa¿na, a istotne jest, aby chory móg³ przyjmowaæ leki poza szpitalem.

BADANIA OPINII CHORYCH Jedno z badañ (Toronto Sunny- brook Regional Cancer Centre) przeprowadzono na 103 chorych, którzy mieli otrzymaæ paliatywn¹ chemioterapiê [3]. Oceniano nasi- lenie preferencji i potencjalne czynniki, które mog³yby mieæ wp³yw na wybór sposobu leczenia.

Rozwój zastosowañ leków przeciwnowotworowych by³ zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿ doustnych. By-

³o to zwi¹zane z lepsz¹ kontrol¹ dawki, konieczn¹ podczas intensywnego leczenia przeciwnowotwo- rowego. Zabezpiecza³o tak¿e przed samodzieln¹ zmian¹ dawkowania przez chorego i przedawkowaniem silnie dzia³aj¹cej substancji. Jed- nak¿e jest wiele nowotworów, w któ- rych intensyfikacja dawki nie zwiêk- szy³a skutecznoœci i w tych sytu- acjach chemioterapia doustna oferuje lepsz¹ jakoœæ ¿ycia pacjen- tów. Zwiêkszy³a siê te¿ znacznie œwiadomoœæ pacjentów. Istnieje równie¿ potrzeba paliatywnego stosowania chemioterapii nie w celu przed³u¿enia ¿ycia, ale w celu zmniejszenia objawów uciskowych nowotworu. W tych wszystkich sy- tuacjach doustne stosowanie leków cytostatycznych pozwala przenieœæ tê fazê leczenia poza szpital, co czyni j¹ ogólnie tañsz¹ oraz u³atwia- j¹c¹ ¿ycie choremu. Obecnie jest w Polsce dostêpnych kilkanaœcie doustnych cytostatyków, które nale¿¹ do wiêkszoœci g³ównych grup tych leków, tj. s¹ to zwi¹zki alkiluj¹- ce (cyklofosfamid, busulfan, chlorambucil, melfalan, temozolomid, lo- mustyna), antymetabolity (metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina, kapecytabina, fludarabina, kladrybina), alkaloidy roœlinne (etopozyd), antybiotyki antracyklinowe (idarubicyna), inhibitory topoizomerazy (topotecan). Umo¿liwia to nie tylko doustn¹ chemioterapiê jednolekow¹, ale tak¿e chemioterapiê skojarzo- n¹. Oprócz cytostatyków równie¿

hormonalne leki przeciwnowotworowe maj¹ czêsto postaæ doustn¹ i wreszcie tak¹ postaæ maj¹ niektó- re leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów produktów onkoge- nów, np. imatinib. W artykule przy- pomniano dostêpne od lat doustne cytostatyki oraz omówiono ostatnio wprowadzone preparaty, takie jak kapecytabina, temozolomid i topotecan.

S³owa kluczowe: chemioterapia doustna, jakoœæ ¿ycia, kapecytabina, temozolamid, chlorambucil, topotecan, fludarabina, idarubicyna.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 11 ((2244––3300))

Chemioterapia doustna

Oral chemotherapy

Ma³gorzata Magoñ, Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie

(2)

Na koniec pacjenci zostali zapy- tani, czy zaakceptowaliby mniejsz¹ skutecznoœæ, aby tylko utrzy- maæ okreœlony sposób podania leku. Wyniki by³y nastêpuj¹ce: 89 proc. respondentów wybra³o che- mioterapiê doustn¹. Decyzja ta nie wi¹za³a siê z wiekiem, p³ci¹, ro- dzajem nowotworu ani wczeœniej- szym leczeniem. Najczêœciej po- dawanym argumentem uzasadnia- j¹cym ten wybór by³a wygoda, komfort leczenia (57 proc.), pro- blemy z wk³uciami do¿ylnymi (55 proc.) i lepsze otoczenie, warunki w trakcie leczenia – poza szpitalem (33 proc.). Badanie wykaza³o ponadto, i¿ pacjenci nie s¹ sk³onni do wyboru okreœlonej metody leczenia, jeœli wiadomo, ¿e jest ona mniej skuteczna – 70 proc.

pacjentów nie zaakceptowa³oby mniejszej odpowiedzi terapeutycznej, 74 proc. – krótszego okresu skutecznego leczenia. Z badania tego wynika, i¿ pacjenci z nieule- czalnym nowotworem wyraŸnie preferuj¹ chemioterapiê doustn¹, jednak generalnie nie s¹ sk³onni poœwiêciæ skutecznoœci leczenia dla tej preferencji.

Zupe³nie niedawno preferencje pacjentów – chemioterapia doustna versus do¿ylna – by³y analizowane w randomizowanym, skrzy-

¿owanym badaniu porównuj¹cym doustne fluoropirymidyny z leukoworyn¹ vs do¿ylny bolus 5FU z leukoworyn¹ u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Ankieta mia³a oceniæ preferencje pacjentów i ich przyczyny przed leczeniem i po otrzymaniu obu cyklów chemioterapii (bez wiedzy o skutecznoœci zastosowa- nego leczenia). 84 proc. z grupy 31 ocenianych pacjentów wybra³o chemioterapiê doustn¹. Kolejnoœæ, w której chorzy otrzymali leczenie doustne i do¿ylne nie mia³a zna- czenia przy podejmowaniu decy- zji o rodzaju kontynuowanej terapii. W³aœciwoœci leczenia, które przed terapi¹ by³y najczêœciej podawane jako istotne to m.in. brak

wymiotów (77 proc.), biegunki (55 proc.) oraz bolesnego owrzodze- nia jamy ustnej (52 proc.), a tak-

¿e mo¿liwoœæ podawania leku w domu (48 proc.). Ryzyko zaka-

¿enia by³o równie¿ brane pod uwagê (39 proc.). Dla 84 proc.

pacjentów, którzy wybrali chemio- terapiê doustn¹, jej najwa¿niejsz¹ cech¹, o której wspominali po otrzymaniu obydwu cykli, by³ brak koniecznoœci uzyskania dostêpu do¿ylnego i fakt, ¿e leki mog³y byæ podawane w domu [4].

Przyczyny, dla których przyt³a- czaj¹ca wiêkszoœæ pacjentów wybra³aby terapiê doustn¹, na pozór mog¹ wydawaæ siê proste. Jednak istnieje wiele czynników, z którymi nale¿y siê liczyæ, wybieraj¹c ro- dzaj leczenia najbardziej odpo- wiedniego dla danej osoby. Kiedy zapytano ok. 400 onkologów, któ- r¹ monoterapiê fluoropirymidynami zastosowaliby jako pierwszorzuto- w¹ u chorego z zaawansowanym rakiem jelita grubego, najczêœciej udzielano odpowiedzi: chemioterapia doustna (42 proc.). Wlew 5FU/LV wybra³o 37 proc., natomiast bolus 5FU/LV jedynie 15 proc. ankietowanych. Interesuj¹ce jest jeszcze to, i¿ 84 proc. spo- œród pytanych 400 onkologów by-

³o przekonanych, ¿e ich pacjenci wybraliby chemioterapiê doustn¹.

Jest to ten sam odsetek, jaki zosta³ wykazany w bezpoœrednim badaniu przeprowadzonym wœród chorych, przedstawionym powy¿ej.

KLASYCZNIE STOSOWANE CYTOSTATYKI

Zarejestrowane w Polsce doustne postacie cytostatyków zosta³y zestawione w tabeli. Jak z niej wynika, cytostatyki nale¿¹ce do kilku grup maj¹ swoje recepturowe formy doustne. Obejmuje to leki alkiluj¹ce, antymetabolity, alkaloidy ro- œlinne oraz antracykliny. Spoœród leków alkiluj¹cych obejmuje to cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, busulfan oraz ostatnio wprowadzo- ny temozolomid (zostanie omówio- The development of anticancer

drugs was classically focused on intravenous rather than oral preparations. It was due to the better dose control necessary during an intensive anticancer treatment. It also prevented uncontrolled dosage change by the patient and overdo- se of active substance. However, there is a number of neoplasms where the increased dose intensity did not produce increased effectiveness and in these situations oral chemotherapy offers better quality of life. Also patients’ awareness in- creases considerably. Furthermo- re, quite frequently there is a need for palliative chemotherapy administered in order not to prolong life but to diminish occlusive symp- toms. In all these situations oral ad- ministration of cytostatic drugs allows for outpatient carrying out of this treatment phase of. This decre- ases overall costs of such treatment and is better accepted by the patients. At present, in Poland oral preparations are available for cytostatics belonging to almost all ma- jor groups such as alkylating agents (cyclophosphamide, busulfan, chlorambucil, melphalan, temozolomide, lomustine), antimetaboli- tes (methotrexate, mercaptopurin, tioguanine, capecytabine, fludarabine, cladribine, hydroxyurea), plant alkaloids (etoposide), anthracycline antibiotics (idarubicin), topoisomerase inhibitors (topotecan). This allows for not only single drug but also for combined oral chemotherapy. Besides cytostatics, hormonal anticancer drugs frequently have oral preparations. Furthermore, so- me of new preparations belonging to the inhibitors of oncogene pro- ducts such as imatinib are also oral.

This review is a reminder of oral cytostatics available for years and also describes newly introduced preparations.

Key words: oral chemiotherapy, quality of life, capecytabine, temozo- lamide, chlorambucil, topotecan, fludarabin, idarubicin.

(3)

Wspó³czesna Onkologia

26

ny w dalszej czêœci). Spoœród an- tymetabolitów i leków dzia³aj¹cych jak antymetabolity, obejmuje to tio- guaninê, 6-merkaptopurynê, metotreksat, hydroksykarbamid oraz ostatnio wprowadzon¹ kapecytabi- nê (równie¿ omówion¹ w nastêpnej czêœci). Jedynym przedstawicielem alkaloidów roœlinnych jest w tej tabeli etopozyd, a jedynym przedstawicielem antybiotyków antracyklino- wych idarubicyna. Oprócz leków przedstawionych w tabeli, spoœród klasycznie stosowanych cytostaty- ków równie¿ pochodne nitrozo- mocznika dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu pokarmowego i lomu- styna (CCNU) jest produkowana w postaci kapsu³ek. Równie¿ doœæ dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu pokarmowego tzw. nowe analogi puryn, tj. kladrybina i fludarabina i nale¿y oczekiwaæ, ¿e zostan¹ wprowadzone doustne postacie tych leków. Analogi pirymidyn, tj.

arabinozyd cytozyny i 5-fluoroura- cyl uwa¿ane s¹ za Ÿle wch³aniaj¹- ce siê, a œciœlej transportowane

w pierwszej kolejnoœci do w¹troby, która jest miejscem ich rozk³adu.

Stanowi to mniejszy problem w przypadku 5-fluorouracylu, który czêsto jest stosowany g³ównie po to, aby dzia³aæ w w¹trobie (np.

przerzuty nowotworowe do w¹troby). Ponadto, w³aœnie w przypadku 5-fluorouracylu opracowano kilka pochodnych (UFT: tegafur z uracylem, eniluracyl), spoœród których, jak wspomniano, kapecytabina bêdzie omówiona póŸniej.

Zastosowanie doustnych cyto- statyków by³o do tej pory znacznie wiêksze w odniesieniu do no- wotworów krwi ni¿ do guzów li- tych. Tutaj klasycznie od wielu lat przewlek³e zespo³y mielo- i limfo- proliferacyjne leczono lekami do- ustnymi [6]. Obejmowa³o to stosowanie busulfanu, a nastêpnie hy- droksymocznika w przewlek³ych zespo³ach mieloproliferacyjnych, tj.

przewlek³ej bia³aczce szpikowej, czerwienicy prawdziwej, nadp³yt- kowoœci samoistnej i w mniejszym zakresie w osteomielofibrozie.

W przewlek³ej bia³aczce limfatycznej oraz ch³oniaku z ma³ych ko- mórek B klasycznie stosowano chlarambucil, a w szpiczaku mnogim melfalan. Te wszystkie leki stosowano pojedynczo. Równie¿

w paliatywnym lub podtrzymuj¹- cym remisjê leczeniu ostrych bia-

³aczek stosuje siê leki doustne:

w paliatywnym leczeniu (np.

u osób powy¿ej 70. roku ¿ycia) stosuje siê 6-merkaptopurynê z prednizonem lub hydroksykarbamid lub melfalan. Z kolei w podtrzymuj¹cym remisjê leczeniu ostrej bia³aczki limfoblastycznej stosuje siê 6-merkaptorpurynê i metotreksat.

Z nowszych lub rzadziej stosowanych rozwi¹zañ warto tu wymie- niæ inne ni¿ powszechnie stosowane w Polsce dawkowanie chloram- bucilu. Lek ten mo¿na stosowaæ w jednorazowej dawce 0,5 mg/kg m.c./28 dni (zamiast w dawkach codziennych lub przez kilka kolej- nych dni) u niewspó³pracuj¹cych chorych na przewlek³¹ bia³aczkê

Tab. Zarejestrowane w Polsce postacie doustne cytostatyków

N

Naazzwwaa PPrreeppaarraatt hhaannddlloowwyy PPoossttaaææ DDoottyycchhcczzaassoowwee zzaassttoossoowwaanniiaa m

miiêêddzzyynnaarrooddoowwaa

Cyklofosfamid Endoxan-Asta dra¿etki 0,05 g wiele ró¿nych nowotworów

oraz choroby z autoimmnunizacji Chlorambucil Leukeran tabletki powl. 0,002 i 0,005 przewlek³a bia³aczka

limfatyczna, zaawansowany rak jajnika i rak piersi

Busulfan Myleran tabletki 0,002 kondycjonowanie do

przeszczepienia szpiku, przewlek³e zespo³y mieloproliferacyjne

Melfalan Alkeran tabletki po 0,002 lub 0,005 szpiczak mnogi

Hydroksykarbamid Hydroxycarbamidum kapsu³ki po 0,5 przewlek³e zespo³y

mieloproliferacyjne, czerniak z³oœliwy

Tioguanina Lanvis tabletki 0,04 g ostre bia³aczki

Merkaptopuryna Mercaptopurin, Purinethol tabletki 0,05 ostre bia³aczki

Metotreksat Methotrexat, Trexan tabletki 0,025; 0,01 ró¿ne nowotwory oraz choroby z autoagresji

Kapecytabina Xeloda tabletki po 150 mg i 500 mg nowotwory przewodu pokarmowego Etopozyd Vepesid, Lastet kapsu³ki 0,025; 0,05 i 0,1 bia³aczki, ch³oniaki, nowotwory oun,

rak p³uca, j¹dra, jajnika

Tomozolamid Temodal kapsu³ki 0,005; 0,02; 0,1; 0,25 pierwotne i wtórne nowotwory oun

Idarubicyna Zavedos kapsu³ki 0,005; 0,01; 0,025 ostre bia³aczki

(4)

limfatyczn¹ lub ch³oniaki nieziarni- cze o niskiej z³oœliwoœci, raka ko- smówki i jajnika. Istniej¹ doniesie- nia w literaturze, i¿ zwiêkszenie dawki tego leku daje lepsz¹ od- powiedŸ terapeutyczn¹ i d³u¿sze prze¿ycie [7]. Prawdopodobnie skutecznoœæ takiego postêpowania jest podobna do fludarabiny (no- tabene o wiele dro¿szej) [8] i kla- drybiny [9].

Ci¹gle ma³o badañ dotyczy leczenia skojarzeniami doustnych cytostatyków. Bior¹c jednak¿e pod uwagê, ¿e bardzo wiele takich skojarzeñ jest opartych na wyko- rzystaniu antybiotyków antracykli- nowych i ¿e jest dostêpna postaæ doustna takiego antybiotyku, tj.

idarubicyny, nale¿y w tej dziedzi- nie oczekiwaæ istotnego postêpu.

Ju¿ teraz postaæ ta wykaza³a przy- datnoœæ w skojarzonym leczeniu zaawansowanego raka piersi, ch³o- niaków nieziarniczych o niskim stopniu zaawansowania, zespo³ów mielodysplastycznych oraz w szpiczaku mnogim, a tak¿e w ramach chemioterapii indukcyjnej pierw- szego rzutu w ostrej bia³aczce szpikowej, kiedy podanie antracy- klin do¿ylnie jest niemo¿liwe [10–16]. Najczêstsze dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z podaniem doustnej idarubicyny – mielosupresja, nudnoœci, wymioty, biegunka, zapalenie b³ony œluzowej s¹ podobne do tych, które wystêpuj¹ po antracyklinach do¿ylnych, natomiast kardiotoksycznoœæ jest mniejsza.

NOWE DOUSTNE PREPARATY CYTOSTATYKÓW

Kapecytabina

Kapecytabina to prolek ulegaj¹- cy przemianie do 5-fluorouracylu.

Z przewodu pokarmowego jest absorbowana w postaci niezmie- nionej, pierwsza z trzech przemian ma miejsce w w¹trobie przy udziale karboksyesterazy do 5-deoksy-5-fluorocytydyny. Zwi¹zek ten jest nastêpnie przekszta³cany do

5-deoksy-5-fluorourydyny przez de- aminazê cytydyny, która znajduje siê g³ównie w w¹trobie i tkance nowotworowej. Koñcowa przemia- na do 5-fluorouracylu jest katalizo- wana przez fosforylazê tymidyno- w¹, enzym wystêpuj¹cy w wy¿szym stê¿eniu w tkance nowotworowej ni¿ w tkankach prawid³owych, za- tem ta reakcja zachodzi w komór- kach guza. W zwi¹zku z tym kapecytabina ma wykazywaæ wiêksz¹ wybiórczoœæ dzia³ania na komórki nowotworowe ni¿ inne pochodne fluoropirymidyny. Lek powoduje stosunkowo ma³o dzia³añ niepo¿¹- danych, g³ównie s¹ to stany zapal- ne b³ony œluzowej jamy ustnej, zmiany pseudozapalne i z³uszcze- niowe w obrêbie wewnêtrznej po- wierzchni d³oni i stóp (zespó³ d³oñ- -stopa), biegunka, nudnoœci i wymioty, mielosupresja [17].

Doustna monoterapia z zastosowaniem kapecytabiny jest g³ówn¹ now¹ strategi¹ leczenia raka jelita grubego [18–21]. Zebrano razem wyniki dwóch du¿ych wielooœrod- kowych, otwartych badañ III fazy, porównuj¹cych doustn¹ kapecyta- binê (1 250 mg/m² 2 razy/dobê przez 14 dni co 3 tyg.) z do¿yl- nym 5FU z leukovoryn¹ (5FU 425 mg/m², LV 20 mg/m2 1.–5. doba co 4 tyg.), wykonanych na grupie ponad 1 200 chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali pierwszorzu- tow¹ chemioterapiê. Wykazano znacz¹co lepsz¹ ogóln¹ odpo- wiedŸ dla kapecytabiny w porów- naniu z 5FU/LV (25,7 proc. vs 16,7 proc., p<0,0002). Œredni czas do progresji choroby, prze¿ycie i okres odpowiedzi by³y porówny- walne w obu badanych grupach.

Jednak¿e kapecytabina wykazuje wy¿szy profil bezpieczeñstwa w porównaniu z 5FU/LV, ze zna- miennie mniejsz¹ obecnoœci¹ bie- gunek, zapalenia b³ony œluzowej

¿o³¹dka, nudnoœci i zespo³u d³oñ- -stopa. Ponadto liczba hospitaliza- cji zwi¹zanych z powik³aniami po leczeniu, a tak¿e przypadków go- r¹czki neutropenicznej/posocznicy

by³a mniejsza u chorych leczonych kapecytabin¹.

Kapecytabina jest równie¿ skuteczna w leczeniu zaawansowanego raka piersi [22]. W randomizowanym badaniu II fazy porównywa- no kapecytabinê pod wzglêdem skutecznoœci i bezpieczeñstwa z paklitakselem u chorych z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wczeœniej antracyklinami. Pa- cjenci byli dobierani losowo do dwóch grup terapeutycznych:

pierwszej, która otrzymywa³a 3-ty- godniowy cykl podawania doustnego kapecytabiny (1 255 mg/m² 2 razy dziennie 1.–14. doba – 22 chorych), drugiej, która otrzyma³a paklitaksel i.v. (175 mg/m², 20 chorych). Odsetek ogólnej odpowiedzi terapeutycznej dla kapecytabiny wynosi³ 36 proc. (w tym 3 ca³kowi- te remisje), dla paklitakselu – 26 proc. (nie uzyskano remisji ca³kowi- tej). Œredni czas do wyst¹pienia progresji choroby by³ porównywal- ny w obu grupach (3 mies. kapecytabina, 3,1 mies. paklitaksel), po- dobnie czas prze¿ycia (odpowied- nio 7,6 i 9,4 mies.). Leczenie z zastosowaniem paklitakselu wi¹- za³o siê z wiêksz¹ liczb¹ neuropa- tii obwodowej, mialgii, neutropenii, podczas gdy typowymi dla kapecytabiny dzia³aniami niepo¿¹danymi by³y – biegunka, wymioty i zespó³ d³oñ-stopa. U 23 proc. chorych leczonych kapecytabin¹ i 16 proc.

paklitakselem nast¹pi³a poprawa stanu ogólnego – wg skali Karno- fskiego o minimum 10 proc. Wang i wsp. opisali przypadek, w którym przerzuty raka piersi do OUN ule- g³y zmniejszeniu po leczeniu kapecytabin¹ [23]. Prowadzone s¹ liczne dalsze badania metod leczenia zaawansowanego raka piersi z zastosowaniem kapecytabiny [24].

Obiecuj¹ce s¹ równie¿ doniesie- nia badañ pierwszej i drugiej fazy mówi¹ce, i¿ kapecytabina wykazuje aktywnoœæ przeciwnowotworow¹ u chorych z rakiem jajnika opor- nym na preparaty platyny i paklitaksel. Ponadto u pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym ra-

(5)

28

kiem trzustki uzyskano znamien- n¹ kliniczn¹ poprawê, a tak¿e za- notowano obiektywn¹ odpowiedŸ.

Trwaj¹ równie¿ liczne badania nad zastosowaniem kapecytabiny w zaawansowanym raku jasnoko- mórkowym nerki, tak w monotera- pii, jak i w po³¹czeniu z immuno- terapi¹, raku ¿o³¹dka, w¹troby, prostaty i raku p³askonab³onkowym regionu g³owy i szyi [25–26].

Wstêpne wyniki s¹ obiecuj¹ce.

Temozolomid

Jest to prolek cytotoksyczny nale¿¹cy do triazenów, który w fizjo- logicznym pH ulega szybkiej przemianie do zwi¹zku czynnego – monometylotriazenoimidazolokar- boksamidu (MTIC). Jest zwi¹zek alkiluj¹cy. Biodostêpnoœæ po po- daniu doustnym wynosi 100 proc., w zwi¹zku z ma³ymi rozmiarami cz¹steczek i ich lipofilnymi w³aœci- woœciami ³atwo przechodzi przez barierê krew-mózg. Stê¿enie temozolomidu w oœrodkowym uk³adzie nerwowym osi¹ga prawie 30 proc.

stê¿enia w surowicy. Do dzia³añ niepo¿¹danych nale¿¹: bóle i za- wroty g³owy, czynnoœciowe zabu- rzenia przewodu pokarmowego, zmniejszenie masy cia³a, ³ysienie, przemijaj¹ca mielosupresja (miê- dzy 21. a 28. dniem) [27].

W zwi¹zku z powy¿szymi w³aœci- woœciami farmakologicznymi i ma-

³¹ toksycznoœci¹ lek ten wydaje siê lepiej nadawaæ do leczenia nowotworów centralnego uk³adu nerwowego, ni¿ inne dotychczas stosowane [28]. Temozolomid jest pierwszym nowym lekiem zatwier- dzonym w ci¹gu ostatnich 20 lat w terapii guzów mózgu – glejaka wielopostaciowego i gwiaŸdziaka anaplastycznego, u pacjentów z progresj¹ choroby lub wznow¹ po zastosowanym leczeniu stan- dardowym. Wyd³u¿a on wolny od progresji czas prze¿ycia [29].

Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wykaza-

³y aktywnoœæ temozolomidu nie tylko w pierwotnych nowotworach

mózgu, ale te¿ w leczeniu prze- rzutów do OUN innych guzów li- tych, w³¹czaj¹c czerniaka z³oœliwe- go [30]. U chorych z zaawansowanym czerniakiem przerzuty do mózgu stanowi¹ g³ówn¹ przyczy- nê niepowodzeñ terapeutycznych.

Randomizowane badania III fazy przeprowadzone na grupie 305 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, porównuj¹ce temozolomid i dakarbazynê, wykaza³y po- równywaln¹ skutecznoœæ – czas prze¿ycia d³u¿szy œrednio o 1,1 mies. w grupie leczonych temozolomidem, natomiast jakoœæ ¿ycia tych chorych by³a wiêksza [31].

Ponadto koszty poniesione u pa- cjentów leczonych dakarbazyn¹ by³y znacznie wy¿sze. Warto wspomnieæ o tym, ¿e porównywa- no pole pod krzyw¹ dla obu le- ków i ich aktywnego metabolitu (MTIC) i stwierdzono wiêksze stê-

¿enie w przypadku leczenia doustnym temozolomidem, ni¿ po poda- niu do¿ylnej dakarbazyny [31].

Trwaj¹ liczne badania nad zastosowaniem temozolomidu w sko- jarzeniu z docetakselem lub meto- treksatem (równie¿ w leczeniu pierwszorzutowym) czy talidomi- dem u chorych z zaawansowanym czerniakiem [32, 33]. Badania I fazy wykaza³y, i¿ skojarzenie temozolomidu z dakarbazyn¹ cechuje siê mniejsz¹ toksycznoœci¹ i wiêk- sz¹ tolerowan¹ dawk¹ oraz wyko- rzystuje synergizm dzia³ania prze- ciwnowotworowego obydwu leków.

Kombinacja temozolomidu i irino- tekanu jest równie¿ przedmiotem analiz; wstêpne wyniki s¹ obiecu- j¹ce [34]. Randomizowane badania II fazy przeprowadzone wœród chorych ze zmianami przerzutowy- mi w OUN, dotychczas nieleczo- nymi, oceniaj¹ce efekty zastoso- wania temozolomidu w po³¹czeniu z radioterapi¹ wykaza³y zwiêkszo- n¹ skutecznoœæ leczenia [35].

Topotecan

Jest to cytostatyk z grupy inhi- bitorów topoizomerazy (a wiêc gru-

py, która dot¹d nie mia³a swoich przedstawicieli wœród leków doustnych) i nale¿¹cy do pochodnych kamptotecyny. Przeprowadzono badania porównuj¹ce biodostêpnoœæ i farmakokinetykê postaci do¿ylnej i doustnej. Stwierdzono, i¿ stosu- nek topotecan/produkt hydrolizy – otwarty pierœcieñ laktonowy – by³ podobny w obu przypadkach [36].

Randomizowane badania II fazy porównuj¹ce topotecan do¿ylny i doustny u chorych z nawroto- wym chemiowra¿liwym drobnoko- mórkowym rakiem p³uc wykaza³y podobn¹ skutecznoœæ obu postaci, mniejszy stopieñ neutropenii i wiêksz¹ wygodê podawania u chorych leczonych preparatem doustnym [37]. Topotecan, g³ów- nie postaæ do¿ylna, jest stosowany w terapii drugorzutowej zaawansowanego raka jajnika. Po- równywano skutecznoœæ tego leku w zale¿noœci od drogi podania u chorych z progresj¹ lub nawro- tem raka jajnika, leczonych uprzednio chemioterapi¹ zawiera- j¹c¹ preparaty platyny. Aktywnoœæ obydwu form by³a podobna, natomiast mniej przypadków neutropenii 4. stopnia obserwowano w grupie, która otrzymywa³a topotecan doustny [38]. Ostatnio pojawi³y siê dane, ¿e tak¿e inna pochodna kamptotecyny: irinotekan mo¿e byæ stosowana doustnie [39].

Fludarabina i kladrybina

Fludarabina to fluorowany ana- log nukleotydowy widarabiny 9-β-D-arabinofuranosyladeniny (ara-A). Po defosforylacji wch³ania- ny jest przez komórki, a nastêpnie wewn¹trzkomórkowo fosforylowany do aktywnego trifosforanu. Meta- bolit ten hamuje enzymy odpowie- dzialne za syntezê DNA. Czêœcio- we zahamowanie polimerazy II RNA powoduje zmniejszenie syn- tezy bia³ek. Fludarabina jest nowym analogiem puryn, stosowa- nym w leczeniu przewlek³ej bia-

³aczki limfatycznej. Pomimo

(6)

wysokiego odsetka odpowiedzi, jej wp³yw na d³ugoœæ prze¿ycia nie jest wci¹¿ oczywisty. Dotychczas stosowana by³a postaæ do¿ylna tego leku, podawana w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórk- owej. W 2001 r. opublikowano wyniki wielooœrodkowych badañ II fazy, maj¹cych na celu oceniæ sku- tecznoœæ i bezpieczeñstwo doustnej fludarabiny, a tak¿e po- równanie z wynikami leczenia for- m¹ do¿yln¹. Analizie poddano 81 pacjentów, którzy otrzymywali tabletki w dawce 40 mg/m²/dobê przez 5 dni, powtarzanych co mie- si¹c w 6–8 cyklach, u 51,3 proc.

uzyskano remisjê (CR 17,9 proc.;

PR 33,3 proc.). Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego by³y bardziej nasilone po zastosowaniu postaci doustnej. Badanie to wykaza³o, i¿ doustna fludarabina posiada skutecznoœæ kliniczn¹ podobn¹ do postaci do¿ylnej, ich profil bezpieczeñstwa jest porów- nywalny [40]. Z kolei kladrybina jest strukturalnym analogiem deok- syadenozyny, w którym atom wo- doru w pozycji 2 pierœcienia nu- kleozydów zast¹piono atomem chloru. Jest wiêc strukturalnie bardzo podobna do fludarabiny i in- terferuje z tymi samymi enzymami katabolizuj¹cymi degradacjê nukle- ozydów purynowych [8]. Równie¿

z powodzeniem doustnie stosowano kladrybinê wykorzystuj¹c pre- parat do¿ylny podawany do wypi- cia [41].

NIECYTOSTATYCZNE LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Od wielu lat w leczeniu nowo- tworów uk³adu ch³onnego stosowane s¹ doustne glikokortykosteroidy, zw³aszcza prednizon i deksameta- zon. Bardzo szeroko s¹ stosowane analogi hormonów, zw³aszcza androgenów i estrogenów. Ich wy- korzystanie to ca³y oddzielny dzia³ – hormonoterapia nowotworów, którego omówienie przekracza ra- my obecnego opracowania [1].

Ostatnio kategoria niecytostatycz-

nych leków przeciwnowotworowych wzbogaci³a siê o now¹ grupê:

grupê swoistych inhibitorów pro- duktów onkogenów, której najwa¿- niejszym przedstawicielem jest obecnie imatinib [42] stosowany zw³aszcza w przewlek³ej bia³aczce szpikowej, nowotworach pod- œcieliska przewodu pokarmowego oraz wariancie przewlek³ej bia³aczki mielomonocytowej.

PODSUMOWANIE

Niejednokrotnie niska biodostêp- noœæ leku doustnego jest przyczy- n¹ stosowania jego odpowiednika do¿ylnego. Trwaj¹ liczne prace nad jej poprawieniem. W trakcie jednego z badañ sprawdzano in- terakcje cyclosporyny – inhibitora P450 – i docetakselu – lek ten jest metabolizowany przez cyto- chrom P450 [43]. Stwierdzono, i¿

koadministracja obu tych leków znacznie zwiêksza biodostêpnoœæ docetakselu, a osobnicze ró¿nice by³y podobne do tych, które wy- stêpowa³y po zastosowaniu leku do¿ylnie. Podobne strategie s¹ analizowane przy stosowaniu, np.

etopozydu z ketokonazolem.

Wstêpne wyniki tych badañ s¹ bardzo obiecuj¹ce i stanowi¹ istot- ny punkt w rozwoju chemioterapii doustnej.

Nadrzêdnym celem chemioterapii paliatywnej jest zapewnienie choremu jak najd³u¿ej dobrej jako- œci ¿ycia. Rozwój chemioterapii doustnej jest wiêc odpowiedzi¹ na potrzeby nowych rozwi¹zañ terapeutycznych, oferuj¹cych lepsz¹ skutecznoœæ i lepsz¹ jakoœæ ¿ycia pacjentów [44–46].

PIŒMIENNICTWO

1. Krzakowski M. (red.). Onkologia kli- niczna. 2001; t. 1, 2.

2. Pharmindex. Lecznictwo zamkniête i onkologia. Medimedia, Warszawa 2001; 1-538.

3. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 110-5.

4. Borner M, Scheithauer W, Twelves C,

Maroun J, Wilke H. Answering patients’ needs: oral alternatives to intravenous therapy. Oncologist 2001; 6:

12-6.

5. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The evolution of fluoropyrimidine therapy:

from intravenous to oral. Oncologist 2001; 6 suppl 4: 3-11.

6. Skotnicki AJ, Nowak WS. Podstawy hematologii dla studentów i lekarzy.

Medycyna Praktyczna, Kraków 1998.

7. Summerfield GP, Taylor PR, Mounter PJ, Proctor SJ. High-dose chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-grade non- -Hodgkin’s lymphoma. B J Haem 2002; 116 (4): 781-6.

8. Robak T. Kladrybina i inne analogi nu- kleozydów. Farmakologia i zastosowanie kliniczne. AM w £odzi, £ódŸ, 2001.

9. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki M.

Does intensive treatment with high dose chlorambucil and prednisone as first line and cladribine as second line influence the survival of the patients with chronic lymphocytic leukemia?

Leukemia & Lymphoma 2001; 41:

545-57.

10. Buckley MM, Lamb HM. Oral idarubicin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of haematological malignan- cies and advanced breast cancer.

Drugs Aging 1997; 11: 61-86.

11. Schleyer E, Kuhn S, Ruhrs H, et al.

Oral idarubicin pharmacokinetics-corr- elation of trough level with idarubicin area under curve. Leukemia 1997; 11 suppl 5: S15-21.

12. Parameswaran R, Giles C, Boots M, et al. CCNU (lomustine), idarubicin and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatment of refractory or relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 571-5.

13. Toffoli G, Sorio R, Aita P, e al. Dose- -finding and pharmacologic study of chronic oral idarubicin therapy in metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 2279-87.

14. Leonard RC, Cameron DA, Anderson A, Ostrowski J, Howell A. Idarubicin and cyclophosphamide-an active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer. Crit Rev Oncol Hema- tol 2000; 33: 61-6.

15. Sumpter K, Powles RL, Raje N, Ra- miah V, Kulkarni S, Treleaven J, Ma- inwaring PN. Oral idarubicin as a single agent therapy in patients with re-

(7)

30

lapsed or resistant multiple myeloma.

Leuk Lymphoma 1999; 35: 593-7.

16. Glasmacher A, Haferlach T, Gorschlu- ter M, e al. Oral idarubicin, dexamethasone and vincristine (VID) in the treatment of multiple myeloma. Leuke- mia 1997; 11 suppl 5: S22-6.

17. Lokich J. Oral fluoropyrimidines: are they the equivalent of parenteral infu- sional 5-fluorouracil? Cancer Invest 2001; 19: 854-7.

18. Cutsem V, Twelves E, Cassidy C, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovo- rin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19:

4097-106.

19. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al.

Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leu- covorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19:

2282-92.

20. Stone Building A, Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer.

Pooled data from two large, phase III trials. Eur J Cancer 2002; 38 suppl 2: 15-20.

21. Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomised, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda) with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines. Br J Cancer 2002; 86: 1367-72.

22. Wang ML, Yung WK, Royce ME, Schomer DF, Theriault RL. Capecita- bine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer. Curr Probl Cancer 2001; 25: 134-213.

23. Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:

2812-23.

24. Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA, Chen YM, Szatrowski TP, Cox JV, Schulz JJ. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 160-4.

25. Chang DZ, Olencki T, Budd GT, Pe- ereboom D, Ganapathi R, Osterwal- der B, Bukowski R. Phase I trial of capecitabine in combination with interfe- ron alpha in patients with metastatic

renal cancer: toxicity and pharmacokinetics. Canc Chem Pharm 2001; 48:

493-8.

26. Bruce A, Chabner MD. New drugs for cancer: temozolomide. Oncologist 2000; 5: 2 0-1.

27. Sanjiv S. Agarwala, Kirkwood JM. Te- mozolomide, a novel alkylating agent with activity in the central nervous sys- tem, may Improve the treatment of advanced metastatic melanoma. Oncolo- gist 2000; 5: 144-51.

28. Friedman HS, Kerby T, Calvert H. Te- mozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Canc Res 2000; 6:

2585-97.

29. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158.

30. Hillner BE, Agarwala S, Middleton MR. Post hoc economic analysis of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of advanced metastatic me- lanomam. J Clin Oncol 2002; 20:

420-5.

31. Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias V, et al. Temozolomide in combination with docetaxel in patients with advanced melanoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group.

J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.

32. Wen-Jen Hwu, Krown SE, Panageas KS, et al. Temozolomide plus thalido- mide in patients with advanced melanoma: results of a dose-finding trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2610-5.

33. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.

34. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karage- orgis P, Throuvalas N. Phase II randomized trial of temozolomide and con- current radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002;

20: 3644-50.

35. Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, Rosing H, de Boer-Dennert M, McDonald M, Davies B, Verweij J.

Bioavailability and pharmacokinetics of oral topotecan: a new topoisomerase I inhibitor. Br J Cancer 1996; 73:

1268-71.

36. Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al.

Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer.

J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.

37. Clarke-Pearson DL, Van Le L, Iveson T, et al. Oral topotecan as single- -agent second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer.

J Clin Oncol 2001; 19: 3967-75.

38. Duffy S, Ter Riet G. A rapid and sys- temic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of topotecan for ovarian cancer. Health Techn Assess 2001; 5: 1-110.

39. Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ.

Phase I and pharmacokinetic trial of oral Irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1999; 17:

685.

40. Boogaerts MA, Van Hoof A, Catovsky D. Activity of oral fludarabine pho- sphate in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 4252-8.

41. Juliusson G, Christiansen I, Hansen MM, Johnson S, Kimbu E, Elmhorn- -Rosenberg A, Liliemark J. Oral cladribine as primary therapy for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 2160-6.

42. Jêdrzejczak WW. Inhibitor kinazy tyro- zynowej (STI-571) w leczeniu przewle- k³ej bia³aczki szpikowej i ostrej bia³aczki limfoblastycznej Ph dodatniej. Wsp Onkol 2001; 5: 140-4.

43. Mirte MM, Dick JR, Jos HB. Coadmi- nistration of cyclosporine strongly en- hances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001; 19: 1160-6.

44. Royce ME, Hoff PM, Pazdur R. Novel oral chemotherapy agents. Curr Oncol Rep 2000; 2: 31-7.

45. Diasio RB. Current status of oral chemotherapy for colorectal cancer. On- cology (Huntingt) 2001; 15 (3 suppl 5): 16-20.

46. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.

ADRES DO KORESPONDENCJI lek. MMaa³³ggoorrzzaattaa MMaaggooññ

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademia Medyczna SP CSK ul. Banacha 1a

02-097 Warszawa

tel./faks: 0 (prefiks) 22 659 75 77