Telmisartan metaboliczne działanie leku

Telmisartan – metaboliczne działanie leku

Metabolic effects of telmisartan

lek. Dominika Wójcik, lek. Marcin Wełnicki, prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

Wstęp

Nadciśnienie tętnicze, miażdżyca, dyslipidemia, cuk- rzyca – te schorzenia stanowią podstawowe wyzwania medycyny XXI w. Są to choroby przewlekłe, wymaga- jące zawsze modyfikacji stylu życia oraz bardzo często farmakoterapii z zastosowaniem wielu leków. Kluczem do sukcesu leczenia w przypadku nadciśnienia tętnicze- go czy cukrzycy, rozumianego jako prawidłowa kontrola wartości ciśnienia tętniczego lub parametrów gospodarki węglowodanowej, jest systematyczność w przestrzeganiu zaleceń lekarskich. Niestety, wielolekowe schematy lecze- nia oraz przewlekły charakter schorzeń takich jak nadciś- nienie tętnicze negatywnie wpływają na compliance. Co- raz częściej i coraz chętniej stosujemy więc leki skojarzo- ne, zawierające dwie lub trzy substancje czynne w jednej tabletce. Jednocześnie coraz większą wagę przykładamy do wielokierunkowego działania leków. Plejotropizm jest zawsze istotnym argumentem za wyborem konkretnej cząsteczki z danej grupy. W niniejszym artykule zagad- nienie to omawiamy na przykładzie telmisartanu – leku wykazującego przede wszystkim działanie hipotensyjne, ale posiadającego również dość ciekawy potencjał działa- nia metabolicznego.

sartany – charakterystyka grupy Sartany, czyli antagoniści receptora AT₁ dla angioten- syny II, to grupa leków o wspólnym mechanizmie dzia-

łania, polegającym na blokowaniu receptora angioten- synowego typu 1 (AT₁), w wyniku czego dochodzi do zahamowania aktywności układu renina–angiotensyna –aldosteron [1]. Angiotensyna II to substancja wywie- rająca różnorodne działania biologiczne za pośredni- ctwem dwóch głównych receptorów AT₁ i AT₂. Efekty pobudzenia tych receptorów są przeciwstawne. Akty- wacja receptora AT₁ ma niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy – sprzyja bowiem aterogenezie i działa prozakrzepowo. Objawia się to m.in. skurczem naczyń, zwiększonym uwalnianiem innych substancji wazopresyjnych, przerostem i apoptozą kardiomiocy- tów, zwiększonym wytwarzaniem reaktywnych związ- ków tlenu, hamowaniem aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu, pobudzeniem adhezji i agregacji płytek krwi [2]. W odróżnieniu od inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), które hamują nie tylko powstawanie angiotensyny II, ale również brady- kininy, sartany nie wpływają na metabolizm kinin [2].

Sartany są więc pozbawione jednego z najczęstszych działań niepożądanych inhibitorów konwertazy angio- tensyny – nie wywołują przewlekłego kaszlu i mogą być stosowane jako alternatywa w przypadku tego typu nie- tolerancji ACEI [3]. Blokowanie receptora AT₁ dla an- giotensyny II wiąże się jednak nie tylko z hamowaniem niekorzystnych zmian w układzie sercowo-naczynio- wym. Zablokowanie możliwości wiązania się angioten- syny II z receptorami AT₁ przy niezmienionym stężeniu

angiotensyny promuje wiązanie się tego neurohormonu z innymi receptorami, przede wszystkim z receptorem AT₂. To zaś pozwala uzyskać efekt wazodylatacyjny, antyproliferacyjny i antyagregacyjny [1, 2]. Stąd wska- zaniem do stosowania sartanów jest nadciśnienie tętni- cze, zwłaszcza współistniejące z niewydolnością serca, przerostem lewej komory serca, białkomoczem lub al- buminurią, nefropatią cukrzycową, migotaniem przed- sionków czy zespołem metabolicznym. Sartany można również stosować u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, jak i u chorych, u których wystąpiła nietolerancja ACE-inhibitorów [3].

telmisartan na tle grupy

– farmakokinetyka i farmakodynamika cząsteczki

Telmisartan to antagonista receptora AT₁ dla angiotensy- ny II, który zgodnie z charakterystyką grupy stosowany jest głównie w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zarów- no w monoterapii, jak i terapii skojarzonej [3, 4]. Lek ten wyróżnia się na tle grupy dodatkową właściwością farmakodynamiczną. Badania z ostatnich kliku lat su- gerują, że telmisartan może mieć właściwości agonisty receptora aktywowanego przez proliferatory peroksyso- mów (PPAR-γ) i dlatego wywołuje korzystne efekty me- taboliczne w organizmie [5, 6]. Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym sugerują również, iż telmisartan może wpływać na wzrost stężenia adiponektyny w ko- mórkach tłuszczowych w mechanizmie częściowo nieza- leżnym od PPAR-γ, a za pośrednictwem kinazy aktywo- wanej AMP i deacetylazy Sirt1 (AMPK-Sirt1) [7].

Całkowita biodostępność telmisartanu jest zależna od dawki i wynosi od 42% przy dawce 40 mg do 58% przy dawce 80 mg [8, 9]. Jednoczesne spożywanie pokarmów w nieznacznym stopniu obniża biodostępność leku.

U pacjentów z uszkodzoną wątrobą stężenie telmisartanu w osoczu krwi wzrasta, a biodostępność osiąga poziom 100% [8, 9]. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu lek osiąga po 0,5–1 h. Stabilny efekt hipoten- syjny jest widoczny w trakcie dwóch pierwszych tygodni jego stosowania, a maksymalna redukcja ciśnienia tętni- czego następuje po blisko 4 tygodniach [9]. Telmisartan niemal całkowicie (< 99,5%) wiąże się z białkami osocza.

Podaje się go wyłącznie w formie doustnej w dawkach od 20 do 80 mg raz na dobę [8]. Telmisartan jest czą- steczką potencjalnie teratogenną, przenika przez łożysko

i wydzielany jest z mlekiem matki, dlatego jest przeciw- wskazany u kobiet planujących ciążę, ciężarnych oraz karmiących piersią [1, 8, 9]. Lek metabolizowany jest w niewielkim stopniu w wątrobie (do nieaktywnych me- tabolitów), ale nie z udziałem izoenzymów CYP [1, 8, 9].

Jest wydzielany do żółci, wydalany z kałem, w niewielkim stopniu z moczem [1, 8, 9]. Okres półtrwania telmisar- tanu wynosi ok. 24 h, dzięki czemu może być stosowany raz dziennie [8, 9].

telmisartan – przegląd badań klinicznych

ONTARGET jest jednym z największych klinicznych, randomizowanych badań dotyczących leków blokują- cych receptory dla angiotensyny II [10]. Jednocześnie jego wyniki okazały się kluczowe dla ukształtowania obecnej pozycji telmisartanu w armamentarium leków kardiologicznych. Badanie objęło 25 620 pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej z 41 krajów. Jego głównym założeniem było porówna- nie monoterapii telmisartanem w zestawieniu z rami- prylem (przedstawicielem ACEI) oraz ich kombinacji w celu ustalenia roli telmisartanu w zapobieganiu zgo- nom z przyczyn sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu, niewydolność serca) [10]. Badanie ON- TARGET wykazało, że telmisartan ma taką samą efek- tywność jak ramipryl w zakresie protekcji sercowo-na- czyniowej, przy wyraźnie niższym wskaźniku napadów suchego kaszlu i epizodów obrzęku naczynioruchowego.

Telmisartan okazał się również lepiej tolerowanym le- kiem i dzięki temu wykazywał lepszy compliance [10].

Jednoczesne stosowanie obu leków nie pozwalało na uzyskanie dodatkowych korzyści klinicznych, sprzyjało przy tym występowaniu hipotonii oraz wiązało się z po- gorszeniem funkcji nerek [10]. Zrównanie skuteczności telmisartanu i ramiprylu (analiza non inferiority) nabiera szczególnego znaczenia, jeśli przypomnimy sobie wyniki badania HOPE [11]. Właśnie to badanie ukształtowało dzisiejszą pozycję inhibitorów konwertazy angiotensyny w kardiologii. Badanie HOPE (Heart Outcomes Preven- tion Evaluation) miało za zadanie wyjaśnić wpływ ACEI na incydenty sercowo-naczyniowe w grupie pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów chorujących na cukrzycę. Odłam tego badania, tzw. MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Car- diovascular and Renal Outcomes), uwzględniał również problem rozwoju nefropatii [12]. Do badania zakwalifi-

kowano 9541 osób, które przydzielono do dwóch grup – grupy badanej przyjmującej ramipryl i grupy kontrol- nej przyjmującej placebo. Wyniki badania ujawniły, że w grupie stosującej ramipryl zmniejszono znamiennie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, w tym za- wału serca i udaru mózgu [12]. Badanie to stało się prze- łomowe, gdyż po raz pierwszy udowodniło rolę ACEI w profilaktyce pierwotnej udarów mózgu. Pokazało również, że w grupie osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano ramipryl, również istotnie zmniejszyło się ryzyko pierwszego udaru mózgu  [12].

Biorąc pod uwagę wyniki badania ONTARGET, poten- cjał korzyści klinicznych związanych ze stosowaniem telmisartanu uznano za tożsamy z korzyściami płynący- mi ze stosowania ramiprylu.

Naturalną konsekwencją badań ONTARGET, HOPE i MICRO-HOPE było więc zbadanie roli sartanów w pro- filaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo- -mózgowych. Takim badaniem okazało się TRANS- CEND. Wzięło w nim udział 5926 pacjentów z wysokim ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, którzy nie tolerowali ACEI [13]. Przebadano dwie grupy – w pierw- szej do dotychczasowego leczenia hipotensyjnego dołą- czono telmisartan, w drugiej – placebo. Badanie ujawni- ło, iż u pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczy- niowego telmisartan istotnie redukuje ryzyko incyden- tów sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu), z wyjątkiem hospitalizacji z powodu niewydolności ser- ca [13]. Wysnuto wnioski, że lek ten może być stosowany w pierwszej linii leczenia hipotensyjnego u pacjentów, którzy nie tolerują ACEI [13].

Wreszcie badanie PRoFESS (Prevention Regimen for Ef- fectively Avoiding Second Strokes) miało udowodnić, że telmisartan jako lek hipotensyjny będzie wpływał na re- dukcję ciśnienia tętniczego i zmniejszy progresję zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u pacjentów, którzy niedawno przebyli udar mózgu [14]. Korzystne efekty stosowania telmisartanu w grupie ponad 20 ty- sięcy pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu osiągały istotność statystyczną dopiero po dwóch latach leczenia [14]. Jednocześnie jednak wspólna anali- za wyników badania PRoFESS i TRANSCEND wykazała 9-procentową redukcję ryzyka względnego wystąpienia złożonego punktu końcowego zdefiniowanego jako: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia serco- wego, udar mózgu [13, 14].

Prezentowane powyżej główne badania kliniczne z udziałem telmisartanu potwierdzają rolę tej cząsteczki w terapii pacjentów z grup wysokiego ryzyka sercowo- naczyniowego. To właśnie tym badaniom telmisartan za- wdzięcza bogaty zapis rejestracyjny. Nową kartę otwiera jednak szereg badań dotyczących metabolicznych efek- tów stosowania omawianego antagonisty receptora AT₁ dla angiotensyny II.

metaboliczne efekty działania

telmisartanu W badaniach klinicznych Bähr i wsp. oceniali efekty stosowania dużych dawek tel- misartanu w grupie 54 pacjentów z zespołem metabolicz- nym [15]. Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione. Aktywność receptorów PPAR-γ określano na podstawie ekspresji genów dla tego receptora w mono- cytach (ekspresja oceniana metodą RT-PCR). Wyniki ba- dania dowodzą, iż stosowanie telmisartanu u pacjentów z zespołem metabolicznym wpływa na liczbę i aktywność receptorów PPAR-γ [15].

Cykl badań dotyczących wpływu telmisartanu na recep- tory aktywowane przez proliferatory peroksysomów sku- piał się na różnych aspektach metabolicznych działania pobudzającego PPAR-γ. Murakami i wsp. przeprowadzili badanie na małej grupie pacjentów obciążonych zespo- łem metabolicznym, w którym udowodnili, że telmisar- tan w większym stopniu niż walsartan redukuje otyłość trzewną. Różnica ta była znamienna statystycznie, ale ba- danie objęło jedynie 19 pacjentów [16].

Wohl i wsp. z kolei przeprowadzili podwójnie zaślepio- ne, randomizowane badanie na bardzo małej grupie pa- cjentów, ale jego wyniki przyczyniły się do utwierdzenia w przekonaniu, że telmisartan – prawdopodobnie dzięki pobudzaniu PPAR-γ – ma wpływ na gospodarkę węglo- wodanową [17]. Badanie to pokazało, że terapia telmisar- tanem wpływa korzystnie na poziom glukozy na czczo, natomiast nie ma wpływu na insulinooporność. Ponadto powoduje wzrost stężenia leptyny, adiponektyny i rezy- styny we krwi, co prawdopodobnie wiąże się z działaniem metabolicznym leku [17].

Chetty i wsp. dowodzą z kolei, że telmisartan pozytywnie wpływa na aktywność komórek β trzustki [18]. W grupie 59 pacjentów z otyłością brzuszną oceniali oni skutecz- ność telmisartanu w redukcji objętości tkanki tłuszczowej

i stłuszczenia wątroby (na podstawie MRI) oraz wpływ leku na parametry lipidowe, gospodarkę węglowodano- wą, aktywność komórek β trzustki, insulinooporność i stężenie adiponektyny [18]. Efekty istotne statystycznie odnotowano tylko w kontekście aktywności komórek β wysp trzustki [18]. Metaanaliza badań dotyczących meta- bolicznych efektów stosowania telmisartanu przeprowa- dzona przez Takagiego i wsp. wykazuje jednak, iż oma- wiana cząsteczka ma znacznie szerszy zakres działania [19]. Metaanaliza dotyczyła w sumie ponad 546 pacjen- tów z zespołem metabolicznym. Wykazano, że stosowa- nie telmisartanu zmniejsza stężenie insuliny, poziom he- moglobiny glikowanej oraz stężenie glukozy na czczo, jak również zwiększa stężenie adiponektyny (0,75; 95% CI:

0,40–1,09; p < 0,0001) [19].

Zainteresowanie telmisartanem jako lekiem o działaniu metabolicznym nie ogranicza się jednak do pacjentów stricte kardiologicznych. Lake i wsp. zainteresowali się problemem otyłości trzewnej wśród pacjentów HIV(+) przechodzących terapię antyretrowirusową (MATH, Metabolic Abnormalities, Telmisartan, HIV infection trial) [20]. Zaburzenia metaboliczne oraz patologiczne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej to niektóre z powikłań terapii antyretrowirusowej. W toku badania MATH sto- sowanie telmisartanu pozwoliło na istotną redukcję ilości tkanki tłuszczowej w ciągu 24 tygodni terapii. Telmisar- tan był dobrze tolerowany, jednak grupa badana była nie- wielka – licząca 35 pacjentów [21].

Obserwacje Lake’a i wsp. są więc bardzo interesujące, wymagają jednak dalszych badań. Warto również zwró- cić uwagę na publikację Sanchisa-Gomara dotyczącą li-

sty substancji określonych przez The World Antidoping Agency (WADA) jako substancje dopingujące w sporcie [21]. Autor sugeruje, iż telmisartan, jako modulator ak- tywności PPAR-γ, mógłby zostać zakwalifikowany do grupy substancji określanej jako hormone and metabolic modulators [21].

podsumoWanie

Rola sartanów, a wśród nich telmisartanu, w terapii pa- cjentów z nadciśnieniem tętniczym jest od lat ugrunto- wana. Antagoniści receptora AT₁ dla angiotensyny  II stanowią jedną z pięciu podstawowych grup leków hi- potensyjnych. Badanie ONTARGET wyraźnie wyróż- nia telmisartan na tle pozostałych przedstawicieli grupy i uzasadnia stosowanie tej cząsteczki w licznej populacji pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Nowe badania wskazują na dodatkowe, metabolicz- ne efekty telmisartanu, przede wszystkim u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i lipidowej.

W związku z rosnącą populacją pacjentów z otyłością, cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem plejotropowym poten- cjał telmisartanu wydaje się przemawiać za wyborem właśnie tej cząsteczki jako leku hipotensyjnego pierwsze- go rzutu w wyżej wspomnianej populacji.

adres do korespondencJi

prof. nadzw. dr hab. n. med. artur mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 00-382 Warszawa, ul. Solec 93

e-mail: a.mamcarz@3med.pl

streszczenie

Antagoniści receptora AT₁ dla angiotensyny II stanowią jedną z pięciu podstawowych grup leków hipotensyjnych.

Na tle całej grupy wyróżnia się telmisartan, cząsteczka o udowodnionej skuteczności w redukcji ryzyka sercowo- -naczyniowego u pacjentów z grup wysokiego ryzyka. W ostatnich latach coraz więcej badań dowodzi dodatko- wych, metabolicznych efektów jego stosowania. Autorzy artykułu omawiają najważniejsze badania kliniczne doty- czące telmisartanu: klasyczne już, jak ONTARGET, oraz nowe, opisujące metaboliczny potencjał leku.

słowa kluczowe: telmisartan, zespół metaboliczny, ryzyko sercowo-naczyniowe

piśmiennictwo:

1. Sznajderman M.: Zasady farmakologicznego leczenia nadciśnienia tętniczego. W: Podstawy farmakoterapii. Kostowski W., Herman Z. (red.). PZWL, wyd. III, Warszawa 2008.

2. Matsusaka T., Ichikawa I.: Biological functions of angiotensin and its receptors. Ann. Rev. Physiol. 59: 395-412.

3. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2013 roku. Kardiol. Pol. 2013; 71(supl. III): 27-118.

4. McClellan K.J., Markham A.: Telmisartan. Drugs 1998; 56: 1039-1044.

5. Yamagishi S., Takeuchi M.: Telmisartan is a promising cardiometabolic sartan due to its unique PPAR-gamma-inducing property. Med. Hypotheses 2005; 64(3): 476-478.

6. Yamagishi S., Nakamura K., Matsui T.: Potential utility of telmisartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker with peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma)-modulating activity for the treatment of cardiometabolic disorders. Curr. Mol. Med. 2007; 7(5): 463-9.

7. Shiota A., Shimabukuro M., Fukuda D.: Activation of AMPK-Sirt1 pathway by telmisartan in white adipose tissue: A possible link to anti-metabolic effects. Eur. J. Pharmacol. 2012; 692(1-3): 84-90.

8. Stangier J., Su C.A., Roth W.: Pharmacokinetics of orally and intravenously administered telmisartan in healthy young and elderly volunteers and in hypertensive patients. J. Int. Med. Res. 2000; 28(4): 149-167.

9. Boehringer Ingelheim. Micardis (telmisartan) tablets prescribing information. Ridgefield, CT; 5 marca 2004.

10. The ONTAGRET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both In Patients at High Risk for Vascular Events. N. Engl. J. Med. 2008; 358(15): 1547-1559.

11. Yusuf S., Sleight P., Pogue J.: The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators: Effect of angiotensin–converting enzyme, ramipril on cardiovascular events in high–risk patients. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 145-153

12. Gerstein H.C., Bosch J., Pogue J. et al.: Rationale and design of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with diabetes. The MICRO-HOPE Study. Microalbuminuria, cardiovascular, and renal outcomes. Heart Outcomes Pre- vention Evaluation. Diabetes Care 1996; 19(11): 1225-1228.

13. Yusuf S., Teo K., Anderson C. et al.: Telmisartan Randomised AssessmeNt Study I ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Lancet 2008; 372(9644): 1174-1183.

14. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al.: Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events. N. Eng. J. Med. 2008; 359(12): 1225-1237.

15. Bähr I.N., Tretter P., Krüger J. et al.: High-dose treatment with telmisartan induces monocytic peroxisome proliferator-activated receptor-γ target genes in patients with the metabolic syndrome. Hypertension 2011; 58(4): 725-732.

16. Murakami K., Wada J., Ogawa D. et al.: The effects of telmisartan treatment on the abdominal fat depot in patients with metabolic syndrome and essential hypertension: Abdominal fat Depot Intervention Program of Okayama (ADIPO). Diab. Vasc. Dis. Res. 2013; 10(1): 93-96.

17. Wohl P., Krusinová E., Hill M. et al.: Effect of telmisartan on selected adipokines, insulin sensitivity, and substrate utilization during insulin-stimulated conditions in patients with metabolic syndrome and impaired fasting glucose. Eur. J. Endocrinol. 2010; 163(4): 573-583.

18. Chetty V.T., Damjanovic S., Gerstein H. et al.: Metabolic effects of telmisartan in subjects with abdominal obesity: a prospective randomized controlled trial. Blood Press 2014; 23(1): 54-60.

19. Takagi H., Niwa M., Mizuno Y. et al.: Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome.

20. Lake J.E., Tseng C.H., Currier J.S. et al.: A pilot study of telmisartan for visceral adiposity in HIV infection: the metabolic abnormalities, telmisartan, and HIV infection (MATH) trial.

21. Sanchis-Gomar F., Lippi G.: Telmisartan as metabolic modulator: a new perspective in sports doping? Strength Cond. Res. 2012; 26(3): 608-610.

abstract

Angiotensin receptor AT₁ antagonist are one of the five main hypotensive drugs. In has been proven that telmisar- tan effectively reduce global cardiovascular risk in patient with high cardiovascular risk at baseline. Recently the are more and more studies show potential metabolic effects of telmisartan. In this article we review the most impor- tant studies of telmisartan – classic studies like ONTARGET and new one, concern its metabolic potential effects.

key words: telmisartan, metabolic syndrom, cardiovascular risk