Gdański Uniwersytet Medyczny I Katedra i Klinika Kardiologii
Kierownik: Prof. dr hab. med. Marcin Gruchała ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk
tel./fax (0 58) 346 12 01; tel. 349 25 00, 349 25 04 - sekretariat e-mail: cardio1@gumed.edu.pl, mgruch@gumed.edu.pl ---
Gdańsk, 27.01.2021 r.
Prof. dr hab. n. med. Miłosz Jarosław Jaguszewski, FESC I Katedra i Klinika Kardiologii, Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Skłodowskiej-Curie 3a, 80-210 Gdańsk
Recenzja rozprawy doktorskiej
"Ocena czynników ryzyka oraz rokowania pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi przy wykorzystaniu metod uczenia maszynowego"
lek. Konrada Pieszko
Współczesne zdobycze nauki w medycynie i farmacji pomagają w zrozumieniu wielu mechanizmów działania leków oraz dostarczają informacji o najbardziej optymalnych strategiach leczenia pacjentów kardiologicznych. Nadto, należy zauważyć konsekwentny proces implementowania inwazyjnych metod leczenia chorób sercowo- naczyniowych, a w szerszym kontekście zmianę postrzegania kardiologii i ewolucję tej specjalizacji od domeny zachowawczej - po zabiegową. Niestety, mimo znacznego rozwoju technik inwazyjnych oraz stosowania coraz bardziej optymalnych metod terapeutycznych w grupie pacjentów kierowanych do pracowni hemodynamicznych z rozpoznaniem zawału serca, choroby sercowo-naczyniowe stanowią nadal najczęstszą przyczynę zgonów na świecie. Rozwój nauk podstawowych doprowadził do pogłębienia zrozumienia patomechanizmów zawału serca, które wedle aktualnej wiedzy, jest zwykle skutkiem pęknięcia blaszki miażdżycowej, ekspozycji do światła naczynia elementów macierzy zewnątrzkomórkowej, aktywacji płytek krwi i docelowo ich agregacji. Skuteczna prewencja, zwłaszcza poprzez poprawę kontroli czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz zwiększenie świadomości społecznej
zauważa doktorant, w ostatnich latach obserwuje się znaczący wzrost liczby publikacji związanych z zastosowaniem sztucznej inteligencji (AI) i uczenia maszynowego we wszystkich dziedzinach medycyny. Wykorzystanie AI we współczesnej opiece nad pacjentem umożliwia automatyczne przetwarzanie skomplikowanych danych, a także ułatwia lub automatyzuje zadania wykonywanych przez lekarzy. Jest to również sposób na rozszerzenie tradycyjnych metod wnioskowania statystycznego pozwalający na wykorzystanie potencjału jaki niosą ze sobą ogromne repozytoria danych medycznych. Uczenie maszynowe, technika pozwalająca komputerom automatycznie podejmować niekiedy skomplikowane decyzje na podstawie modelu stworzonego w oparciu o dużą ilość danych.
W swej rozprawie doktorskiej, lek. Konrad Pieszko podjął się trudnego, ale jakże ważnego tematu dotyczącego oceny czynników ryzyka oraz rokowania pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi przy wykorzystaniu metod uczenia maszynowego.
Cele pracy były następujące:
i) zbadanie praktycznych możliwości zastosowania algorytmów uczenia maszynowego do oceny rokowania oraz do wspomagania decyzji terapeutycznych w chorobach układu sercowo-naczyniowego w oparciu między innymi o hematologiczne markery stanu zapalnego
ii) ocena wpływu poszczególnych zmiennych, w tym również wspomnianych markerów stanu zapalnego na krótko i długoterminowe rokowanie w ostrym zespole wieńcowym (OZW)
iii) analiza dostępnej literatury pod kątem najnowszych sposobów wykorzystania metod AI w diagnostyce pacjentów z chorobami sercowo- naczyniowymi i umieszczenie prac własnych w szerszym kontekście najnowszych zastosowań AI w kardiologii.
Rozprawa doktorska obejmuje tematykę zawartą w trzech opublikowanych pracach stanowiących spójny tematycznie cykl o łącznym współczynniku oddziaływania (ang.
Impact Factor) – 8,805. Należy zauważyć, iż Doktorant jest pierwszym autorem we wszystkich publikacjach. Warto podkreślić, że dwa artykuły są pracami oryginalnymi (ang. original research), niezwykle istotnymi z punktu widzenia poznawczego jak i klinicznego, jedna jest pracą poglądową podsumowującą potencjalne zastosowanie AI w kardiologii.
Rozprawę doktorską otwiera syntetyczne streszczenie w języku polskim i angielskim, następnie obszerny wstęp, zawierający m.in. przesłanki do prowadzenia badań oraz jasno zdefiniowane cele badania, kończy natomiast podsumowanie wyników oraz wnioski. W sumie rozprawa doktorska obejmuje 98 stron wydruku.
Wstęp doskonale wprowadza czytelnika w problematykę przeprowadzonych badań oraz uzasadnia sformułowane cele badawcze. We wstępie Doktorant kompetentnie i rzeczowo przedstawia konieczność identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, objęcie ich swoistą opieką, by uniknąć u nich potencjalnie groźnych powikłań. Jak słusznie zauważa doktorant, AI we współczesnej opiece nad pacjentem daje możliwość automatycznego przetwarzania skomplikowanych danych, a także ułatwianie lub automatyzowanie różnych zadań normalnie wykonywanych przez lekarzy. Argumentuje, że jest to również sposób na rozszerzenie tradycyjnych metod wnioskowania statystycznego pozwalający na wykorzystanie potencjału jaki niosą ze sobą ogromne repozytoria danych medycznych. Właśnie jednym z podstawowych metod wykorzystywanych przez AI jest uczenie maszynowe – technika pozwalająca komputerom automatycznie podejmować niekiedy skomplikowane decyzje na podstawie modelu stworzonego w oparciu o dużą ilość danych.
Między innymi z tego powodu, prace będące podstawą niniejszej dysertacji wpisują się w sposób istotny w dziedzinę kardiologii, niosąc za sobą znaczące implikacje kliniczne.
W pracy nr 1 (“Machine - learned models using hematological inflammation markers in the prediction of short - term acute coronary syndrome outcomes”) opublikowanej w czasopiśmie Journal of Translational Medicine (Impact Factor 4,301) przeanalizowano 6769 pacjentów poddanych angiografii wieńcowej z powodu OZW w latach 2012–
2017. Pełny zestaw atrybutów poddanych analizie obejmował 53 zmienne w tym hematologiczne biomarkery stanu zapalnego oraz dane z wywiadu. Stworzone zostały modele prognostyczne w oparciu o algorytm Dominance-Based Rough Set Balanced Rule Ensemble (DRSA-BRE) oraz algorytm Xgboost. Modele zostały przystosowane do przewidywania śmiertelności wewnątrzszpitalnej (obserwowanej u 1,4%
hospitalizacji) lub istotnego zwężenia tętnicy wieńcowej (obserwowanej u 73%
pacjentów). Najskuteczniejszy model przewidujący zgon wewnątrzszpitalny korzystał z algorytmu DRSA-BRE opracowanego przez naukowców z Politechniki Poznańskiej
81,1±0,5% w wykrywaniu śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Próby stworzenia modelu przewidującego obecność istotnego zwężenia nie przyniosły zadowalających rezultatów. Liczba neutrofili, wiek, ciśnienie skurczowe i rozkurczowe oraz częstość akcji serca (zmierzone przy przyjęciu) osiągnęły wysokie wyniki oceny istotności cech (w przypadku algorytmu Xgboost), a także pozytywne wartości potwierdzające (w przypadku klasyfikatora opartego na DRSA-BRE). Opracowano również modele operujące na uproszczonym zestawie zmiennych, których czułość i swoistość w wykrywaniu śmiertelności wewnątrzszpitalnej były tylko nieznacznie niższe.
W pracy nr 2 ("Predicting Long-Term Mortality after Acute Coronary Syndrome Using Machine Learning Techniques and Hematological Markers"), opublikowanej w Disease Markers (Impact Factor 2.761) doktorant wraz ze współpracownikami analizował grupę 5053 pacjentów hospitalizowanych z powodu OZW w latach 2012-2016. Informacje o rocznej śmierci lub przeżyciu uzyskano z krajowego rejestru zgonów. Analiza przeżycia przy wykorzystaniu regresji Coxa potwierdziła wpływ niektórych markerów hematologicznych stanu zapalnego tj. podwyższonego RDW oraz liczby monocytów przy przyjęciu na zwiększenie śmiertelności po OZW. Korzystając z doświadczenia z pierwszej publikacji i algorytmu Xgboost stworzono trzy modele, które wykorzystywały zarówno cechy kliniczne, jak i markery stanu zapalnego do przewidywania zarówno krótko- jak i długoterminowych wyników OZW. Pierwszy model został przeszkolony do przewidywania śmiertelności wewnątrzszpitalnej, drugi do przewidywania śmiertelności po 6 miesiącach, a trzeci do przewidywania śmiertelności w ciągu roku.
Wyniki przewidywania śmiertelności z użyciem opracowanych modeli zostały porównane z modelem Global Registry Of Acute Coronary Events (GRACE) 2.0 na testowym zbiorze danych. W przypadku śmiertelności szpitalnej model oparty o uczenie maszynowe, osiągnął pole pod krzywą ROC 0.89, podczas gdy algorytm GRACE Score 2.0 osiągnął 0.90. W przypadku sześciomiesięcznej śmiertelności wyniki naszego modelu i wynik GRACE wynosiły odpowiednio 0.77 i 0.73 a w przypadku rocznej – odpowiednio 0.72 oraz 0.71.
W pracy nr 3 ("Clinical applications of artificial intelligence in cardiology on the verge of the decade") opublikowanej w Cardiology Journal (Impact Factor 1.743) przedstawiono szerszy obraz różnych zastosowań sztucznej inteligencji w kardiologii
w formie pracy poglądowej przybliżając czytelnikowi podstawowe idee i koncepcje uczenia maszynowego jako narzędzia mogącego mieć ogromy wpływ na rozwój wielu gałęzi medycyny.
W podsumowaniu rozprawy, Doktorant formułuje następujące wnioski:
1. analiza jednoczynnikowa i wieloczynnikowa (publikacja nr 1) oraz analiza przeżycia metodą regresji Coxa wskazują na istotną rolę hematologicznych markerów stanu zapalnego, w szczególności RDW, NLR, liczby neutrofili i monocytów dla rokowania po OZW,
2. Zastosowanie techniki uczenia maszynowego, które jest jednym z narzędzi AI, pozwoliło na stworzenie modelu prognostycznego, który wykorzystuje znane czynniki ryzyka, a także wskaźniki hematologiczne stanu zapalnego. Modele stworzone przy wykorzystaniu uczenia maszynowego lepiej przewidywały niepomyślne rokowanie niż wykorzystujące te same dane modele oparte o
„klasyczną” regresję logistyczną.
3. Utworzone modele zostały w publikacji nr 2 porównane z dobrze zwalidowanym modelem GRACE 2.0. W przypadku wyników długoterminowych (przewidywanie zgonu po 6 i 12 miesiącach od OZW) pola pod krzywą ROC dla modelu opracowanego z użyciem algorytmu Xgboost z wykorzystaniem parametrów zapalnych były wyższe niż dla GRACE 2.0.
4. Algorytmy DRSA-BRE oraz Xgboost pozwoliły na wskazanie cech, które najbardziej wpłynęły na wyniki przewidywania. Rankingi istotności cech wspierają hipotezę dotyczącą istotnej roli markerów hematologicznych stanu zapalnego, takich jak NLR, RDW czy liczba neutrofili i monocytów ocenione przy przyjęciu, w ocenie rokowania po OZW. Wskazuje to też na fakt, że niektóre metody uczenia maszynowego mogą stanowić cenne uzupełnienie tradycyjnych metod wnioskowania statystycznego.
5. Analiza obecnej literatury wykonana w publikacji 3 ujawniła wiele obiecujących dróg dla zastosowania AI w medycynie, ale także pewne ograniczenia, które należy pokonać. Co ważne, istnieje bardzo ograniczona liczba randomizowanych badań klinicznych z wykorzystaniem narzędzi AI. Dlatego pomimo bardzo obiecujących wyników wykazanych w licznych analizach danych retrospektywnych, dowody, na to, że narzędzia wykorzystujące AI (w
tym uczenie maszynowe) mogą poprawić wyniki pacjentów, są bardzo ograniczone.
Niewątpliwie wyniki powyższych prac są pionierskie i zapisują się w światową literaturę wiedzy nt. AI, w tym uczenia maszynowego jako potencjalnych metod wnioskowania statystycznego w grupie pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Badania prowadzone były w doskonałym ośrodku naukowo-dydaktycznym pod opieką uznanego eksperta Prof. Pawła Burchardta - promotora niniejszej rozprawy doktorskiej.
Pewien niedosyt w kontekście przeprowadzonych badań budzi fakt, że do badań włączono niehomogeniczną grupę pacjentów, a badania miały charakter retrospektywny. Usterki w tekście czy niedociągnięcia metodologiczne nie mają istotnego wpływu na całościową pozytywną ocenę rozprawy, a niektóre z moich wyżej poczynionych uwag są w istocie komentarzami. Ten fakt w żadnym stopniu nie umniejsza niniejszej rozprawie doktorskiej, a jest jedynie rezultatem niedosytu czytającego tak istotne, z klinicznego punktu widzenia, wyniki badań. Patrząc na wyniki badań będących podstawą niniejszej rozprawy, gorąco zachęcam Doktoranta do kontynuacji badań, które mogłyby okazać się pionierskie dla medycyny i jednocześnie przyczynić się do poprawy rokowania pacjentów wysokiego ryzyka sercowo- naczyniowego.
Niniejszą recenzję wykonuję z wielką przyjemnością w dowód uznania za profesjonalne zaprojektowanie nowatorskich analiz. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, iż wyniki badań oryginalnych wchodzące w zakres publikacji nr 1 oraz 2 były prezentowane w 2018r. na Międzynarodowym Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Monachium oraz na XXII Międzynarodowym Kongresie Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Krakowie, gdzie została przyznana pierwsza nagroda za najlepszą prezentację plakatową. Wszelkie ograniczenia wszystkich badań będących podstawą niniejszej dysertacji zostały w sposób skrupulatny przedstawione w opublikowanych pracach, co potwierdza dojrzałość warsztatu naukowego Doktoranta i nie wymagają głębszej analizy.
W podsumowaniu stwierdzam z pełnym przekonaniem, iż rozprawa doktorska jest metodologicznie i merytorycznie poprawna i jednoznacznie w pełni zasługuje na wyróżnienie.
Wnoszę zatem do Wysokiej Rady Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu o dopuszczenie lek. Konrada Pieszko do dalszych etapów przewodu doktorskiego i wyróżnienie niniejszej rozprawy doktorskiej.
Prof. dr hab. n. med. Miłosz J. Jaguszewski, FESC
I Katedra i Klinika Kardiologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk tel. 512157058, mjaguszewski@gumed.edu.pl
