Treatment of patients with lymphoma and HCV, HBV or HIV infection

(1)

Praca poglądowa/Review

Leczenie chorych z chłoniakami i współistniejącym zaka żeniem wirusami HCV, HBV lub HIV

Treatment of patients with lymphoma and HCV, HBV or HIV infection

Ewa Kalinka-Warzocha *

Oddział Chemioterapii, Regionalny Ośrodek Onkologiczny, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im M. Kopernika wŁodzi,Łódź,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:05.02.2015 Zaakceptowano:20.02.2015 Dostępneonline:02.03.2015

Słowakluczowe:

chłoniak

leczenie

HCV

HBV

HIV

Keywords:

Lymphoma

Treatment

HCV

HBV

HIV

abstract

Patientswithnon-Hodgkin'slymphoma(NHL)andcoexistinginfectionwithHBV,HCVor HIV constitute a major problemfor clinicians concerninginterdependence ofthe viral infection, lymphoma and antineoplatistic treatment. In patients with NHL and HCV infections complex virology diagnostics should be performed before lymphoma treat- mentisadministered.Iftherearenoindicationstoinitiateantiviraltherapy, thelymp- homatreatmentshouldbeadministeredlikeinasubjectwithoutHCVinfection.Therisk oflife-threateningcomplicationsofHCVreactivationisminimalandshouldnotbetaken intoconsiderationwhendecisionsrelatedtolymphomatreatmentaretobemade.Inthe case of indolent NHLas the efﬁcacy of HCV eradication is associated with remission achievement, itis effective tostart therapy with antiviral schedules of inteferonwith ribavirin. On the contrary, previous or chronic HBV infection is a risk factor for HBV reactivationandforreactivation-relatedmortality.Antiviralprophylaxiswithlamivudine isto beconsidered routinelywith itsduration of 7days before antineoplastic therapy initiation and ending 6 months after therapy completion. In patients not previously exposed to HBVactive immunization is recommended, unlessthe subject was earlier vaccinated.Finally,patientswithHIVinfectionandNHLshouldbetreatedwithconcomi- tantART administration and adequate chemotherapy schedules (including rituximab).

ScheduleswithreducedintensityshouldberestrictedtopatientswithCD4+cellscount less than 100 cells/mm³. Special attention should be paid to intrathecal therapy and supportivetreatmentduringchemotherapy.

*Adresdokorespondencji:OddziałChemioterapiiRegionalnyOśrodekOnkologiczny,WojewódzkiSzpitalSpecjalistyczny im.M.Kopernika,ul.Pabianicka62,93-513Łódź,Polska.

Adresemail:ewakalinka@wp.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.013

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wprowadzenie

Chorzy z chłoniakami nieziarniczymi (NHL; non-Hodgkin lymphoma) ze współistniejącą infekcją wirusem zapalenia wątroby typuB (HBV; hepatitisB virus) lub C(HCV; hepatitis C virus) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV;

human immunodeﬁciency virus) stanowią bardzo szczególną grupę chorych ze względu na zależność epidemiologiczną bądźpatogenetycznąwystępowaniaNHLodprzebieguinfek- cji lub z powodu szczególnych postaci NHL czy wreszcie trudności w leczeniu tej grupy nowotworów wynikające zryzykareaktywacjiinfekcjiwirusowychczyoportunistycz- nych. Ponadto, w odróżnieniu od wielu innych zagadnień dotyczącychpostępowaniauchorychzNHL,nie sądostęp- ne dowody naukowe oparte na badaniach randomizowanych u chorych z infekcją HBV, HCV lub HIV. Większość zakończonych i toczących się badań randomizowanych u chorych z NHL zakłada, że stwierdzenie jednej z tych infekcji stanowi kryterium wyłączenia z badania. Z tego właśniepowoduprowadzeniechoregozNHLiinfekcjąHBV, HCV lub HIV wymaga znajomości licznych badań przeprowadzonych w niewielkich populacjach, które dostarczają wskazówekdotyczącychprowadzeniaterapiiw takimprzy- padku.

Infekcja HCV

HCVinowotwory

Światowa Organizacja Zdrowia ocenia, że na świecie jest ponad 123 miliony ludzi zakażonych wirusem HCV. HCV uznanozawirushepatotropowyilimfotropowy.Infekcjata może prowadzić do powikłań wątrobowych takich jak:

marskośćwątroby,niewydolność wątroby czy rakwątrobo- wokomórkowy, ale także do powikłań pozawątrobowych.

Powikłaniapozawątrobowezostałypodzielonena4kategorie wzależnościodstopniazależnościpatogenezyodzakażenia wirusem HCV. Do kategorii pierwszej należy mieszana krioglobulinemia, w patogenezie której infekcja HCV od- grywa zasadniczą rolę etiologiczną. Jednostka ta przebiega z proliferacją klonalną komórek linii B w szpiku kostnym.

PrzewlekłainfekcjawirusemHCVtowarzyszykrioglobuline- mii mieszanej typu II (KG II), a nawet u 94% chorych stwierdzasięprzeciwciałaskierowaneprzeciwkotemuwiru- sowi[1,2].KGIItojednostkachorobowa,wprzebieguktórej stwierdzasięobecność krążącychkriglobulin (czynnikireu- matoidalnepoliklonalneIgGimonoklonalneIgM) stających sięnierozpuszczalnew niskichtemperaturach.Powodujeto zaburzeniakrążeniawłośniczkowego,wywołanedepozytami kompleksówimmunologicznych (zawierającyHCV-RNA),co prowadzi do zapalenia drobnych naczyń. Do typowych objawów klinicznych KG II należą: bóle stawów, zmiany skórne, osłabienie, zmianynarządowe (wątroba, nerki) czy polineuropatiaobwodowa.

Chłoniakinieziarniczenależądokategoriidrugiej,wktórej wykazano niezaprzeczalny związek pomiędzy infekcjami HCVachłoniakami,alenie ustalonoudziału tego zakażenia w patogenezie. Natomiast stwierdzono, że wystąpienie

mieszanejkrioglobulinemiizwiększaryzykozachorowaniana NHLnawet35-krotnie[3].Dokategoriitrzeciejnależycukrzyca typu2,autoimmunologicznezapalenietarczycy,raktarczycy, włóknieniepłuc–ichzwiązekzzakażeniemwymagalepszego udokumentowania.Dokategoriiczwartejnależąchoroby,które opisanowdoniesieniach kazuistycznychjakowspółistniejące z zakażeniemHCV, w tym pokrzywka, kardiomiopatie,łusz- czyca, neuropatie obwodowe i centralne czy reumatoidalne zapalenie stawów [4]. Wszystkie wymienione choroby mają patogenezęautoimmunologiczną.

ZależnośćNHLiinfekcjiHCVcechujezmiennośćgeogra- ﬁczna. Przeprowadzono liczne badania mające na celu ustalenie związku pomiędzy tymi dwiema chorobami.

Wkohorcie2668chorychzNHLw18badaniachprzeprowa- dzonych na terenie Włoch stwierdzono, że infekcja HCV występowałau8,9–37,1%chorych.Natomiast wbadaniach przeprowadzonychwEuropiePółnocnej,KanadzieczySta- nachZjednoczonychniestwierdzonotakwysokiejczęstości infekcjiHCVuchorychzNHL.Badaczejapońscystwierdzili z kolei częstość występowania infekcji HCV u chorych z NHL na średnim poziomie. Związek HCV nie został udowodniony dla chłoniaka Hodgkina (HL; Hodgkin lymphoma) ani dla chłoniaków T-komórkowych. Prawdopo- dobnyzwiązekdotyczyNHLB-komórkowych,wtymprzede wszystkim chłoniaka limfoplazmocytowego i chłoniaka strefybrzeżnej[5].

Mechanizmonkogenezychłoniakowejwprzebieguinfekcji HCVniezostałdokońcapoznany.HCVjestwirusemRNAnie mającymiodwrotnejtranskryptazy, copowoduje,żewbudo- waniegenomuwirusawgenomgospodarzajestniemożliwe izatemnieskutkujewbudowaniemonkogenówwzainfeko- wanych komórkach. Jednak białka produkowane przez HCV mogą wpływać na transdukcję sygnałów, regulację wzrostu i apoptozę. Wiadomo jednak, że przewlekła infekcja może indukować klonalną proliferację limfocytów B z wytworze- niem zmiangenetycznych mogącychpowodować,w efekcie wieloetapowego procesu, powstanie chłoniaka. Aktywacja poliklonalna limfocytów B jest także skutkiem interakcji białkaE2wirusazreceptoremCD81;zakładasię,żenastępu- jącaaktywacjaSTAT3możesprzyjaćmodyﬁkacjomwaktywo- wanych komórkach B [6]. U chorych z przewlekłą infekcją HCVbezrozpoznanegochłoniakastwierdzasięnadekspresję antyapoptotycznego białka bcl-2 w krążących limfocytach, z wysoką częstością translokacji t(14;18) [7]. Ocenia się, że czas od zainfekowania HCV do rozpoznania chłoniaka to około15lat[8].

SzczególnepostaciNHLwprzebieguinfekcjiHCV

Przebieg kliniczny NHL w przebiegu infekcji HCV różni się od populacji ogólnej. W chwili rozpoznania chłoniak zajmuje częściej pierwotnie lokalizacje pozawęzłowe, a zwła- szcza śledzionę,wątrobęi ślinianki. Dotyczy to także chło- niaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma)w przebieguHCV, któryzajmuje pierwotnie lokalizacjepozawęzłoweu60%chorychwporównaniuz19%

w populacji ogólnej [9]. Rokowanie w przypadku DLBCL u chorych z HCV jestgorsze niż w przypadku osób beztej infekcji. W niewielkich grupach stwierdzono, że u nosicieli HCVDLBCLmającharakterstransformowanyu32%chorych

(3)

w porównaniu z 6% w populacji ogólnej, częściej występo- wałorównież zajęcieśledziony. Obserwowanotakżewyższą toksyczność wątrobową leczenia przeciwchłoniakowego, występującąu około 2/3 chorych.Odsetek2-letnichprzeżyć całkowitych tych dobranych parami kohort wyniósł 56%

uchorych zHCVwobec80%uchorych bezzakażenia HCV.

Dlatego powszechnie uważa się, że infekcja HCV stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy dla przebiegu klinicznego DLBCL[10].

Typowymi chłoniakami w przebiegu infekcji HCV są chłoniakiDLBCL,strefybrzeżnej,przedewszystkimśledzio- nowy (SMZL; splenic marginal zone lymphoma) i typu MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) oraz chłoniak limfoplaz- mocytowy. W przypadku wystąpienia tych chłoniaków zaleca się przede wszystkim rozpocząć leczenie od próby eradykacji HCV.W badaniachstwierdzasiębardzo wysoką częstość całkowitych remisji (CR; complete remission) chło- niaka potakiej terapii.Natomiast próby leczenia interfero- nem(IFN) chorychbez współistniejącej infekcji HCVnie są skuteczne. Dlatego też uważa się, że skuteczność IFN u chorych z HCV nie wynika z bezpośredniego efektu przeciwnowotworowego,alezkorelacjizaktywnościąinfek- cjiwirusowej[11].

LeczenieNHLuchoregozHCV

Wregionach częstego występowania infekcjiHCVzaleca się badanie w tym kierunku w chwili rozpoznania B-komórko- wegoNHL.Wraziestwierdzeniaprzeciwciałanty-HCV,chory powinienbyćskierowanydopogłębieniadiagnostykiwirusolo- gicznej,wtymocenywiremiiiewentualnychcechuszkodze- niawątroby.Wprzypadkunieprawidłowościwbiochemicznej ocenieczynnościwątrobyzalecasiębiopsjęgruboigłowątego narząducelemokreśleniastopniazaburzeń,wtymmarskości.

Jesttoszczególnieważneuchorych,uktórychjestplanowana chemioterapiawwysokichdawkach[12].Owłączeniuleczenia przeciwwirusowego decydują typowe kryteria dla leczenia infekcjiHCV,takjakwpopulacjibezNHL.

Poza nielicznymi wyjątkami leczenie NHL u chorego z HCV powinno przebiegać jak u chorego bez nosicielstwa tego wirusa. Wyjątek stanowi SMZL u chorego z HCV.

Stwierdzonobowiem,żeleczenieprzeciwwirusowe(najsku- teczniejszeIFNa zribawiryną)prowadzić możedowielolet- nich, nawet całkowitych remisji chłoniaka (u ponad 80%

chorych),choćniedowyleczenia.Ztegopowoduzalecasię uchorychwymagającychleczeniazpowoduSMZLrozważyć rozpoczęcie terapiiod próbyeradykacji HCV [13]. W grupie 13 chorych z NHL B-komórkowym o niewielkiej dynamice (czaspodwojenialimfocytozyniemniejniżrok,nieobecność bulkytumour)stosowanopegylowanyIFNiribawirynę,uzys- kując całkowitą remisjęhematologicznąu 75%chorych, co wiązało się ściśle ze skutecznością eradykacji HCV [4].

SkojarzenieribawirynyzpehylowanymIFNjeststandardem leczenia w przypadku infekcji HCV z genotypem 2–6;

w przypadku genotypu 1, zaleca się ponadto dołączenie boceprewirulubtelaprewiru[14].

W grupie chorych z NHL z towarzyszącą infekcją HCV badano także skuteczność monoterapii rytuksymabem.

W niewielkich grupach chorych z SMZL i typu MALT (wtymzzespołemSjögrena)obserwowanowysokieodsetki

odpowiedzi i zachęcające wskaźniki przeżycia wolnego od progresji choroby; zaobserwowano przy tym wyższą sku- tecznośćpodawaniarytuksymabuco6miesięcyniżczterech cotygodniowychwlewów[15,16].

Ryzykoreaktywacjialeczenieprzeciwchłoniakowe

PatogenezauszkodzeniawątrobywprzebieguinfekcjiHCV nie została poznana. Immunosupresja związana z lecze- niem przeciwchłoniakowym narusza dynamiczną równo- wagę przewlekłej infekcji, w tym pomiędzy proliferacją wirusa (atakże interakcjami białekprodukowanych przez HCV na genom gospodarza) a odpowiedzią gospodarza.

Wokresachcyklicznychlimfopeniiwtrakciechemioterapii możedojśćdozwiększeniawiremii.Poukończeniuleczenia i odbudowaniu układu immunologicznego gospodarza następuje jego aktywacja, a następnie spadek wiremii.

Okres rekonstytucji immunologicznej jest typowy dla wystąpienia zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego (IRH; immune reconstitution hepatitis). Biochemiczne i kliniczne cechy zapalenia wątroby pojawiająsięzatemzwyklepozakończeniu chemioterapii, a nie w jej trakcie [12]. Należy jednak podkreślić, że zapaleniewątrobywmechanizmieIRHwprzebieguinfekcji HCV rzadko maprzebieg groźnydla chorego iryzykotego powikłania nie powinno wpływać na decyzję o leczeniu NHL. Natomiast chorzy z przewlekła infekcją HCV mają zwiększone ryzyko choroby wenookluzyjnej wątroby po wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem macierzystych autologicznych komórek krwiotwórczych,zwłaszczauchorychztowarzyszącąmar- skościąwątroby[17].

Podsumowując,chorychzinfekcjąHCViNHLnależyprzed rozpoczęciemleczenia ocenićkompleksowo wirusologicznie.

Jeśli nie stwierdza się wskazań do leczenia przeciwwirusowego, leczenie przeciwnowotworowe należy przeprowadzić tak jak u osób bez zakażenia HCV. Ryzyko konsekwencji groźnychdlażyciareaktywacjiHCVizapalenia wątrobyjest na tyle znikome, że nie powinno wpływać na decyzje oleczeniuchłoniaka.WprzypadkuindolentnychNHLwarto podjąć próbę leczenia IFN z ribawiryną, gdyż skuteczność eradykacji HCV koreluje z szansą uzyskania wieloletnich, nawetcałkowitychremisjichłoniaka.

Infekcja wirusem HBV

HBVinowotwory

Nosicielstwo antygenu powierzchniowego (HBsAg; hepatitis B surface antygen) wirusa HBV jest istotnymproblemem na świecie, dotyczy około 400 milionów ludzi i rozkłada się nierównomierniewróżnychrejonachgeograﬁcznych.Szcze- gólnie wysoką częstość tego zakażenia odnotowuje się w Azji. Powikłaniami zakażenia są ostra niewydolność wątroby, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy, z powodu których umiera na świecie 1,2 miliona osób rocznie. Nie stwierdzono, żeby zachorowania na chłoniaki miały epidemiologiczny czy patogenetyczny związek zinfekcjąHBV[18].

(4)

ReaktywacjaHBVuchorychzNHL

Ze względu na częsty problem reaktywacji infekcji HBV w czasie leczenia przeciwnowotworowego leczenie NHL uchorych mającychwcześniejkontakt zwirusem wymaga rygorystycznego przestrzegania zasad proﬁlaktyki przeciw- wirusowej.Wcyklicznychokresachimmunosupresjispowo- dowanej chemioterapią dochodzi do zwiększenia replikacji HBVwwątrobie,zwiększeniaobciążeniawirusemhepatocy- tówiszerzeniasięinfekcjiwhepatocytach.Markeramitego stanu są wzrastające poziomy HBV DNA, antygenu HBe (antygenrdzeniowy ,,e’’) ipolimerazy HBVDNA. W okresie regeneracji układu odpornościowego dochodzi do masyw- nego niszczenia ,,obciążonych wirusem’’ hepatocytów.

Stopieńnasileniaobjawówdestrukcjiwątrobyjestproporcjo- nalnydowzrostunamnażaniawirusaimożedoprowadzićdo ostrej niewydolności wątroby, obarczonej wysoką śmiertel- nością [19]. Do reaktywacji HBV po immunochemioterapii (główniewg schematuR-CHOP [rytuksymab,doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon]) dochodzi u osób zantygenemiąHBs,aletakżeuchorychHBsAg-negatywnych, ale z obecnością przeciwciał anty-HBc i/lub anty-HBs [20].

ReaktywacjaHBV należy takżedoznanych powikłań alloge- nicznegoprzeszczepieniamacierzystychkomórekkrwiotwór- czych[20].

Obecnie deﬁnicja reaktywacji nie jest ścisła; mówi się ozwiększeniureplikacjimierzonej HBVDNAo conajmniej jeden log względem wartości wyjściowych, bezwzględnym wzrościeprzekraczającym6log10kopii/mllubpojawieniusię HBV DNA u osób, u których przed rozpoczęciem leczenie test ten był negatywny. Reaktywacja może przebiegać kli- nicznie bezobjawowo. Jednakjej klasyczne objawyto zmę- czenie, żółtaczka, wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa i koagulopatia. Choć u części chorych dochodzi do samo- istnegoozdrowienia, topiśmiennictwo podaje, że śmiertel- nośćwprzebiegureaktywacjiHBVuchorychz NHLwynosi 5–40%. Objawy reaktywacji mają najczęściej początek wokoło5–9tygodnipozakończeniuleczeniasystemowego, choćznanesątakżeprzypadkiznacznie dłuższego odstępu czasowegoodleczenia(nawetponadrok)[20].

Kolejnym poważnym powikłaniem takiego stanu jest długotrwała niewydolność wątroby, co poza wszystkim zaburza całkowicie rytm leczenia przeciwnowotworowego.

Zapalenie wątroby deﬁniuje ponadtrzykrotny wzrost po- ziomuaminotransferazwdwóchkolejnychoznaczeniachna przestrzeni co najmniej 5 dni [21]. Reaktywacji sprzyja leczenie cytostatykami, przeciwciałami monoklonalnymi, leczenie immunoablacyjne czy wreszcie przeszczepianie macierzystych komórek krwiotwórczych. Reaktywacja HBV stanowizagrożeniedlachorego,gdyjestpowikłanapiorunu- jącąniewydolnością wątroby,którą cechujewysoka śmier- telność[22].

Od wielu lat trwają poszukiwania czynników ryzyka reaktywacjiinfekcjiHBV.Uważasię,żeryzykotojestwprost proporcjonalne do stopnia immunosupresji. Wynik badań serologicznych jest także pewną wskazówką: chorzy z obecnym HBsAg mają najwyższe ryzyko reaktywacji, a z kolei ciz dodatnim odczynem w kierunku przeciwciał anty-HBsrzadziejdoświadczajątegopowikłania[23].Wyniki wieloośrodkowychbadańretrospektywnychwskazująnato,

żechorzyzantygenemiąHBsobarczenisąryzykiemreakty- wacji w ponad 50%, jeśli nie są poddani proﬁlaktyce w trakcie leczenia przeciwchłoniakowego [20]. Natomiast u chorych HBsAg-negatywnych, ale antyHBc lub/i antyHBs –pozytywnych ryzykoreaktywacji wynosiokoło10%jeślisą leczeni rytuksymabem.Zpowyższychpowodówminimalny ,,skrining’’przedimmunochemioterapiąobejmuje:oznacze- nie antygenu HBs i przeciwciał anty-HBc i anty-HBs. Jeśli choćjedenztychmarkerówjestdodatni,należydodatkowo oznaczyćHBVDNA. Takiepostępowaniepozwalanawyod- rębnienie3grupryzykareaktywacjiHBV:

1) chorzyzantygenemiąHBs–najwyższeryzykoreaktywa- cji

2) chorzy HBsAg-negatywni, ale z dodatnim HBV DNA – ryzyko reaktywacji niemal równie wysokie jak chorzy zantygenemiąHBs

3) chorzy HBsAg-negatywni, ale antyHBc- lub/i antyHBs- -pozytywni, jednak bez HBV DNA – ryzyko reaktywacji najniższe

Wszystkie3powyższegrupychorychpowinnybyćkwali- ﬁkowane do proﬁlaktyki reaktywacji,z czego obligatoryjnie grupy1i2[20].

Rodzaj nowotworu, z powoduktóregochory poddawany jest leczeniu, ma także znaczenie predykcyjne – chorzy leczeni z powodu NHL znajdują się w grupie najwyższego ryzyka. Przyczyny tegoupatrujesięz jednej strony wtym, żesamchłoniakzaburzafunkcjęukładuimmunologicznego;

z drugiej zaś strony terapia tej grupy chorób składa się z leków silnie immunosupresyjnych takich jak cyklofosfamid, doksorubicyna,winkrystyna, analogi puryn czy korty- kosteroidy w wysokich dawkach [24, 25]. Udowodniono także, że ryzyko reaktywacji rośnie u osób młodych, płci męskiej i w razie przypadku wystąpienia wysokiej aktyw- ności aminotransferazy alaninowej przed rozpoczęciem leczenia[23].

LeczenieNHLuchoregoHBV

Rozpoczęcie leczeniaprzeciwchłoniakowego wymagaoceny aktywności infekcji, w wybranych przypadkach oceny ilo- ściowej wiremii. W sytuacjiklinicznej, gdy podejrzane jest uszkodzeniewątrobylubjejmarskość,wskazanejestwyko- naniebiopsjiwątrobyzocenąhistopatologiczną.Wkażdym przypadkuantygenemiiHBs,aletakżeinnychcechprzebytej lub czynnej infekcji HBV należy włączyć leczenie proﬁlak- tyczne–conajmniejlamiwudyną.WedługzaleceńAmerican Association for the Studies of Liver Disease, leczenie takie należy rozpocząć minimum tydzień przedpierwszą dawką leczeniaimmunosupresyjnegoikontynuowaćdo6miesięcy po jego zakończeniu. Przedłużenie tego leczenia można rozważyćuchorychzwysokimwyjściowympoziomemHBV DNA, zdeﬁniowanym jako ponad 210⁴ kopii/ml [26, 27].

Ostatnio przedstawione poglądy na temat czasu trwania proﬁlaktyki mówią, żemożna ją zakończyć dopiero gdy: 1) zakończonoimmunochemioterapię,2)niewykrywasięHBV DNA, 3) obydwa powyższe warunki spełnione są przez co najmniejrok[20].

Lamiwudynajestanalogiemnukleozydów,któryskutecz- nie hamuje replikację HBV, a co nie mniej istotne obniża śmiertelnośćzwiązanązeskutkamireaktywacjiookoło70%.

(5)

Jestbardzo dobrze tolerowanai jejdługotrwałestosowanie nie jest ograniczone toksycznością. Problem stanowinato- miastpojawiającasięu20%chorychjużporoku,au50%po 2 latach stosowania oporność na ten lek. Przyczyną tego zjawiskajestpojawieniesięmutacjiYMDDgenupolimerazy HBV DNA [28]. Ze względu na to, że ryzyko wytworzenia opornościnalamiwudynęjest wyższe uchorych z wysoką liczbą kopii HBV DNA, ostatnio publikowane zalecenia zakładają podawanie tego leku jedynie u chorych z niską wiremią. U chorych z dużą ilością kopii wirusa zaleca się rozważenie bardziej nowoczesnych leków o mniejszym ryzyku wytworzenia oporności [29]. Do leków o znacznie niższymryzykuopornościnależą entekawiritenofovir. Nie przeprowadzono do tej pory badań randomizowanych porównujących skuteczność proﬁlaktyki reaktywacji HBV lamiwudynąitymilekamiuchorychnachłoniaki,aledane pochodzącezobserwacjichorychzantygenemiąHBsleczo- nych R-CHOP, wykazują, że lamiwudyna redukuje ryzyko reaktywacjido31%,aentekawirdo0%[20].

Wopublikowanejw2009rokumetaanalizieZiakasiwsp.

[18]potwierdzili,żeprofilaktykalamiwudynąuchorychleczo- nychchemio-iimmunoterapiązpowoduNHListotnieobniża częstośćreaktywacjiinfekcjiHBV iwynikającąz tegopowi- kłaniaśmiertelność;efekttenutrzymywałsiętakżewokresie leczenia podtrzymującego. Metaanaliza ta udokumentowała także farmakoekonomicznie, że profilaktyka lamiwudyną pozwalauniknąćdodatkowychkosztówzwiązanychz lecze- niemskutkówreaktywacji.Pozastricteetycznymuzasadnie- niemprofilaktyki lamiwudyną idostarczeniem argumentów ekonomicznych,badanietopotwierdziłotakże,żemonotera- piaiimmunochemioterapiazrytuksymabemstanowiączyn- nik sprzyjający reaktywacji HBV i leczenie takie wymaga obligatoryjnieprofilaktykilamiwudynąwgrupachwysokiego ryzykategopowikłania[18].

Podsumowując, u chorych leczonych z powodu NHL przebyta lub przewlekła infekcja HBV stanowi czynnik ryzykareaktywacjiizwiązanejzniąśmiertelności.Proﬁlak- tykaprzeciwwirusowalamiwudynąpowinnabyćrozważana rutynowo, a czas jej trwania obejmuje od 7 dni przed rozpoczęciemchemioterapii do6miesięcypojej zakończe- niu.U chorych bez wcześniejszego kontaktu z HBV należy rozważyćczynnąimmunizacjęprzedrozpoczęciemleczenia, oilewcześniejniezostalipoddaniszczepieniom.

Infekcja wirusem HIV

HIVanowotwory

W przebiegu infekcji HIV u wielu chorych dochodzi do powikłania, którymi jest zachorowanie na chłoniaki. Euro- pejskaklinicznadeﬁnicjanabytegozespołuzaburzeńodpor- ności (AIDS; acquired immunodeﬁciency syndrome) obejmuje trzy grupy nowotworów występujących u nosicieli HIV:

mięsaka Kaposiego, NHL i inwazyjnego rakaszyjki macicy [30]. Jednak u osób z infekcją HIV obserwuje się także zwiększoną częstość zachorowań na pewne nowotwory niemieszczące się w tej deﬁnicji, w tym HL, raka odbytu, płuc i wątrobowokomórkowego [31]. Zwiększoną częstość rakaszyjkimacicyiodbytuuosóbzHIV/AIDStłumaczysię

istotnie wyższą częstością infekcji wirusem brodawczaka, raka wątrobowokomórkowegoistotnie częściejwystępującą infekcją HBV i HCV, a dominującą przyczyną zwiększonej częstości raka płuc pozostaje palenie papierosów. Uważa się, że częstość niektórych z tych nowotworów rośnie szczególnieuchorychzniskąwartościąkomórekCD4+[32].

Ocenia się,żeNHL występują w populacjinosicieliHIV60- 200razyczęściejniżwpopulacjibezzakażeniaHIV,aprzed wprowadzeniem do leczenia terapii antyretrowirusowej (ART; antiretroviral therapy) oceniano, że chłoniak Burkitta (BL; Burkitt lymphoma) występuje nawet 1000 razy częściej uosóbzakażonychHIV[33].

Istnieje wiele teorii tłumaczących szczególnie częste występowaniechłoniakówuchorychzinfekcjąHIV.Zakłada się, że w toku samej infekcji HIV, jak i wielu innych współistniejących nadkażeń, w tym EBV (wirus Ebsteina iBarr),HCViinnedochodzidociągłejstymulacjiantygeno- wej komórek linii B, co jest zjawiskiem krytycznym dla onkogenezy [34]. Badając hipermutacje somatyczne genów dla zmiennej części łańcuchów ciężkich immunoglobulin w komórkach chłoniaków u osób z infekcją HIV, stwierdzono, że DLBCL i BL pochodzą w większości z komórek, wktórychprocesmutacjisomatycznejwcentrumnamnaża- niazostałukończony,natomiastwpierwotnychchłoniakach DLBCL ośrodkowego układu nerwowego (OUN) komórki nowotworu pochodziły z wcześniejszego stadium różnico- wanianiezależnegoodcentrównamnażania. Wedługauto- rów, dowodzi to różnych dróg stymulacji antygenowej, różnych zaburzeń regulacji immunologicznej i odmiennej histogenezychłoniakówwprzebieguinfekcjiHIV[35].

Chłoniaki stanowią istotną przyczynę zgonu u chorych z HIV/AIDS.U większościchorych(>95%)rozpoznawanesą agresywne chłoniaki B-komórkowe. Światowa Organizacja Zdrowiajuż2001rokupodzieliłachłoniakizwiązanezAIDS (ARL; AIDS-related lymphoma) na trzy kategorie: 1) NHL występujące także u chorych immunokompetentnych (ok.

90% ARL),takie jakBL orazDLBCL (wtym warianty centro- blastyczny,immunoblstycznyianaplastyczny),atakżeHL;2) chłoniaki występującebardziejswoiściew przebieguinfekcji HIV,takiejakchłoniakpierwotniewysiękowy(PEL)iplazma- blastyczny;3)chłoniakiwystępującetakżewinnychstanach niedoborów odporności, takie jak chłoniak B-komórkowy podobnydopotransplantacyjnejchorobylimfoproliferacyjnej związanyzinfekcjąHIV(wtympolimorﬁczny)[36].

WchwilirozpoznaniaARLczęściejniż wpopulacjiogól- nej stwierdza się chorobę zaawansowaną, występowanie objawów ogólnych, zajęcie lokalizacji pozawęzłowych, w tym szpiku kostnego, opon mózgowo-rdzeniowych czy rzadkichlokalizacji,takichjakjamyciała,szczęka,odbytnica czy tkanki miękkie [37, 38]. Cechą charakterystyczną jest częsteróżnicowanieplamatycznokomórkoweiczęstyzwią- zekzwirusamiEBViherpeswirus-8(HHV8).

Szczególne postaci NHL w przebiegu infekcji HIV/AIDS

Odrębny problem kliniczny stanowią pierwotne NHL OUN, które występują najczęściej u chorych z bardzo głęboką immunosupresją(CD4+<50/mm³),częstozwspółistnieniem

(6)

infekcji EBV i wiążą się z niekorzystnym rokowaniem.

Chłoniaki te, głównie typu DLBCL, zajmują typowo obszar mózgowo-rdzeniowybezlokalizacjiukładowych.U chorych z AIDS należy brać pod uwagę w różnicowaniu toksoplaz- mozęOUN,którajednak,wprzeciwieństwiedoDLBCLdaje obrazwieloogniskowychzmianwtkancemózgowej[39,40].

Chłoniak pierwotnie wysiękowy stanowi <5% ARL [36]

iwspółistniejebardzoczęsto zinfekcjąHHV8oraz EBV[41]

PEL występuje w dwóch postaciach klinicznych. Pierwszą znichstanowiklasycznapostaćotypowympowinowactwie dojamsurowiczych ipostać pozasurowicza, która zajmuje obszary pozajamami ciałaimoże mieć postać litą. Postać klasyczna zajmuje typowo jamę opłucnej, osierdzia i/lub otrzewnej, a postać pozasurowicza zajmuje jelito grube, skórę, miąższ płuc i/lub węzły chłonne. Chłoniak ten ma niepomyślne rokowanie, a osiągnięcie CR jest rzadkie [42].

Analizy retrospektywne wykazały, że mediana OS chorych z PEL wynosi 6,2 miesiąca, a rokowanie pogarsza zły stan ogólny i brak ART przed rozpoznaniem PEL. Wobec złych wyników leczenia klasycznymi cytostatykami prowadzi się próby leczenia brentuksymabem, bortezomibem czy lenali- domidem.Ze względu narzadkośćtego rozpoznanianasza wiedza opiera się na danych retrospektywnych i opisach przypadków[43].

Chłoniak plazmablastyczny jest kolejną charakterys- tycznąjednostkąchorobowąotypowejlokalizacjiwszczęce i jamie ustnej, dużo rzadziej zajmuje okolicę odbytu, nos izatokiobocznenosa,skórę,jądra,kościczywęzłychłonne.

Występowanie chłoniaka plazmablastycznego ma silną korelacjęz zakażeniem EBV [44]. Według danych z analizy retrospektywnej leczenie według schematów CHOP, hyper- CVAD(cyklofosfamid,winkrystyna,doksorubicyna,dexame- tazon, etopozyd, prednizon, metotreksat, arabinozyd cytozyny)czy CODOX-M/IVAC (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, etopozyd, ifosfamid, metotreksat, arabinozyd cytozyny) pozwoliło na przeżycie 15 miesięcy przez ponad połowyz12chorych.

Wpływ ART na przebieg NHL

OdczasuwprowadzeniadoleczeniaARTzmieniłosiępodej- ście do leczenia chłoniaków, ale również zmienił się ich rodzajiprzebiegkliniczny.WprowadzenieARTspowodowało istotneobniżenieczęstościzachorowaniana mięsakaKapo- siegoiNHL[45,46],jednaknieudowodnionowpływuARTna częstośćwystępowaniaHL[47].Obserwujesię,żeuchorych poddawanychARTlokalizacjepozawęzłoweorazobciążające czynnikiprognostyczne ocenianewedługMiędzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI; International Prognostic Index) występująrzadziejwporównaniuzerąsprzedleczeniaART.

Ocenia się także, że u chorych poddawanych ART rzadziej dochodzi do pierwotnego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych [48]. Chorzy poddawani ART są w lepszym stanie ogólnym, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciw- chłoniakowegoowystarczającejintensywnościdawki.Trud- nośćleczeniatejgrupychorych polegawszczególnysposób na właściwej proﬁlaktyce i leczeniu ciężko przebiegających infekcji oportunistycznych, należących do typowego obrazu chorobowegoinfekcjiHIV.

Kolejnym problememjestpotencjalnesumującasiętok- syczność leczenia przeciwchłoniakowego z ART. Pamiętać należy, że zidowudyna jest mielotoksyczna, didanosyna, zalcytabina i estawudyna mają działanie neurotoksyczne, a tenofowir i indanawir mogą powodować uszkodzenie nerek [34]. Prowadząc chemioterapię z powoduchłoniaka, w niektórych badaniach próbowano przerywać ART na czas leczenia przeciwchłoniakowego, sugerując, że taka strategia może poprawiać efekty leczenia chłoniaka, ale nie uzyskano potwierdzenia tej tezy [49]. Dziś zaleca się jednoczesne podawanie ART i leczenia przeciwchłoniako- wego z zachowaniem ostrożności dotyczącej toksyczności obydwumetod.

Leczenie NHL u chorego z HIV

Od lat zagadnienie dawkowania leków przeciwnowotworo- wych uchorych z HIV/AIDSbudziłokontrowersje. Zjednej stronyNHLstanowiączęstąprzyczynęzgonuiwprzypadku potencjalnie chemiowyleczalnych chłoniaków istnieje uza- sadnienie dla utrzymania maksymalnej intensywności dawki. Zdrugiejstrony problemy immunologiczne w przebiegu samej infekcji HIV stwarzają wysokie ryzyko wystą- pienia groźnych dla życia powikłań infekcyjnych, w tym oportunistycznych, a tostanowiło podstawędopróblecze- nia schematami o zmniejszonej intensywności. Z wielu przeprowadzonych badań wynika, że ryzyko groźnych dla życia powikłań infekcyjnych jest ograniczone do grupy charakteryzującej się głęboką immunosupresją (CD4+ <100 komórek/mm³).Stosowanienależnych dawekchemioterapii z/lubbezrytuksymabupozwalaosiągnąćodsetkiodpowiedzi porównywalnezpopulacjąchorychbezinfekcjiHIV.Bardzo ważnym czynnikiem rokowniczym dla chorych leczonych z powodu NHL w przebiegu HIV, poza IPI, pozostaje wyj- ściowaliczbaobwodowychlimfocytówCD4+iodpowiedźna leczenieantyretrowirusowe[50,51].

Opublikowanaw2009retrospektywnaanalizaEBMT(Euro- pean Group for Blood and Marrow Transplantation) oparta na danych z rejestru wykazała, że w erze ART chorzy z HIV iNHLlubHLpowinnibyćkwaliﬁkowanidowysokodawkowa- nej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem autologicznych macierzystychkomórekkrwiotwórczych w oparciu o tesamekryteriajak wgrupiechorych bezzakażeniaHIV.

Wprawdzie w grupie chorych z HIV obserwowano wyższą wczesnąśmiertelnośćzwiązanązinfekcjami,aleostatecznie nie miało to wpływu na wskaźniki przeżycia. Przeżycie całkowite iprzeżyciewolneodprogresjichoroby nieróżniły siępomiędzykohortami.Głównąprzyczynązgonówwobyd- wugrupachpozostawałnawrótchłoniaka[52].

Istnieje corazwięcejdoniesieńuzasadniającychstosowa- nie chemioterapii wysokodawkowanejwspomaganej autolo- gicznymczyallogenicznymprzeszczepieniemmacierzystych komórek krwiotwórczych (SCT; stem cell transplantation).

W grupie20chorych otrzymującychkondycjonowanie wed- ług schematu CBV (cyklofosfamid, karmustyna, etopozyd) stwierdzono, że istotnym klinicznym problememw okresie okołoprzeszczepowym są nudności i zapalenie błon śluzo- wych, uniemożliwiające kontynuowanie doustnej ART u około połowy chorych. Planowanie kondycjonowania

(7)

powinnozatemobejmować wyjściowe redukcje ART,tak by móc kontynuować to leczenie bez przerw spowodowanych sumowaniem się działań ubocznych leków przeciwwiruso- wych i cytostatyków (ASH). Stosowanie SCT pozwala uchorychzinfekcjąHIVnaosiągnięcie3-letniegoPFSuokoło 70%chorych,coczynitęstrategięwartościowąw tejgrupie chorych. Negatywnymi czynnikami pozostają stan spraw- ności >2 wg ECOG, zajęcie szpiku kostnego oraz liczba limfocytówTCD4+<100komórek/ml[43].

Zupełnie odmienną badaną strategią jest wykorzystanie allo-SCTimodyﬁkowanegoauto-SCTjakoleczeniaanty-HIV, alekwestiatawykraczapozatematykępracy.

NiewątpliwąrolęwleczeniuchorychzNHLw przebiegu HIVmaleczeniadokanałowe.Wynikatozfaktu,żeistotny odsetek chorych w chwili rozpoznania ma zajęte opony mózgowo-rdzeniowe,aryzykowystąpieniazajęciawtórnego wtejlokalizacjijestwyższe niż uchorychbezinfekcji HIV.

Ryzykoto rośnie znacznieu chorychz zajęciem lokalizacji pozawęzłowych,w tym szpiku kostnego,tkanekokołordze- niowych czy struktur twarzoczaszki oraz z infekcją EBV irozpoznaniemBL[53,54].

U chorych leczonych z powodu NHL z towarzyszącą infekcją HIVszczególnegoznaczenianabieratakżeleczenie wspomagające. Ze względu na wysokie ryzyko powikłań infekcyjnych w przebiegu neutropenii, należy rozważyć pierwotnąproﬁlaktykęgranulocytarnymi czynnikami wzrostu.ZalecasiętakżepodawanieproﬁlaktykiinfekcjiPneumo- cystis carinii za pomocą sulfametoksazolu/trimetoprimu wtypowychdawkach.

Podsumowując, chorych z infekcją HIV należy leczyć przeciwchłoniakowo, nie przerywając terapii ART, podając należne schematy leczenia (w tym z rytuksymabem), a schematy o zredukowanej intensywności pozostawić dla chorychzwartościąkomórekCD4+poniżej100/mm³.Szcze- gólną wagę należy przypisać cytotoksycznemu leczeniu dokanałowemuiterapiiwspomagającejwtrakcieleczenia.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] AgnelloV,ChungRT,KaplanLM.AroleforhepatitisCvirus infectionintypeIIcryoglobulinemia.NEnglJMed 1992;327:1490–1495.

[2] MisianiR,BellavitaP,FeniliD,etal.HepatitisCvirus infectioninpatientswithessentialmixed

cryoglobulinemia.AnnInternMed1992;117:573–577.

[3] Romero-GomezM,Garcia-RomeroD.HepatitisC:

Cryoglobulinemiaandnon-Hodgkinlymphoma.RevEsp EnfermDig2008;100:164–170.

[4] ZignegoAL,GianniniC,FerriC.HepatitisC-related lymphoproliferativedisorders:anoverview.WorldJ Gastroenterol2007;13:2467–2478.

[5] FerriC,CaraccioloF,ZignegoAL.HepatitisCvirusinfection inpatientswithnon-Hodgkin'slymphoma.BrJHaematol 1994;88:392–394.

[6] FerriC,MontiM,LaCivitaL,etal.Infectionofperipheral bloodmononuclearcellsbyhepatitisCvirusinmixed cryoglobulinemia.Blood1993;82:3701–3704.

[7] ZuckermanE,ZuckermanT,SahardD,etal.bcl-2and immunoglobulingenerearrangementinpatientswith hepatitisCvirusinfection.BrJHaematol2001;112:364–369.

[8] ZuckermanE,ZuckermanT,LevineAM,etal.HepatitisC virusinfectioninpatientswithB-cellnon-Hodgkin lymphoma.AnnInternMed1997;127:423–428.

[9] DeVitaS,SaccoC,SansonnoD,etal.Characterizationof overtB-celllymphomasinpatientswithheaptitisvirus infection.Blood1997;90:776–782.

[10] BessonC,CanioniD,LepageE,etal.Characteristicsand outcomeofdiffuselargeB-celllymphomainhepatitisC- virus-positivepatientsinLNH93andLNH98.Groupe d'EtudesdesLymphomesdel'Adulteprograms.JClinOncol 2006;24:3828–3836.

[11] HermineO,LefrereF,BronowickiJP,etal.Regressionof spleniclymphomawithvillouslymphocytesafter treatmentofhepatitisCvirusinfection.NEnglJMed 2002;347:89–94.

[12] TurnerNC,DusheikoG,JonesA.HepatitisandB-cell lymphoma.AnnOncol2003;14:1341–1345.

[13] PatriarcaF,SilvestriF,FaninR,etal.Long-lastingcomplete remissionofHepatitisC(HCV)infectionandHCV- associatedimmunocytomawitha-interferontreatment.Br JHaematol2001;112:370–372.

[14] VannataBIZuccaE.HepatitisC-virus-associatedB-cell non-Hodgkinlymphomas.AmericanSocietyofHematology EducationProgram,56^thASHAnnualMettingand exposition,SanFrancisco,6-9grudnia2014,str.590-598.

[15] HainsworthJD,LitchyS,BurrisHA,etal.Rituximabasﬁrst lineandmaintenacetherapyforpatientswithindolent non-Hodgkin'slymphoma.JClinOncol2002;20:4261–4267.

[16]SomerBG,TsaiDE,DownsL,etal.ImprovementinSjogren's syndromefollowingtherapywithrituximabformarginal zonelymphoma.ArthritisRheum2003;49:394–398.

[17] FrickhofenN,WiesnethM,JaintaC,etal.HepatitisCvirus infectionisariskfactorforliverfailurefromveno-occlusive diseaseafterbonemarrowtransplantation.Blood 1994;46:1998–2004.

[18] ZiakasPD,KarsallakosP,MylonakisE.Effectofprophylactic lamivudineforchemotherapy-associatedhepatitisB reactivationinlymphoma:ameta-analysisofpublished trialsandadecisiontreeaddressingprolongedprophylaxis andmaintenance.Haematologica2009;94:998–1005.

[19] LiangR.HowItreatandmonitorviralhepatitisBinfection inpatientsreceivingintensiveimmunosuppressive therapiesorundergoinghematopoieticstemcell transplantation.Blood2009;113:3147–3153.

[20] KusumotoS.,TobinaiK.Screeningforandmanagementof hepatitisBvirusreactivationinpatientstreatedwithanti- B-celltherapy.AmericanSocietyofHematologyEducation Program,56^thASHAnnualMettingandexposition,San Francisco,6-9grudnia2014,str.576-583.

[21] LauGKK.HepatitisBreactivationafterchemotherapy:two decadesofclinicalresearch.HepatolInt2008;2:152–162.

(8)

[22] SohLT,AngPT,SngI,etal.Fulminanthepaticfailurein non-Hodgkin'slymphomapatientstreatedwith chemotherapy.EurJCancer1992;28A:1338–1339.

[23] LalazarG,RundD,ShouvalD,etal.Screening,prevention andtreatmentofviralhepatitisBreactivationinpatients withhaematologicalmalignancies.BrJHaematol 2007;136:699–712.

[24] LiangR,LokASF,LaiCL,etal.HepatitisBinfectionin patientswithlymphomas.HematolOncol1990;8:261–270.

[25] ChengAL,HsiungCA,SuIJ,etal.Steroid-free

chemotherapydecreasesriskofvirus(HBV)reactivation inHBVcarrierswithlymphoma.Hepatology2003;37:

1320–1328.

[26] LokAS,McMahonBJ.PracticeGuidelinesCommittee, AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases (AASLD).ChronichepatitisB:updateofrecommendations.

Hepatology2004;39:857–861.

[27] LokAS,McMahonBJ.ChronichepatitisB.Hepatology 2007;45:507–539.

[28] MartyakLA,TaqaviE,SaabS.Lamivudineprophylaxisis effectiveinreducinghepatitisBreactivationand

reactivation-relatedmortalityinchemotherapypatients:a metaanalysis.LiverInt2008;28:28–38.

[29] EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.(EASL).

ClinicalPracticeGuidelines:Managementofchronic hepatitisB.JHepatol2009;50:227–242.

[30] Ancelle-ParkR.ExpandedEuropeanAIDScasedeﬁnition.

Lancet1993;341:441.

[31] GrulichAE,TvanLeeuwenM,FalsterMO,etal.Incidenceof cancersinpeoplewithHIV/AIDScomparedwith

immunosuppresedtranslantrecipients:ameta-analysis.

Lancet2007;370:59–67.

[32] CliffordGM,RickenbachM,PoleselJ,etal.InﬂuenceofHIV- relatedimmunodeﬁciencyontheriskofhepatocellular carcinoma.AIDS2008;22:2135–2141.

[33] SwerdlowSH,CampoE,HarrisLH,etal.WHOclassiﬁcation ofTumoursofHaematopoieticandLymphoidtissues.Lyon:

IARC;2008.

[34] RibeiraJ-M,NavarroJ-T.Humanimmunodeﬁciencyvirus- relatednon-Hodgkinlymphoma.Haematologica

2008;93:1129–1132.

[35] CapelloD,MartinM,GloghiniA,etal.Molecularanalysisof immunoglobulinvariablegenesinhuman

immunodeﬁciencyvirus-relatednon-Hodgkin'slymphoma revealsimplicationafordiseasepathogenesisand histogenesis.Haematologica2008;93:1178–1185.

[36] RaphaelM,BorischB,JaffeES.Lymphomasassociatedwith infectionbythehumanimmunodeﬁciencyvirus(HIV). W:

JaffeES,HarrisNL,SteinH,reds.WorldHeathOrganization ClassiﬁcationofTumours:PathologyandGenetics TumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:

IARCPress;2001.

[37] LevineAM,SeneviratneL,EspinaBM,etal.Evolving characteristicsofAIDS-relatedlymphoma.Blood 2000;96:4084–4090.

[38] KnowlesDM,ChamulakGA,SubarM,etal.Lymphoid neoplasiaassociatedwiththeacquiredimmunodeﬁciency syndrome(AIDS).TheNewYorkUniversityMedicalCenter experiencewith105patients(1981–1986).AnnInternMed 1988;108:744–753.

[39] StebbingJ,MarvinV,BowerM.Theevidece-based treatmentofAIDS-relatednon-Hodgkin'slymphoma.

CancerTreatRev2004;30:249–253.

[40] CheungMC,PantanowitzL,DezubeBJ.AIDS-related malignancies:emergingchallengesintheeraofHighly ActiveAntiretroviralTherapy.TheOncologist2005;10:

412–426.

[41] KomanduriKV,LuceJA,McGrathMS,etal.Thenatural historyandmolecularheterogeneityofHIV-associated primarymalignantlymphomatouseffusions.JAcquir ImmuneDeﬁcSyndrHumRetrovirol1996;13:215–226.

[42] ChadburnA,HyjekE,MathewS,etal.KSHV-positivesolid lymphomasrepresentanextra-cavitaryvariantofprimary effusionlymphoma.AmJsurgPathol2004;28:1401–1416.

[43] KrishnanA.,ZaiaJ.A.HIV-associatednon-Hodgkin lymphoma:viraloriginsandtherapeuticoptions.American SocietyofHematologyEducationProgram,56^thASHAnnual Mettingandexposition,SanFrancisco,6-9grudnia2014, str.584-589.

[44] ChettyR,HlatswayoN,MucR,etal.Plasmablastic lymphomainHIV+patients:anexpandingspectrum.

Histopathology2003;42:605–609.

[45] PoleselJ,CliffordGM,RickenbachM,etal.Non-Hodgkin lymphomaincidenceintheSwissHIVCohortStudybefore andafterhighlyactiveantiretroviraltherapy.AIDS 2008;22:301–306.

[46] FranceschiS,DalMasoL,RickenbachM,etal.Kaposi sarcomaincidenceintheSwissHIVCohortStudybefore andafterhighlyactiveantiretroviraltherapy.BrJCancer 2008;99:800–804.

[47] EngelsEA,BiggarRJ,HallHI,etal.Cancerriskinpeople infectedwithhumanimmunodeﬁciencyvirusintheUnited States.IntJCancer2008;123:187–194.

[48] NavarroJT,Vall-LloveraF,MateJL,etal.Decreaseinthe frequencyofmeningealinvolvementinAIDS-related systemiclymphomainpatientsreceivingHAART.

Haematologica2008;93:149–150.

[49] LittleRF,PittalugaS,GrantN,etal.Highlyeffective treatmentofacquiredimmunodeﬁciencysyndrome- relatedlymphomawithdose-adjustedEPOCH:impactof antiretroviraltherapysuspensionandtumorbiology.Blood 2003;101:4653–4659.

[50] SpinaM,JaegerU,SparanoJA,etal.Rituximabplus infusionalcyclophosphamide,doxorubicinandetoposide associatedinHIVnon-Hodgkinlymphoma:pooledfrom resultsfrom3phase2trials.Blood2005;105:1891–1897.

[51] BoueF,GabarreJ,GisselbrechtC.CHOPchemotherapyplus rituximabinHIVpatientswithhighgradelymphoma– resultsofanANRStrial.Blood2002;22:470a.

[52] Diez-MartinJL,BelsalobreP,ReA,etal.Comparable survivalHIV+andHIV-non-Hodgkinlymphomaand Hodgkinlymphomapatientsundergoingperipheralblood stemcelltransplantation.Blood2009;113:6011–6014.

[53] SarkerD,ThirlwellC,NelsonM,etal.Leptomeningeal diseaseinAIDS-relatednon-Hodgkin'slymphoma.AIDS 2003;17:861–865.

[54] DesaiJ,MitnickRJ,HenryDH,etal.Patternsofcentral nervoussystemrecurrenceinpatientswithsystemic humanimmunodeﬁciencyvirus-associatednon-Hodgkin lymphoma.Cancer1999;86:1840–1847.