Zespoły mielodysplastyczne 2018
Krzysztof Mądry
Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny
2018/19
Opis przypadku
odpowiedź na zakończenie seminarium
• 67 letnia kobieta
• Dotychczas tylko NT
• WBC 5,3 G/l (ANC 2,8 G/l, limf 2,2 G/l, mon 0,2 G/l)
• Hb 7,7 g/dl, MCV 94 f;
• PLT 45 G/l
– Jakie rozpoznanie?
– Jakie rokowanie?
– Jakie leczenie?
Niedokrwistość - przyczyny w populacji > 65r.ż.
MDS/AML definicje
MDS (Zespół
mielodysplasty czny)
Heterogenna grupa klonalnych zaburzeń komórki macierzystej charakteryzująca się
- cytopenią krwi obwodowej
- zmianami dysplastycznymi komórek szpiku
- zwiększonym ryzykiem transformacji do ostrej białaczki szpikowej
AML (Ostra białaczka szpikowa)
Grupa klonalnych zaburzeń prekursorowej komórki mieloidalnej w której dochodzi do kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych
Średni wiek zachorowania na MDS
70-80
Czynniki etiologiczne
• Papierosy/alkohol
• Benzen
• Chemioterapia, radioterapia
– tMDS-3-6%
– HD 10 lat tMDS 0,3-10%
– Leki alkilujace 8.5%(5-7 lat po leczeniu)
– Inhibitory topoizomerazy (2 lata po leczeniu)
• ↓wiek, ↓rokowanie, ↑włóknienie,
↑cytopenia w 80-90%zmiany cytogenetyczne
Patogeneza MDS - hipotezy
I. Mutacje somatyczne komórki macierzystej szpiku i…..
II. 1.Zwiększona podatność genomu na uszkodzenia 2. Procesy związane ze „starzeniem się”
3. Zmiany epigenetyczne
4.Zaburzenia immunologiczne (wczesne stadium MDS: „state of inflammation”;zaawansowane
stadium: „immune escape”
5.Apoptoza
6.Zmiany w mikrośrodowisku szpiku, angiogeneza
Prevalence of SMutations, According to Age.
Jaiswal S et al. N Engl J Med 2014;371:2488-2498.
Występowanie mutacji somatycznych typowych dla MDS u osób bez choroby nowotworowej krwi
ARCHITEKTURA KLONALNA W MDS I W PROGRESJI DO OSTREJ BIAŁACZKI SZPIKOWEJ
Harada et al. Cancer 2015
Zmiany epigenetyczne- MDS
• Poreplikacyjna modyfikacja DNA nie zależy od sekwencji DNA
• U chorych na MDS jest nasilona metylacja CpG (odcinki promotorów) housekeeping genes(geny warunkujące
podstawowe funkcje zyciowe)→deacetylacja histonów→zbita, nieaktywna struktura chromatyny min: tumor supresor genes, DNA repair, cell cycle control, differentiation genes, apoptosis
Rozpoznanie MDS (1)
1.Wywiad
-
objawy pancytopenii, czynniki toksyczne 2.Bad.przedmiotowe3.Bad.laboratoryjne:
• morfologia:
– niedokrwistość, anizocytoza, poikilocytoza, leukopenia, hipo lub hipersegmentacja jąder neutrofilów, monocytoza
• Fe, tranferyna, ferrytyna, kwas foliowy, wit B12
• podstawowe badania biochemiczne
Rozpoznanie MDS (2)
4.Bad. cytologiczne szpiku (mielogram)
• bogatokomórkowy lub normokomórkowy (80%), ubogokomórkowy (20%)
• obecność blastów, pierścieniowatych syderoblastów
• dyseryrtropoeza: makro, megalopoeza, erytroblasty wielojądrzaste, wakuolizacja cytoplazmy, ciałka
Howella-Jolly’ego
• dysgranulopoeza: hypo, hypersegmentacja jąder, hypo, hypergranulacja cytoplazmy
• dysmegakariocytopoeza: mikromegakariocyty,
megakariocyty wielojądrzaste, jądra niedojrzałe o regularnych obrysach
!
Dyserytropoeza
Dysgranulopoeza
Dysmegakariopoeza
Rozpoznanie (3)
Bad. histopatologiczne (materiał z trepanobiopsji)
•najczęściej duża komórkowość
•włóknienie
•dysplazja gł. Megakariocytów
•tzw. ALIP (abnormal localization of immature
precursors) - co najmniej 3 skupiska niedojrzałych komórek w centralnej części przestrzeni szpikowej
•nacieczenie blastyczne
Rozpoznanie (4)
Cytogenetyka
– nieprawidłowości w 50% przypadkach MDS – ocena 20-25 metafaz
– gdy mało metafaz - FISH: chromosomy 5, 7, 8, 17(p53), 20, Y
– FISH: ↑ czułości o 17-30%
– klonalność: ta sama zmiana w ≥ 3 komórkach
– inne zmiany w ≥ 2 komórkach
!
Rozpoznanie (4) Cytogenetyka
%
złożony kariotyp
Kryteria rozpoznania MDS
(aby rozpoznać MDS, chory musi spełniać 2 wstępne + ≥1 swoiste) - 2017
A. Kryteria wstępne
1. Cytopenia : HGB i/lub ANC i/lub PLT poniżej norm danego laboratorium
2. Wykluczenie innych chorób powodujących cytopenię/
dysplazję
B. Kryteria swoiste
1. Dysplazja ≥ 10% komórek w jednej z następujących linii komórkowych: erytroidalnej, granulocytowej lub
megakariocytowej lub obecność > 15% pierścieniowatych syderoblastów
2. Obecność 5-19% blastów w rozmazie szpiku (2-19% we krwi obwodowej)
3. Typowe zmiany cytogenetyczne
!
Kryteria rozpoznania MDS
(aby rozpoznać MDS, chory musi spełniać 2 wstępne + ≥1 swoiste) - 2017
C. Kryteria dodatkowe (nieobligatoryjne)
1. Nieprawidłowy immunofenotyp komórek
szpiku potwierdzający monoklonalny charakter komórek linii erytroidalnej i/lub granulocytowej 2. Zmiany immunohistochemiczne (ALIP,
skupiska CD34+, nieprawidłowe megakariocyty) 3. Zmiany molekularne typowe dla MDS
Cytopenia/ dysplazja
- jakie jest 7 najważniejszych
przyczyn?
Różnicowanie (stany z dysplazją/cytopenią)
1. Niedobór witaminy B12, kwasu foliowego (niedobór B12, kw foliowego - megaloerytroblastoza);
2. Toksyczne działanie leków ( antybiotyki np. biseptol, NLPZ, przeciwdrgawkowe, tyreostatyki,
mykofenolan mofetylu, tuberkulostatyki);
alkohol - makrocytoza, dyserytropoeza, hypoplazja
!
Różnicowanie (stany z dysplazją/cytopenią)
3. Czynniki zakaźne - gruźlica, HIV,
parvovirus B19 (obj. grypopodobne, szpik – aplazja czystoczerwonokrwinkowa /PRCA/, olbrzymie pronormoblasty), HBV, HCV
4. Aplazja szpiku (↓ odsetek komórek CD34+, brak zmian cytogenetycznych, niskie retikulocyty) 5. Hipersplenizm (często splenomegalia, wysokie retikulocyty)
6. Pierwotna mielofibroza 7. Nacieki nowotworowe
!
2016 Dysplazja
(w ilu liniach)
Cytopenia
(w ilu liniach)
%
blastów w szpiku
%
blastów we krwi
MDS-SLD
(MDS with single lineage dysplasia)
1 1-2 <5% <1%
MDS-MLD
(MDS with multilineage dysplasia) 2-3 1-3 <5% <1%
MDS-RS-SLD
(MDS with single lineage
dysplasia and ring sideroblasts)
1 1-2 <5% <1%
MDS-RS-MLD
(MDS with multilineage dysplasia and ring sideroblasts)
2-3 1-3 <5% <1%
Podtypy MDS wg WHO 2016 (1)
!
2016 Dyspl azja (w
ilu liniach)
Cytope nia
(w ilu liniach)
%
blastó w w
szpiku
%
blastó w we
krwi
MDS-EB1 (MDS with excess blasts-1) 0-3 1-3 5-9 % 2-4 % MDS-EB2 (MDS with excess blasts-2) 0-3 1-3 10-
19% 5-19 % MDS z izolowaną delecją 5q
Del (5q) +/- 1 dod zmiana bez zab chr 7 1-3 1-2 <5% <1%
MDS-U (unclassified) z:
1) 1% blastów we krwi
2) 1 linia z dysplazją i pancytopenia 3) Bez dysplazji ale ze swoistymi zmianami cytogenetycznymi
4) Del 5 + pancytopenia
1-3 1 0 1-3
1-3 3 1-3
3
<5%
<5%
<5%
<5%
1%
<1%
<1%
<1%
Podtypy MDS wg WHO 2016 (2)
!
Giagounidis A, et al. Clin Cancer Res 2006;12:5–10
MDS z izolowaną delecją 5q
• Izolowana del(5q)
• Częściej chorują kobiety
• Krew obwodowa:
– Niedokrwistość makrocytowa – Nadpłytkowość!!!
– Łagodna leukopenia
• Szpik
– Jednojądrzaste megakariocyty – blasty <5% (WHO)
• Niskie prawdopodobieństwo transformacji do ostrej białaczki (10%)
• Średni czas przeżycia: 66- 145 miesięcy
!
Ocena ryzyka (szacowanej długości przeżycia) chorych z MDS: International Prognostic
Scoring System (IPSS)
Liczba punktów za: 0 0.5 1.0 1.5 2.0
blasty w szpiku, (%) <5 5–10 — 11–20 21–30
kariotyp* korzystny pośredni niekorzystny
cytopenie 0/1 2/3 —
Grupa ryzyka:
niska 0
pośrednia-1 0.5–1.0 pośrednia-2 1.5–2.0
wysoka ≥2.5
Cytogenetyka:
Korzystna
kariotyp prawidłowy –Ydel(5q)
del(20q)
niekorzystna Złożony kariotyp (≥3 nieprawidłowości) lub monosomia 7
pośrednia pozostałe
Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-2088.
IPSS a średni czas przeżycia
Lata
Niskie Pośrednie 1 Pośrednie 2 Wysokie
IPSS- R (zwiększona precyzja)
punkty 0 0.5 1 1.5 2 3 4
Cytogenety
ka del
11 -Y
Prawidłowy del 5 del 12 del 20 2 zmiany ( zaw. del 5)
del 7 +8 I17 +19 inne
2 zmiany- inne
≥ 2 klony
del 3 -7
2 zmiany (del/-7)
3 zmiany
≥4 zmia
ny
Blasty % 0-1 2-<5 5-<10 >10
HgB (g/dl) ≥10 8-10 <8
Neutrofile
(G/L) ≥0.8 0.5-0.8 <0.5 PLT (G/L) ≥100 50-100 <50
!
IPSS- R (zwiększona precyzja)
rokowanie punkty OS (lata)
B. Dobre ≤ 1,5 8,8
Dobre 1,5-3,0 5.3
Pośrednie 3,0-4,5 3
Złe 4,5-6 1.6
B. Złe >6 0.8
Leczenie MDS
• CELE:
1. Wyleczenie (bardzo rzadko, jedynie po transplantacji szpiku)
2. Poprawa jakości życia (u wszystkich) Czynniki wpływające:
1. IPSS
2. Wiek chorego
3. Stan ogólny i choroby towarzyszące 4. Dostępność dawcy
!
Leczenie MDS
Niższego ryzyka:
• Leczenie wspomagające (KKCZ, KKP, erytropetyna, G- CSF)
• Leki immunosupresyjne
• Lenalidomid
• Chelatory żelaza
Wyższego ryzyka
• Chemioterapia
• Leki demetylujące
• Przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych (allo HSCT)
!
Jak ocenia się skuteczność leczenia MDS?
Kiedy i jak leczyć analogami erytropoetyny (ew. + G CSF)?
• IPSS niski lub pośredni 1;
• Hgb< 10g/dl
• EPO <500 IU/l
• Leczenie:
– Epoetyna α, β: 60 000-80 000j/ tydz s.c. lub – Darbapoetyna 500µg/ 3 tyg
– Brak odpowiedzi - dołączenie G-CSF 5µg/kg 3x/tydz.
– Jeśli saturacja transferyny (TSAT)<20% - podać Fe i.v.
Kiedy i jak leczyć MDS lekami immunosupresyjnymi?
• MDS niższego ryzyka, ubogokomórkowy szpik z blastami < 5%, cytogenetyka prawidłowa ew.
+ trisomia 8, obecność HLA DR 15
• 5-10% pacjentów
• Niedokrwistość, zależność od KKCZ
• Leczenie:
– Globulina antytymocytarna (ATG) – cyklosporyna
•
Dlaczego lenalidomid działa w 5q-?
• Haploinsufficiencja- obniżony poziom CK1α (kazein kinaza)→p53 apoptoza oraz CDC
25C→zatrzymanie w G2/M
• lenalidomid jeszcze dodatkowo obniża ich poziom
• CYCLOPS theory: copy number alterations
yielding cancer liabilities owing to partial loss
Kiedy leczyć MDS lenalidomidem
Wskazania
1. MDS o niski ryzyku gdy czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) nie wskazane
2. Zależność od przetoczeń krwinek czerwonych 3. Cytogenetyka: Del 5 (+ ew dodatkowa zmiana)
Lenalidomid – korzyści z leczenia
1. Wydłużenie przeżycia o chorych którzy odpowiedzieli na leczenie (uzyskali uniezależnienie od przetoczeń i
remisję cytogenetyczną – 50 do 70%)
2. Wydłużenie czasu do transformacji do AML 3. Brak przetoczeń KKCZ (u 60-80%)
4. Poprawa jakości życia
5. Brak powikłań związanych z przeładowaniem żelaza
Lek demetylujący: Azacytydyna- podstawowy lek stosowany w MDS o pośrednim 2 i wysokim
ryzyku - mechanizm działania
Josephine Aimiuwu et al. Blood 2012;119:5229-5238
©2012 by American Society of Hematology
!
Azacytydyna
Wskazania
1. MDS – pośrednie 2 i wysokie ryzyko
2. Ostra białaczka szpikowa (w Polsce jedynie jeśli do 30% blastów)
3. Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) gdy 10-19% blastów
Skuteczność
Remisja całkowita (CR) 17%
Remisja częściowa (PR) 12%
Poprawa hematologiczna (HI) 49%
Całkowity odsetek odpowiedzi (OR) 43-78%
Czas do odpowiedzi 4 miesiące
Średni czas przeżycia 13-25 miesięcy
AZA 001
Czas od randomizacji (mies.)
% pacjentów
50,8%
26,2%
OS: Vidaza® vs. CCR (ITT)
log-rank p=0,0001 Mediana = 24,4 miesiące HR = 0,58 [95% CI: 0,43, 0,77]
CCR (n = 179)
Vidaza® (n=179)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
15 mies.
24,4 mies
AZA-001 wp
Azacytydyna (Vidaza) wydłuża przeżycie w MDS
AZA-001
chorzy uniezależnieni od przetoczeń
0 20 40 60 80 100
∆ = 35%
p<0.0001
Vidaza CCR
45.0
11.4
% pacjentów niezależnych od przetoczeń
Prawie połowa chorych uzyskała niezalezność od przetoczeń koncentratu Krwinek czerwonych, średnio na 13 mies.
Azacytydyna (Vidaza) może uniezależniać od przetoczeń preparatów krwi
Intensywna chemioterapia w MDS
1.Leczenie jak w ostrej białaczce szpikowej (AML) de novo (choć gorsze wyniki)
2. Remisja całkowita (CR 40%) , zależy od kariotypu, wieku, długości trwania MDS, ale przejściowa –
średni czas przeżycia wolny od nawrotu (DFS) - 8-10 miesięcy oraz przedłużająca się hipoplazja
Intensywna chemioterapia nie jest więc obecnie
stosowana w leczeniu MDS, chyba że jako pomost do transplantacji
Stacked cumulative incidence curves from a competing risk model with relapse and death as competing risks, with the study population substratified according to donor type: (A) HLA-
matched sibling, (B) HLA-matched unrelated donor.
ZiYi Lim et al. JCO 2010;28:405-411
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Transplantacja szpiku w leczeniu MDS – pozwala wyleczyć tylko ok. 30% chorych ale jest związana z dużym ryzykiem śmierci nie
związanym z MDS - stosowana w ryzyku pośrednim 2 lub wysokim wg IPSS u chorych w dobrym stanie
Podsumowanie leczenia MDS o niskim ryzyku wg R-IPSS
Steensma et al. Blood Cancer 2018
bezobjawowi
Obserwacja aż do wystąpienia
objawów
Niedokrwistość z del(5q)
Inna
niedokrwistość Niedokrwistość z
sEPO <500 U/L
Inne cytopenie
objawowi
LENALIDOMID
Erytropoetyna
LENALIDOMID lub AZACYTYDYNA lub IMMUNOSUPRESJA lub
leczenie objawowe
CZYNNIKI WZROSTU lub AZACYTYDYNA lub IMMUNOSUPRESJA lub
leczenie objawowe
!
Podsumowanie leczenia MDS o wyższym ryzyku wg R-IPSS
Steensma et al. Blood Cancer 2018
Przeszczepienie
allogenicznych komórek krwiotwórczych, ew.
„pomostowo” - azacytydyna
Kandydaci do transplantacji
Nie kwalifikują się do transplantacji
Azacytydyna, aż do progresji choroby lub nietolerancji leczenia
